Актуальные аспекты использования фторхинолонов в ЛОР-практике

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №11 от 07.05.2013 стр. 553
Рубрика: Оториноларингология

Для цитирования: Морозова С.В. Актуальные аспекты использования фторхинолонов в ЛОР-практике // РМЖ. 2013. №11. С. 553

Антимикробная терапия – важная составляющая комплекса мероприятий, применяемых в лечении больных с бактериальной инфекционной патологией дыхательных путей и уха. Выбор препаратов для антибактериальной терапии должен быть основан на анализе данных о наиболее вероятных возбудителях заболевания, результатах мониторинга регионарных данных о распространенности и чувствительности к антибиотикам этиологически значимых патогенов, доказанной клинической эффективности фармакологических препаратов. Несоблюдение этих положений становится причиной нерационального применения антибиотиков, которое, в свою очередь, приводит к росту резистентности патогенной микрофлоры по отношению к известным антибактериальным препаратам [1, 4].

Одно из стратегических направлений в решении проблемы повышения эффективности антибактериальной терапии – активизация использования в современной клинической практике антибиотиков с модифицированной химической структурой, позволяющей повышать активность препаратов в отношении грамположительных и внутриклеточных возбудителей, не снижая при этом активность в отношении грамотрицательных возбудителей [2]. Это положение особенно актуально в терапии инфекционных заболеваний дыхательных путей – самой распространенной патологии в амбулаторной медицинской практике. Социально-медицинский аспект проблемы определяется существенными материальными затратами, большим числом амбулаторных обращений и дней нетрудоспособности среди учащихся и лиц молодого, трудоспособного возраста, значительными расходами на приобретение лекарственных препаратов, возможностью хронизации острых инфекционно-воспалительных процессов и развития тяжелых осложнений [5, 7].
Для клинической практики большое значение имеет достоверно установленное наличие взаимосвязи заболеваний верхних дыхательных путей и хронических неспецифических заболеваний легких. Многочисленные исследования, проведенные с использованием клинического наблюдения, функциональных методов исследования и лучевой диагностики состояния верхних и нижних дыхательных путей, наглядно демонстрируют взаимовлияние бактериальных синуситов с хроническим бронхитом, хронической пневмонией, бронхоэктатической болезнью и эмпиемой плевры. Сопутствующие заболевания полости носа и околоносовых пазух диагностируются у большинства пациентов c хроническим бронхитом. Экспериментальные и клинические исследования позволили установить негативные последствия назальной обструкции: даже одностороннее отсутствие или резкое затруднение носового дыхания обусловливает необратимые изменения бронхолегочного аппарата [3, 7].
Нередко в случаях сочетанного поражения дыхательных путей симптоматика синусита маскируется более выраженными клиническими проявлениями поражения легких и бронхов. Однако тщательное обследование позволяет диагностировать различные формы поражения околоносовых пазух, что обосновывает проведение адекватной этиопатогенетически обоснованной комплексной терапии, важнейшая составляющая которой – антибактериальная терапия.
Проблема сочетанного поражения дыхательных путей относится к разряду междисциплинарных, активно разрабатываемых как пульмонологами, так и оториноларингологами. Тем не менее, несмотря на значительные успехи, последние десятилетия характеризуются неуклонным ростом хронических неспецифических заболеваний легких [8, 10]. Болезни верхних дыхательных путей также остаются одними из наиболее часто регистрируемых, и уровень их распространенности не имеет тенденции к снижению. Значимость проблемы для нашей страны наглядно демонстрируют примерные данные, согласно которым острый риносинусит ежегодно переносят до 10 млн россиян [4].
Негативно сказываются на уровне заболеваемости и особенностях течения болезней дыхательной системы нарушения иммунного статуса. Развитию иммунного дисбаланса, присущего пациентам с патологией дыхательных путей, способствуют неблагоприятные бытовые и профессиональные факторы и психологические условия, хронические стрессовые ситуации, курение, в т.ч. и пассивное, недостаточное, нерациональное питание, негативное влияние экологических факторов (загрязнение окружающей среды, аномальная температура и влажность, смог, повышенный радиационный фон), неадекватная фармакотерапия [3, 8].
