L.S.Strachunsky, Ye.I.Kamanin — department of Clinical Pharmacology and Antimicrobial Chemotherapy, Smolensk State Medical Academy

Эпидемиология

    В доступной литературе мы не нашли современных данных о распространенности инфекций ЛОР-органов в России. Для того чтобы получить представление об их распространенности, мы экстраполировали данные, полученные в США и Западной Европе [1]. Основываясь на данных зарубежных коллег, можно считать, что ежегодно в России 10 млн человек переносят острый синусит, развившийся во внебольничных условиях.
   Согласно зарубежным источникам, острый средний отит (ОСО) является наиболее частой бактериальной инфекцией у детей. Для сравнения этих данных с отечественными мы изучили 400 случайно отобранных амбулаторных карт детей первых 5 лет жизни. Оказалось, что если, по зарубежным данным, на первом году жизни ОСО переносят 21-62% детей, то в России - 3%, в течение первых 5 лет жизни в США и Западной Европе более 70% детей переносят хотя бы 1 раз ОСО, а у нас только 20%. Все это указывает на низкую выявляемость ОСО у детей, поскольку маловероятно, чтобы существовали какие-либо объективные причины, объясняющие такие гигантские различия.
   Инфекции ЛОР-органов являются одним из ведущих показаний к назначению антибиотиков. Во Франции ежегодно выписывается более 3 млн [2], а в США около 30 млн рецептов на антибиотики по поводу ОСО [3].

Возбудители

   Основными бактериальными возбудителями острых инфекций в оториноларингологии являются пневмококк (Streptococcus pneumoniae) и гемофильная палочка (Haemophilus influenzae). Гораздо реже выделяют моракселлу (M. catarrhalis), b-гемолитический стрептококк группы А (БГСА, S.pyogenes). Неясно значение вирусов, которые при специальных исследованиях как единственный возбудитель выделяют в 6% случаев. В последнее время появились первые сообщения о выделении Chlamydia pneumoniae. Однако основное значение имеют S.pneumoniae и H.influenzae.
   Основными вирусными возбудителями являются риновирусы (25-40% всех вирусов), коронавирусы, вирусы гриппа и парагриппа. Реже встречаются респираторно-синцитиальный вирус, аденовирусы, энтеровирусы, реовирусы и пикорнавирусы. Специфической терапии против вирусных инфекций верхних отделов дыхательных путей не имеется. Исключение составляет грипп типа А, при котором эффективно раннее назначение ремантадина. В нескольких исследованиях было показано профилактическое действие интерферона (ИФН) против риновирусной инфекции. Лейкоцитарный g-ИФН применяли интраназально в течение 4-5 дней [4]. Однако при инфекциях, вызванных другими вирусами (грипп, парагрипп, коронавирусы) или Mycoplasma pneumoniae, защитное действие ИФН не проявлялось. При развитии симптомов риновирусной инфекции применение ИФН не оказывало влияния на ее течение. Кроме того, при длительном применении ИФН отмечалось раздражение слизистой оболочки носа (образование сухих корок, кровотечение). В связи с ограниченным спектром активности, склонностью вирусных инфекций к самоизлечению, а также с учетом стоимости терапии применение ИФН не получило широкого распространения [5]. Эффективность таких популярных препаратов, как оксолиновая мазь, арбидол, многочисленных иммуномодуляторов, не доказана в рандомизированных сравнительных испытаниях. В целом можно согласиться с утверждением видного американского инфекциониста J. Barlett, который недавно написал: "Нет противовирусных препаратов, эффективность которых при лечении пациентов с инфекциями верхних отделов дыхательных путей была бы установлена" [6]. Таким образом, основу лечения вирусных инфекций составляют симптоматическая терапия и vis medicamentrics naturae (излечивающая сила природы — лат.).