На сегодняшний день у пациентов с бактериальной инфекционной патологией дыхательных путей доминирующими культурами в посевах содержимого околоносовых пазух и бронхиального секрета являются Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae, определенную роль играют Moraxella catarrhalis, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aure и анаэробы [1, 2]. Бактериологическое исследование ротоглотки, выполненное у больных острым тонзиллофарингитом, зачастую выявляет стрептококковую флору, в т.ч. Streptococcus pyogenes. Острый тонзиллофарингит – острое инфекционное воспаление слизистой оболочки ротоглотки и небных миндалин, которому в большинстве случаев присуще спонтанное разрешение. Антибактериальная терапия абсолютно показана пациентам с диагностированным тонзиллофарингитом, вызванным β-гемолитическим стрептококком группы А (groupA β-hemolytic streptococcus/GABHS), для которого характерен высокий риск развития осложнений, в т.ч. поверхностных (импетиго, рожа), глубоких (некротический фасциит, миозит, перикардит, менингит, пневмония, сепсис), токсин-опосредованных (синдром токсического шока), иммунопатологических (ревматическая лихорадка, постстрептококковый гломерулонефрит, реактивный артрит) [5, 9].
Самого пристального внимания заслуживает необходимость проведения своевременной грамотной дифференциальной дигностики орофарингеальных заболеваний. В практике ЛОР-врача нередко встречаются венерические фарингиты, являющиеся результатом инфицирования глотки при оральном половом контакте. Венерические фарингиты подразделяются на рецептивные (принимающие), инсертивные (отдающие) и смешанные. Рецептивный фарингит возникает при инфицировании ротоглотки возбудителями половых инфекций при орально-генитальном и орально-анальном половых контактах. Инсертивный фарингит – инфекционный фарингит, при котором во время орально-генитального или орально-анального контактов происходят инфицирование и поражение органов мочеполовой системы возбудителями фарингита. В зависимости от вида возбудителя выделяют гонококковый, микоплазменный и хламидийные фарингиты [12].
Гонококковый фарингит (gonococcal infections of the pharynx) вызывается Neisseria gonorrhoeae, в т.ч. пенициллин-резистентным, и гигантскими L-формами. Заболевание имеет непродолжительный – менее недели – инкубационный период. Субъективная симптоматика при гонококковом фарингите зачастую отсутствует, т.е. заболевание часто протекает, с точки зрения ощущений больного, практически бессимптомно. В острую стадию возможны боль в глотке при глотании, ощущения сухости, першения, наличия инородного тела в глотке, гипертермия, недомогание, утомляемость. При фарингоскопии определяются гиперемия и отечность слизистой оболочки ротоглотки, увеличенные лимфоидные фолликулы на задней стенке глотки, налеты желтоватого или сероватого оттенков. Характерен регионарный лимфаденит. Сочетанное течение гонококкового фарингита и гингивита помимо вышеперечисленных симптомов проявляется также кровоточивостью десен и неприятным запахом изо рта. При хроническом течении гонорейного фарингита больного беспокоят упорный кашель, дисфагия. Окончательный диагноз устанавливается по результатам бактериологического исследования ротоглоточного секрета и урогенитального отделяемого. При гонорее не формируется иммунитет, возможны повторные заражения.
Хламидийный фарингит (Chlamydia infection of the pharynx) – заболевание, вызываемое Chlamydia pneumoniae. Это форма хламидиоза, возникающая при орально-генитальных и орально-анальных контактах. Предположительно возможна передача инфекции при поцелуе. Симптоматика скудная, больные отмечают першение в глотке, покашливание, при фарингоскопии наблюдается гиперемия слизистой оболочки глотки. Для верификации возбудителя и постановки правильного диагноза необходимо использовать ПЦР (полимеразная цепная реакция).
Микоплазменный фарингит вызывается преимущественно M. pneumoniae. Также имеются сообщения об инфицировании глотки и полости рта генитальными микоплазмами – M. hominis и M. genitalium. Описаны фарингиты, вызванные микоплазмами полости рта (M. salivarium и M. pharyngis (buccalis), при которых также не исключен орально-генитальный путь инфицирования. Пути передачи инфекции, способы заражения и клинические проявления сходны с таковыми при хламидийном фарингите.
Особого внимания заслуживают инфекционно-воспалительные заболевания ЛОР-органов, в этиологической структуре которых ведущую роль играют так называемые «проблемные» микроорганизмы, в частности Pseudomonas aeruginosa [1, 11].
В последние годы все большее внимание уделяется повышению эффективности диагностики и лечения нозокомиального синусита [6, 16]. Нозокомиальный (внутрибольничный) синусит, одним из основных возбудителей которого является Pseudomonas aeruginosa, отличается злокачественным течением и диагностируется, как правило, у тяжелых больных отделений реанимации и интенсивной терапии при назотрахеальной интубации, постановке назогастрального зонда. Характеризуется появлением клинических симптомов и рентгенологических признаков синусита у пациентов, находящихся на стационарном лечении в течение 2 и более сут. Несвоевременно диагностированный нозокомиальный синусит нередко является причиной лихорадки неясного генеза, пневмонии, может привести к развитию внутричерепных и орбитальных осложнений.
Синегнойная палочка – один из наиболее частых возбудителей диффузного наружного отита (выделяется в 38% случаев). Наружный отит является весьма распространенным заболеванием, причем большая степень риска возникновения данного заболевания – у жителей тропических климатических зон, людей, занимающимся рекреационным, техническим, профессиональным дайвингом. Особо тяжелым течением отличается злокачественный наружный отит, вызванный Pseudomonas aeruginosa. Злокачественная (некротизирующая) форма наружного отита встречается у больных старших возрастных групп, страдающих инсулинозависимым сахарным диабетом, у онкологических больных после повторных курсов химиотерапии, у пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита. Характеризуется обильным гноетечением из уха, активным ростом грануляций в наружном слуховом проходе, образованием костных секвестров. В тяжелых случаях возможно развитие неврита лицевого нерва с явлениями пареза (паралича) мимических мышц, остеомиелита височной кости. Антибиотики для лечения неосложненного наружного отита, как правило, используются в составе комбинированных препаратов для местного применения. Однако при выраженной обтурации наружного слухового прохода, злокачественном наружном отите, развитии осложнений (целлюлит, остеомиелит) показана системная антибактериальная терапия с использованием фторхинолонов – препаратов, высокоактивных в отношении псевдомонад, в т.ч. в отношении Рseudomonas aeruginosa. Данное положение определяет целесообразность их применения в комплексной терапии синегнойного поражения ЛОР-органов.
Фторхинолоны представляют собой перспективный, активно разрабатываемый в настоящее время класс антимикробных препаратов, применение которых заметно расширяется, в т.ч. применительно к инфекционной патологии дыхательных путей и уха. В качестве препаратов для эмпирической терапии ринофарингеальной патологии на современном этапе в первую очередь рекомендуются антибиотики пенициллинового ряда (препаратом выбора остается амоксициллин/клавулановая кислота). В то же время проблемы резистентности, побочных явлений и комплаентности при их использовании обусловливают целесообразность более пристального внимания к перспективному классу антимикробных препаратов широкого спектра действия – классу фторхинолонов [2, 11, 15]. Так, при среднетяжелом течении острого бактериального риносинусита назначают пероральный прием амоксициллина и амоксициллина/клавуланата, но при обострении хронического синусита для лечения пациентов, получавших антимикробные препараты в предшествующие 4–6 нед., в качестве варианта альтернативной терапии рассматриваются респираторные фторхинолоны. Стратегия ведения пациентов с выявленными аллергическими реакциями на β-лактамные антибиотики предполагает, наряду с другими мероприятиями, адекватную замену препарата, ставшего причиной аллергических проявлений, с учетом возможности перекрестного реагирования (за исключением случаев, когда такая замена невозможна) [4, 16].
Следует отметить, что в случаях подтвержденной резистентности препараты класса фторхинолонов отличаются высокой антистрептококковой активностью и способностью воздействовать на внутриклеточные формы возбудителя [2, 13].
Модификация структуры первых представителей фторхинолонов позволила внедрить в практическую медицину препараты III и IV поколений с улучшенными фармакокинетическими, фармакодинамическими и клиническими параметрами, с повышенной активностью в отношении пневмококка и внутриклеточных возбудителей инфекций дыхательных путей – «респираторные» и «респираторно-антианаэробные» фторхинолоны. В современной России, по данным исследований ПеГАС I, ПеГАС II и ПеГАС III, уровень резистентности клинических штаммов Streptococcus pneumoniae к «респираторным» фторхинолонам крайне низкий, не превышающий 0,1% [2].