   Мы обсуждаем лечение так называемых ОРЗ или ОРВИ в связи с тем, что необоснованное назначение антибиотиков, особенно детям, при этих инфекциях является одним из ведущих факторов формирования антибиотикорезистентности.
   В основе антибактериальной терапии в оториноларингологии лежит эмпирический выбор. Однако при этом надо помнить, что эмпирическая терапия должна базироваться на сведениях, полученных в проспективных исследованиях.
   Планируя эмпирическую антибиотикотерапию, врач должен задать себе четыре главных вопроса.
   • Какой наиболее вероятный возбудитель мог вызвать это заболевание?
   • Эффективность каких антибиотиков доказана в рандомизированных клинических исследованиях?
   • Какова наиболее вероятная чувствительность предполагаемого возбудителя к этим антибиотикам?
   • Какие имеются локальные данные о его чувствительности?
   Наиболее трудным вопросом является последний, так как в большинстве поликлиник и стационаров нет достоверных данных о чувствительности истинных возбудителей (а не контаминирующей микрофлоры !) к современным антибиотикам. Поэтому мы приведем общие сведения о чувствительности наиболее вероятных возбудителей инфекций ЛОР-органов.
   Пневмококк. Во всем мире наиболее существенной проблемой последних лет является быстрый рост устойчивости к пенициллину в сочетании с устойчивостью к макролидным антибиотикам, тетрациклинам, ко-тримоксазолу, оральным цефалоспоринам и иногда даже к парентеральным цефалоспоринам III поколения (цефотаксим, цефтриаксон). Различают пневмококки с промежуточной чувствительностью и резистентные. При лечении инфекций, вызванных штаммами с промежуточной чувствительностью, эффективны высокие дозы бензилпенициллина, цефалоспорины III (цефотаксим, цефтриаксон) и IV (цефепим, цефпиром) поколения, а также клиндамицин. Из оральных пенициллинов лучшим является амоксициллин, из оральных цефалоспоринов - цефуроксим аксетил. При резистентности пневмококков к b-лактамным антибиотикам применяют ванкомицин, рифампицин. Перспективными препаратами являются хинолоны III поколения (грепафлоксацин, тровафлоксацин и др.), хинупристин/дальфопристин, оксазалидиноны (линезолид).
   Гемофильная палочка. Для многих оториноларингологов данный возбудитель представляется чем-то экзотическим, поскольку в большинстве микробиологических лабораторий его не выделяют. А в том случае, если это удается сделать, то результаты определения чувствительности очень часто вызывают большие сомнения. Так, из отечественных лабораторий поступают сообщения не просто о резистентности, а о высокой резистентности к цефалоспоринам III поколения. В мировой литературе такой феномен не описан. Причина ошибок заключается в высокой требовательности гемофильной палочки к агару и условиям инкубирования. Поэтому для получения достоверных данных и их воспроизводимости во всем мире принято пользоваться рекомендациями Национального комитета по клиническим лабораторным стандартам США (NCCLS). Как показано в нашей лаборатории, для определения чувствительности гемофильной палочки нельзя использовать отечественную среду АГВ.

   БГСА, или Streptococcus pyogenes является возбудителем преимущественно только при тонзиллофарингите. Как и в случае других возбудителей респираторных инфекций, выделение и определение чувствительности БГСА в отечественных лабораториях проводится очень редко и получаемые результаты часто вызывают сомнения. Например, нигде в мире пока не обнаружены штаммы БГСА, устойчивые к пенициллину или другим b-лактамным антибиотикам, хотя такие результаты попадают на стол лечащим врачам и публикуются в отечественной литературе. С помощью Е-тестов мы провели исследование чувствительности штаммов БГСА, выделенных в 1994-1996 гг. Все БГСА были чувствительны к пенициллину, амоксициллину, цефаклору и цефуроксиму. Вызывает тревогу 12,6% резистентность к эритромицину с перекрестной устойчивостью к другим макролидам (азитромицин, рокситромицин, диритромицин). Устойчивость к тетрациклину составила 60%, что еще раз подтверждает бесперспективность применения тетрациклинов при тонзиллофарингите.
   Moraxella catarrhalis (старое название – Branchamella catarrhalis) часто описывается в литературе как один из основных возбудителей инфекций ЛОР-органов. Однако, как нам кажется, ее значение несколько преувеличено. По нашим данным, даже при проведении углубленных бактериологических исследований она встречается весьма редко и не может "конкурировать" с пневмококком и гемофильной палочкой. Так, в последней серии исследований у 80 пациентов с острым синуситом она была выделена только в одном случае. Моракселла почти в 100% случаев продуцирует b-лактамазу и поэтому устойчива к пенициллину, ампициллину, амоксициллину. В то же время она практически всегда чувствительна к амоксициллину/клавуланату, оральным цефалоспоринам II-III поколения. До последнего времени считали, что моракселла также всегда чувствительна к макролидам и ко-тримоксазолу. Однако недавние данные из Испании свидетельствуют о тревожном росте устойчивости к ним. Так, к ко-тримоксазолу были резистентны 42%, эритромицину 18%, азитромицину 3% штаммов моракселл, изолированных при респираторных инфекциях (E-102, J. Garcia e.a. A National, Multicenter, and Prospective Survey of Respiratory Bacteria Susceptibility to 12 Commonly Used Antimicrobials in Spain. ICAAC-96). К другим макролидам чувствительность не определялась. В целом выбор антибиотиков при лечении данной инфекции не представляет большой проблемы.

   По поводу назначения антибиотиков при ОСО полного единодушия среди специалистов нет, так как в 60 случаях из 100 выздоровление наступает без применения антибиотиков. Антибиотики действительно необходимы только одной трети детей с ОСО, у которых уничтожение (эрадикация) возбудителя ведет к более быстрому выздоровлению, однако идентифицировать таких детей на основании клинических данных трудно, если не невозможно.
   Тактика ведения детей с ОСО зависит от таких факторов, как возраст ребенка, наличие сопутствующих и фоновых заболеваний, ЛОР-анамнез, социально-культурный уровень родителей, доступность квалифицированной медицинской помощи.
   • Дети в возрасте до 2 лет. По мнению большинства специалистов, антибиотики следует назначать во всех случаях. Если состояние ребенка ухудшается через 24 ч, то это может свидетельствовать о развитии гнойных осложнений, требующих немедленного обращения к врачу.
   • У детей в возрасте старше 2 лет при отсутствии выраженных симптомов интоксикации, болевого синдрома, температуры выше 38 °С в течение суток можно ограничиться симптоматической терапией. Однако при сохранении симптомов или отсутствии улучшения в течение 24 ч необходимо назначить антибиотики.
   Повторная оценка состояния проводится через 48-72 ч. При эффективности антибактериальной терапии все основные симптомы отита, кроме экссудации в среднем ухе, должны разрешиться. Если этого не происходит, то назначенное лечение неэффективно. В этом случае необходимо сменить антибиотик, например, вместо амоксициллина назначить Амоксициллин/клавуланат или цефтриаксон внутримышечно. При наличии показаний проводят тимпанопункцию с обязательным бактериологическим исследованием полученного материала. При гладком течении ОСО ребенка осматривают на 10-14-й день, т.е. после окончания антибактериальной терапии. Примерно у половины детей к этому времени сохраняется выпот в среднем ухе, однако это не требует продолжения антибактериальной терапии.
   Как уже было сказано, ОСО является одним из основных показаний для назначения антибиотиков [7]. Однако происходит постоянная переоценка эффективности антибиотиков при этом заболевании. В настоящее время достаточно четко сформулированы три условия эффективности антибиотиков при ОСО: чувствительность возбудителя к антибиотику; концентрация антибиотика в жидкости среднего уха и сыворотке крови выше МПК для данного возбудителя; сохранение концентрации в сыворотке крови выше МПК в течение 40-50% времени между приемами препарата, что обеспечивает 80-85% эффективность [8]. Если принято решение о назначении антибиотика, препаратом выбора является амоксициллин внутрь. Из всех доступных оральных пенициллинов и цефалоспоринов, включая препараты II-III поколения, амоксициллин наиболее активен против пенициллинрезистентных пневмококков и, например, в 4 раза превосходит ампициллин. Вследствие этого нельзя распространять на амоксициллин данные о резистентности к пенициллину и ампициллину. Дополнительными его преимуществами являются в 2 раза более высокий, чем у ампициллина, уровень в крови, значительно меньшая частота нежелательных побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта и удобство приема. Амоксициллин принимают 3 раза в сутки независимо от времени приема пищи, тогда как ампициллин следует принимать 4 раза в сутки, за 1 ч до или через 2 ч после еды, так как пища в 2 раза снижает биодоступность этого антибиотика.

Экссудативный (выпотной) средний отит

   Антибактериальная терапия ввиду ее низкой эффективности проводится очень избирательно, прежде всего в тех случаях, когда имеет место снижение слуха. Назначению антибиотика должен предшествовать период наблюдения – не менее 3 мес. Чаще всего назначают амоксициллин, продолжительность курса не менее 10 дней. При отсутствии эффекта возможно проведение повторного курса терапии амоксициллином/клавуланатом, эффективность которого недавно была доказана в контролированных клинических исследованиях [9].
   При хроническом среднем отите антибактериальная терапия играет вторичную роль по сравнению с местной санацией и применением ототопических препаратов. Антибиотики целесообразно применять при неэффективности местной терапии, развитии яркой картины обострения и, что чрезвычайно важно, под контролем микробиологических данных, т.е. системная терапия должна быть этиотропной [10].

Наружный отит

   При локализованных формах наружного отита основным возбудителем является золотистый стафилококк. В отдельных случаях может отмечаться рожистое воспаление с вовлечением ушной раковины и наружного слухового прохода, вызванное БГСА. От этих форм следует отличать острый диффузный наружный отит ("ухо пловца") и злокачественный наружный отит, которые почти всегда вызваны грамотрицательной микрофлорой и прежде всего синегнойной палочкой. При хроническом наружном отите обычно отмечается сопутствующий хронический средний отит. У таких пациентов необходимо исключить грибковую инфекцию (аспергиллы, кандида).
   Системную антибактериальную терапию необходимо сочетать с местным лечением (гипертонические растворы, 2% раствор уксусной кислоты, 70-96% спирт, ототопические антибактериальные препараты). При стафилококковой природе отита назначают оксациллин, амоксициллин/клавуланат, пероральные цефалоспорины I – II поколения, ко-тримоксазол; при стрептококковой - феноксиметилпенициллин и макролиды.
   При злокачественной форме назначают препарат с антисинегнойной активностью. Учитывая необходимость длительных курсов терапии (4-6 нед), обосновано назначение ступенчатой терапии ципрофлоксацином (первоначально внутривенно по 400 мг 2-3 раза в день с дальнейшим переходом на пероральный прием по 500-750 мг 2 раза в день).

Тонзиллофарингит

   При выборе антибиотиков необходимо учитывать следующее: БГСА сохраняет чувствительность к пенициллину и к другим b-лактамным антибиотикам; в некоторых странах отмечается нарастание устойчивости к эритромицину и другим макролидам; отечественные данные о чувствительности БГСА, полученные международно признанными методами, очень ограничены.
   Цели лечения фарингита, вызванного БГСА: уменьшение тяжести и длительности сохранения симптомов; профилактика гнойных осложнений, предотвращение распространения БГСА; снижение риска развития поздних осложнений - ревматизма и гломерулонефрита. Очевидно, что последняя цель является наиболее важной.
   Ведущими препаратами для терапии тонзиллофарингита у детей и взрослых являются b-лактамные антибиотики, и прежде всего феноксиметилпенициллин, который применяется в обычной суточной дозе, однако не в 4 приема, как при других инфекциях, а в 2-3 приема. Несмотря на полную чувствительность пиогенного стрептококка к этому антибиотику, препарат нельзя признать идеальным для терапии, так как феноксиметилпенициллин необходимо принимать за 1 ч до или через 2 ч после еды, курс терапии составляет 10 дней, нередки случаи аллергических реакций. Кроме того, эрадикации возбудителя (самый важный показатель микробиологической эффективности) не удается достичь у 11-16% пациентов. Одним из факторов, объясняющих неполную эрадикацию, является наличие в глубинных слоях миндалин так называемых копатогенов - микроорганизмов, являющихся нормальными обитателями ротоглотки, – которые вырабатывают b-лактамазы, разрушающие пенициллин, ампициллин, амоксициллин. В связи этим возможны два дополнительных пути терапии: во-первых, применение антибиотиков других групп, прежде всего макролидов (эритромицин, спирамицин, рокситромицин, азитромицин, мидекамицин), причем при аллергии на пенициллины макролиды или линкосамиды являются препаратами первого ряда; во-вторых, использование b-лактамов, устойчивых к действию b-лактамаз. Это могут быть цефалоспорины II поколения (цефаклор, цефуроксим) или комбинации аминопенициллинов с ингибиторами b-лактамаз сульбактамом или клавуланатом (ампициллин/сульбактам или амоксициллин/клавуланат). Ингибитор-защищенные аминопенициллины чаще используются как препараты второго ряда при определенных ситуациях. Так, показаниями к применению амоксициллина/клавуланата являются рецидив тонзиллофарингита, возникновение тонзиллофарингита на фоне лечения пенициллином, макролидами.

Эпиглоттит

   Воспаление надгортанника и надглоточных структур – редкое, но тяжелое заболевание, которое чаще возникает у детей старше 2 лет. Наиболее частым возбудителем является гемофильная палочка типа Б, реже - БГСА. Учитывая опасность развития асфиксии, пациенты подлежат срочной госпитализации. Парентеральная антибактериальная терапия должна начинаться сразу же после постановки диагноза. Препаратами выбора являются ампициллин/сульбактам, цефалоспорины III поколения (цефотаксим, цефтриаксон).

Острый синусит

В данной статье мы коснемся только внебольничного острого синусита, другими словами, острого синусита, развившегося у амбулаторных больных, лечение которого может осуществляться как в поликлинических, так и в стационарных условиях. Важность отграничения этой формы синусита от хронического синусита и нозокомиального синусита у больных, находящихся на искусственной вентиляции легких, связана как с высокой частотой инфекции, так и с принципиальными различиями в этиологии, патогенезе и антибактериальной терапии.
   Как показывают результаты компьютерной томографии, в большинстве случаев ОРВИ продолжительностью более 48 ч отмечается воспалительная реакция слизистой. Это связано с тем, что параназальные синусы выстланы слизистой, которая является продолжением слизистой полости носа. Окклюзия остиального отверстия вследствие гиперемии и отека ведет к нарушению дренажа синусов и вторичной инфекции. Таким образом, в большинстве случаев острый синусит развивается как осложнение острой респираторной вирусной инфекции, что отмечается у 2-5% пациентов с ОРВИ [11,12]. Другими предрасполагающими факторами являются механическая обструкция или аллергический ринит. Нередкая причина максиллярного синусита – одонтогенная инфекция.
   Наиболее частые возбудители острого синусита – S.pneumoniae и H.influenzae, гораздо реже выделяются M.catarrhalis, стафилококки, неспорообразующие анаэробы. Такие результаты получают во всем мире при корректно проведенном микробиологическом исследовании, что подразумевает получение материала путем пункции синусов, посев материала на соответствующие среды (кровяной, шоколадный и анаэробный агары) и инкубацию при повышенном содержании CO₂ и в анаэробных условиях. Наши данные, полученные при исследовании пунктата максиллярных синусов у 85 пациентов, показывают, что бактериальные возбудители были выделены в 71% случаев. Ведущим возбудителем был S.pneumoniae, который был выделен у 53% пациентов, второе место занимали H.influenzae и неспорообразующие анаэробы [13].
   Целью антибактериальной терапии острого синусита является подавление симптомов и сокращение продолжительности заболевания, уничтожение возбудителей, что уменьшает повреждение слизистой, ведущее к хронизации заболевания. Адекватная антибиотикотерапия также предупреждает развитие внутричерепных и орбитальных осложнений.
   Традиционными препаратами для терапии острого синусита у взрослых были антибиотики для перорального приема: амоксициллин (в России - ампициллин), доксициклин, ко-тримоксазол. Однако, как отмечалось выше, такой выбор в современных условиях не всегда может привести к хорошим результатам. Это связано как с нарастанием устойчивости микрофлоры к этим препаратам, так и в случае ко-тримоксазола с недостаточной безопасностью. При этом следует помнить о таком очевидном преимуществе традиционных препаратов, как их низкая стоимость.
   Оптимальными антибиотиками для лечения синуситов являются из пенициллинов - амоксициллин/клавуланат, из цефалоспоринов - цефуроксим аксетил, цефпрозил, цефтибутен, из макролидов - азитромицин, рокситромицин. Несмотря на имеющиеся в литературе рекомендации по применению фторхинолонов (офлоксацин, ципрофлоксацин), их следует рассматривать как препараты резерва. Это связано не только с их недостаточно высокой активностью против пневмококков, но и главным образом с тем, что эти препараты играют очень важную роль в лечении стационарных больных, в том числе находящихся в отделении интенсивной терапии. При подозрении на развитие внутричерепных или орбитальных осложнений следует немедленно назначить парентерально, лучше внутривенно, цефалоспорины III поколения (цефтриаксон - 2 г/сут однократно, цефотаксим - 6-8 г/сут в 3-4 введения).
   Особенно активно следует проводить антибактериальную терапию у пожилых, у пациентов с нарушениями иммунитета и при развитии орбитальных или внутричерепных осложнений. Необходимо назначать один из антибиотиков, активных против пенициллинрезистентных пневмококков и b-лактамазаположительных штаммов гемофильной палочки: амоксициллин/клавула