Основным представителем «респираторных» фторхинолонов, отличительная особенность которых – повышенная активность в отношении как пенициллин-резистентных, так и полирезистентных пневмококков при сохраняющемся до настоящего времени относительно низком уровне резистентности основных возбудителей инфекций дыхательных путей, является левофлоксацин (структурный левовращающий энантиомер офлоксацина).
Левофлоксацин в форме гемигидрата – активное вещество препарата Глево (Glenmark Pharmaceuticals Ltd.). Форма выпуска препарата Глево – таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с содержанием 500 мг левофлоксацина в форме гемигидрата. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал, повидон (К-30), кросповидон, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая (авицел pН101). Широкий спектр антибактериального действия препарата обусловлен способностью блокировать ДНК-гиразу (топоизомеразу II) и топоизомеразу IV, разрушать суперспирализацию и сшивку разрывов ДНК, подавлять синтез ДНК, вызывать глубокие морфологические изменения в цитоплазме, клеточной стенке и мембранах микроорганизмов. Препарат оказывает бактерицидный эффект на патогенных возбудителей, а также обладает постантибиотическим действием. Препарат эффективен в отношении большого числа аэробных грамположительных микроорганизмов, в т.ч.: Corynebacterium diphtheriae, Enterococcus spp. (в т.ч. Enterococcus faecalis), Listeria monocytogenes, Staphylococcus spp., Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus spp. группы С и G, Streptococcus agalactiae, Streptococcus рneumoniae (пенициллин-чувствительные, -умеренночувствительные, -резистентные штаммы), Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans (пенициллин-умеренночувствительные, -резистентные штаммы); аэробных грамотрицательных микроорганизмов: Acinetobacter spp., Citrobacter freundii, Eikenella corrodens, Enterobacter, Escherichia coli, Haemophilus influenzae (ампициллин-чувствительные, –резистентные штаммы), Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella spp., Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae (продуцирующие и непродуцирующие пенициллиназу), Proteus vulgaris, Pseudomonas spp. (в т.ч. Pseudomonas aeruginosa), Salmonella spp., Serratia spp.; анаэробных микроорганизмов: Bacteroides fragilis, Bifidobacterium spp., Clostridium perfringens, Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp., Veillonella spp.; других микроорганизмов: Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila, Legionella spp., Mycobacterium spp., Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae.
Препарат Глево при приеме внутрь быстро и практически полностью всасывается. Прием пищи мало влияет на скорость и полноту абсорбции. Биодоступность высокая – 99%, Tmax – 1–2 ч. Длительный период полувыведения позволяет принимать препарат 1 р./сут. Доказана способность препарата активно проникать в ткани и жидкости дыхательных путей, создавая высокие концентрации в слизистой оболочке, слюне, мокроте, жидкости, выстилающей альвеолы, в альвеолярных макрофагах. Высокую комплаентность препарата Глево обеспечивает удобство его применения: таблетки принимают внутрь 1–2 р./сут. перед едой или между приемами пищи, проглатывают их не разжевывая и запивают 100–200 мл кипяченой воды. При приеме препарата Глево (левофлоксацин) возможны присущие фторхинолонам побочные явления, в т.ч. аллергические реакции, реакции со стороны ЖКТ, негативное действие на растущую хрящевую и соединительную ткань, исключающее возможность применения фторхинолонов в детском и подростковом возрасте. Фототоксические реакции регистрируются крайне редко; влияние препарата на интервал QT клинически незначимо.

Рекомендуемые дозы препарата Глево:
1. При бактериальном синусите – 500 мг 1 р./сут. в течение 5–10 дней.
2. При обострении хронического бронхита – 250–500 мг 1 р./сут. в течение 7–10 дней.
3. При внебольничной пневмонии – 500 мг 1–2 р./сут. в течение 7–14 дней.
4. При инфекциях кожи и мягких тканей – 250–500 мг 1–2 р./сут. в течение 7–14 дней.
Отменить препарат следует через 2–3 дня после нормализации температуры тела или достоверной эрадикации возбудителя.
Для лечения бактериальных инфекций, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами, препарат Глево успешно используется в различных областях медицины, в т.ч. в оториноларингологической практике: при инфекционно-воспалительных заболеваниях ЛОР-органов (например, острый синусит); при инфекционных болезнях нижних дыхательных путей (обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония); при инфекционном поражении кожи и мягких тканей (нагноившаяся атерома, абсцесс, фурункулез).
20 июня 2011 г. Администрация США по продуктам питания и лекарственным средствам (US Food and Drug Administration (FDA)) одобрила 12 фармацевтическим компаниям производство генерических версий фторхинолона левофлоксацина (препарат Леваквин, Levaquin, компания Ortho–McNeil–Janssen Pharmaceuticals, подразделение глобальной корпорации Johnson & Johnson). Компаниям Glenmark Generics Ltd., Teva Pharmaceutical, Sandoz Inc. и т.д. разрешено производство генерического левофлоксацина, поскольку срок патента компании Johnson & Johnson на левофлоксацин истек. Ведущие эксперты FDA отмечают, что генерические препараты будут соответствовать строгим стандартам высокого качества и гарантировать врачам и пациентам такой же эффект, как и оригинальный препарат.

Литература
1. Козлов Р.С., Сивая О.В., Шпынев Л.В. и др. Антибиотикорезистентность Streptococcus pyogenes в России: результаты многоцентрового проспективного исследования ПеГАС–1 // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2005. № 2. С. 154–166.
2. Козлов Р.С., Веселов А.В. Эволюция хинолонов: расцвет уникального класса препаратов. Лекции для практикующих врачей: Труды XVIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 2011. С. 552-571.
3. Лопатин А.С. Ринит: патогенетические механизмы и принципы фармакотерапии. М.: Литтерра, 2013. 367 с.
4. Рациональная фармакотерапия заболеваний уха, горла и носа. Руководство для практикующих врачей / под ред. А.С. Лопатина. М.: Литтерра, 2011. С. 311-351.
5. Рязанцев С.В., Кочеровец В.И. Этиопатогенетическая терапия заболеваний верхних дыхательных путей и уха. Методические рекомендации. СПб., 2008. 96 с.
6. Страчунский Л.С., Каманин Е.И., Тарасов А.А. Влияние антибиотикорезистентности на выбор антимикробных препаратов в оториноларингологии // Consilium Medicum. 2002. № 8. С. 352-357.
7. Чичкова Н.В., Овчаренко С.И., Маколкин В.И. Взаимосвязь изменений верхних и нижних дыхательных путей у больных хроническим бронхитом с различными заболеваниями носа и околоносовых пазух // Тер. архив. 1996. № 4. С. 15-18.
8. Чучалин А.Г., Синопальников А.И. и др. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2006. № 1. С. 54–86.
9. Cooper R.J., Hoffman J.R., Bartlett J.G. et al. Principles of appropriate antibiotic use for acute pharyngitis inadults: background // Ann Intern Med. 2001. Vol. 134. Р. 509–517.
10. Fagon J.Y., Chastre J., Trouillet J.L. et al. Characterization of distal bronchial microflora during acute exacerbation of chronic bronchitis: use of the protected specimen brush techique in 54 mechanically ventilated patients // Amer Rev Respir Dis. 1990. Vol. 142. Р. 1004–1008.
11. Gwaltney J.N., Bisno A.I. Pharyngitis. In: Mandel G.L., Dolan R., Bennett J.E. (eds). Principles and practice of infectious diseases. 5th ed. New York: Churchill Livingstone, 2000. Р. 656–662.
12. Workowski K.A., Livine W.С. M. Sc Centers for Disease Control and Prevention. Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2002. // MMWR. 2002. Vol. 51 (No. RR-6). Р. 68-95.
13. Nirrby S.R., Petermann W., Willcox P.A. et al. A comparative study of levofloxacin and ceftriaxone in the treatment of hospitalized patients with pneumonia // Scand J Infect Dis. 1998. Vol. 30. Р. 397–404.
14. O’Hare M., Harding I. Levofloxacin therapy for community–acquired pneumonia due to atypical and intracellular micro–organisms // J Antimicrob Chemother. 2001. Vol. 47 (Suppl S1). Р. 46. Abstract P–119.
15. Shazo R.D., Kemp S.F. Allergic Reactions to Drugs and Biologic Agents // JAMA. 1997. Vol. 278. P. 1895-1906.
16. Williams Jr.J.W., Aguilar C., Cornell J. et al. Antibiotics for acute maxillary sinusitis (Cochrane Review) Cochrane Database Syst Rev. 2003 (4).

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak