Вместе с тем прием амоксициллина/клавуланата приводит к нежелательным побочным действиям, в частности, со стороны ЖКТ, вызывая диарею и диспепсию. Основной причиной диарейного синдрома, как полагают, является негативное действие клавуланата как на анаэробную сапрофитную микрофлору, так и непосредственно на слизистую кишечника. Клавуланат всасывается в кишечнике не полностью, поскольку является слабой кислотой. Амоксициллин же – слабое основание, поэтому наиболее полное его всасывание отмечается при щелочном значении рН, что имеет место в верхних отделах тонкого кишечника. Поэтому существуют довольно большие индивидуальные различия во всасывании клавулановой кислоты, доходящие до 68% (оценка по площади под фармакокинетической кривой – АИС) [6]. Замена клавуланата на другой ингибитор b–лактамаз – сульбактам – способна существенно уменьшить нагрузку на кишечник и минимизировать отрицательное действие на органы пищеварения, поскольку сульбактам является слабым основанием, как и амоксициллин, и их всасывание происходит синхронно и достаточно полно (рис. 1).
Амоксициллин/сульбактам является одним из принципиальных лидеров в лечении бактериальных респираторных инфекций по многим позициям [7]. Амоксициллин распределяется в большинстве органов, тканей и биологических жидкостях, создает высокие концентрации в параназальных синусах, легких, моче, слизистой оболочке кишечника, репродуктивных органах, костях, плевральной и перитонеальной жидкостях. В небольших количествах проходит через плаценту и в грудное молоко; исследования у беременных подтвердили отсутствие тератогенного, эмбрио– и фетотоксического действия. Клинически значимой биотрансформации амоксициллин в печени не подвергается и выводится с мочой в неизмененном виде.
Сульбактам имеет сродство с b–лактамазами, являясь их необратимым ингибитором, что предотвращает расщепление амоксициллина. В целом сульбактам потенцирует действие аминопенициллинов против грам(–) бактерий, увеличивая его с 5 до 40–60% [8]. Он более устойчив к большинству плазмидных и даже хромосомных b–лактамаз, чем клавуланат и тазобактам. Ингибиторы потенцируют действие пенициллинов не только за счет блокады энзимов, но и благодаря антиинокуляционному эффекту и усилению бактерицидных свойств полиморфно–ядерных нейтрофилов, а также вследствие своеобразного «пост–бета–лактамазоингибирующего» эффекта (погашение продукции b–лактамаз), сохраняющегося, например, против штаммов H. influenzae до 5 и более часов.
Как уже упоминалось выше, существуют клинико–фармакологические основания для синхронного всасывания амоксициллина и сульбактама, создания «плотной» защиты антибиотика от разрушающего действия b–лактамаз. Вместе с тем повышается и антипневмококковая активность амоксициллина в присутствии сульбактама, что позитивно сказывается на клинических результатах (пневмококк, как известно, не продуцирует b–лактамазы, следовательно, взаимодействие компонентов осуществляется на уровне пенициллин–связывающих белков).
Для нашей страны амоксициллин/сульбактам – достаточно новый антибиотик, поэтому исключительно важными представляются отечественные данные о его клинической эффективности и переносимости. Нами получены доказательства эффективного и безопасного лечения взрослых с острым бактериальным синуситом с помощью стандартной комбинации амоксициллина/сульбактама (препарат Трифамокс ИБЛ®, «Laboratorios Bago», Аргентина).
Сравнительное рандомизированное исследование выполнено у 60 больных с подтвержденным клинически и рентгенологически диагнозом синусита. Пациенты были разделены на 2 равные по численности группы. В исследование не включались больные с осложненным острым, рецидивирующим или хроническим синуситом, с онкологическими процессами любой локализации, с антибиотикотерапией на этапе, предшествовавшем включению в исследование, беременные и кормящие грудью женщины, а также пациенты с указанием на непереносимость b–лактамных антибиотиков в анамнезе.
Больные группы 1 (30 чел.) получали амоксициллин/сульбактам внутрь по 1 таблетке (500 мг амоксициллина + 500 мг сульбактама) (препарат Трифамокс ИБЛ®, «Laboratorios Bago», Аргентина) 3 раза в сутки; больные группы 2 (30 чел.) лечились амоксициллином/клавуланатом внутрь по 1 таблетке (500 мг амоксициллина + 125 мг клавуланата) 3 раза в сутки. Продолжительность лечения в группе 1 составила 8 дней, в группе 2–10 дней. Во время лечения больные не получали иных противомикробных препаратов. Пункции придаточных пазух выполнялись у тех, кто дал устное согласие, с лечебной и диагностической (для микробиологического исследования полученного материала) целью.
Перед началом лечения собирался анамнез и проводилось клиническое обследование на предмет возможности включения больного в исследование.
Клинические признаки оценивались:
– перед началом исследования;
– через 72 часа после начала лечения;
– на 10–12 дни после начала лечения.
Наличие и тяжесть симптомов оценивалась следующим образом:
• состояние удовлетворительное 1 балл
относительно удовлетворительное 2 балла
средней тяжести 3 балла
тяжелое 4 балла
• лихорадка отсутствует (>37°С) 0 баллов
37,1–38°С 1 балл
> 38°С 2 балла
• головная боль отсутствует 0
слабая 1
умеренная 2
сильная 3
• болезненность при надавливании в проекции пазух носа
отсутствует 0
имеется 1
• заложенность носа
отсутствует 0
имеется 1
• выделения из носа
отсутствуют 0
слизистые 1
слизисто–гнойные 2
гнойные 3
• внешний вид слизистой носовых ходов
норма 0
гиперемия 1
гиперемия и отек 2
Сумма всех баллов представлена в виде общего клинического счета (ОКС).
У больных с лихорадкой температура тела измерялась 3 раза в сутки через равные интервалы. В индивидуальной карте больного указывалась максимальная температура. Все дополнительные медицинские процедуры заносились в медицинскую карту.
Рентгенологическое исследование выполнялось перед лечением.
Бактериологическое исследование аспирата из придаточных пазух носа проводилось у больных, давших согласие на проведение пункции. Лабораторные тесты (клинический анализ крови) проводились до начала лечения и на 10–12 дни лечения.
У больных регистрировались побочные эффекты применявшихся препаратов с указанием в протоколе обозначения системы или органы, вида побочной реакции, ее выраженности, длительности, мер по ее устранению и т.д.
Оценка клинической эффективности проводилась в соответствии с условиями протокола:
Клиническая эффективность оценивалась как:
Значительное улучшение:
Полное исчезновение признаков заболевания (снижение ОКС не менее, чем на 90% или ОКС на 10–12 дни равен 1).
Улучшение:
Частичное исчезновение признаков заболевания без необходимости проведения дальнейшей антибактериальной терапии (снижение ОКС на 60%).
Без эффекта:
Персистенция признаков инфекции после 72 ч от начала лечения, требующие смены антимикробного агента.
Ухудшение:
Прогрессирование признаков инфекции после 72 ч от начала лечения, требующее смены антимикробного препарата.
Переносимость препаратов считалась:
Хорошей – при отсутствии побочных эффектов, определенно связанных с приемом препарата;
Удовлетворительной – при слабовыраженных, транзиторных побочных эффектах, не повлекших отмены препарата;
Неудовлетворительной – при возникновении побочных эффектов, потребовавших отмены препарата и интенсивной фармакологической коррекции возникших осложнений.
Статистическая обработка полученных результатов проведена с помощью пакета прикладных программ Statgraph с использованием критериев c2 и сравнения средних по t–критерию Стьюдента методом Фишера.
Группы больных не различались по основным демографическим показателям (табл. 1).
Длительность заболевания в группах больных до лечения антибиотиками составила в среднем в группе амоксициллина/сульбактама (Трифамокса ИБЛ®) 8,6 дней, а амоксициллина/клавуланата – 10,3 дней (p>0,05). В группах больных было больше пациентов с односторонним процессом в придаточных пазухах носа. В качестве сопутствующей патологии преобладала язвенная болезнь и гастрит, ИБС, артериальная гипертензия.
Исходный ОКС в группах больных, получавших амоксициллин/сульбактам (Трифамокс ИБЛ®) и амоксициллин/клавуланат, составил 10,3±1,5 и 11,2±1,9 соответственно (табл. 2). В течение периода наблюдения отмечалась закономерная динамика снижения ОКС в обеих группах без существенных статистических различий между ними (рис. 2).
Количество больных, у которых редукция клинического счета через 72 ч составила более 50%, в группах не различалось: при использовании амоксициллина/сульбактама таких пациентов было 10 (причем у 5 из них наблюдалась полная нормализация состояния, ОКС=1), в то время как в группе амоксициллина/клавуланата было 11 больных (у 5 из них ОКС был равен 1). Статистический анализ показал отсутствие достоверности различий при уровне значимости р=0,05. Клиническая эффективность препаратов, оцененная на 10–12 дни после начала лечения в соответствии с протоколом, представлена в таблице 3.
Данные клинической оценки проведенного лечения свидетельствуют о том, что амоксициллин/сульбактам и амоксициллин/клавуланат на 10–12 дни от начала антибиотикотерапии обладают равной эффективностью при остром синусите у взрослых.
Бактериологический анализ был выполнен у 42 из 60 больных (22 из группы «амоксициллин/сульбактам» и 20 из группы «амоксициллин/клавуланат»). У 18 больных из группы «амоксициллина/сульбактама» и 13 больных из группы «амоксициллина/клавуланата» получены позитивные результаты бактериологического анализа (табл. 4). Преобладающими возбудителями острого синусита были Haemophilus influenzae и Streptococcus pneumoniae, что соответствует имеющимся эпидемиологическим данным об этиологии синусита. Реже высевался метициллинночувствительный b–лактамазопродуцирующий золотистый стафилококк (табл. 4).
Проведенное исследование показало, что амоксициллин/сульбактам (Трифамокс ИБЛ®) и амоксициллин/клавуланат статистически достоверно уменьшали признаки воспаления, однако существенных различий в группах не отмечено. Под влиянием антибиотиков уменьшалось число лейкоцитов, нормализовывалась патологически измененная лейкоцитарная формула. Статистически достоверных различий между группами больных не получено.
Переносимость амоксициллина/сульбактама была лучше, чем амоксициллина/клавуланата: общее количество больных, у которых развились побочные реакции при приеме амоксициллина/сульбактама, составило 2 человека, при приеме амоксициллина/клавуланата – 9 человек. Преобладающей нежелательной реакцией при приеме амоксициллина/клавуланата была диарея, развившаяся у 8 пациентов (в сравнении с амоксициллином/сульбактамом, где таких больных было 2 (p<0,05)). Ни в одном случае развития побочных реакций не зарегистрировано тяжелых, угрожающих жизни или фатальных побочных эффектов изученных препаратов.
Анализ применения амоксициллина/сульбактама (Трифамокса ИБЛ®) выявил экономическую целесообразность его использования при остром синусите. Стоимость упаковки Трифамокса ИБЛ® (таблетки по 250 мг амоксициллина и 250 мг сульбактама, N16) составляет 222,6 руб., стоимость упаковки оригинального амоксициллина/клавуланата (таблетки по 500 мг амоксициллина и 125 мг клавуланата, N20) – 662,04 руб. (цены Протек [9]). Стоимость курса лечения Трифамоксом ИБЛ® на 8 дней составляет 222,6 руб. х 2 = 445,2 руб., стоимость курса лечения амоксициллин/клавуланатом на 10 дней – 993,06 руб. Учитывая одинаковую клиническую эффективность изученных препаратов, возможно применить анализ минимизации стоимости. Разница в расходах на антибиотикотерапию составляет 547,86 руб./пациент в пользу Трифамокса ИБЛ®. В пересчете на 100 больных экономическая выгода Трифамокса ИБЛ® – 54786 руб., что означает возможность лечения еще 123 больных (54786 руб.: 445,2 руб.).
Расчеты показывают прямую экономическую выгоду при лечении Трифамоксом ИБЛ® острого бактериального синусита у взрослых.
Выводы
Проведенное рандомизированное сравнительное исследование эффективности и переносимости амоксициллина/сульбактама (Трифамокса ИБЛ®) и амоксициллина/клавуланата у взрослых больных с острым синуситом показало, что:
• амоксициллин/сульбактам обладает хорошей клинической эффективностью, сопоставимой с таковой у амоксициллина/клавуланата;
• амоксициллин/сульбактам достоверно лучше переносится больными, чем амоксициллин/клавуланат, имеет меньшее количество побочных реакций;
• амоксициллин/сульбактам может быть применен для лечения острого синусита как в стационаре, так и в амбулаторных условиях;
• амоксициллин/сульбактам имеет лучшую в сравнении с амоксициллином/клавуланатом комплаентность (меньший срок лечения);
• амоксициллин/сульбактам (Трифамокс ИБЛ®) имеет фармакоэкономические преимущества перед амоксициллином/клавуланатом при лечении острого синусита у взрослых.

Литература
1. Карпов О.И. Фармакоэкономика и фармакоэпидемиология средств антибактериальной терапии распространенных инфекций / Фармакоэкономика и фармакоэпидемиология – практика приемлемых решений. Ред: В.Б.Герасимов, А.Л.Хохлов, О.И.Карпов. – М.: Медицина, 2005. – С.166–319.
2. Rautakorpi U.M., Huikko S., Honkanen P. et al. The Antimicrobial Treatment Strategies (MIKSTRA) program: a 5–year follow–up of infection–specific antibiotic use in primary health care and the effect of implementation of treatment guidelines // Clin. Infect. Dis. – 2006. – Vol.42. – No.9. – P.1221–1230.
3. Desrosiers M., Klossek J.M., Benninger M. Management of acute bacterial rhinosinusitis: current issues and future perspectives // Int. J. Clin. Pract. – 2006. – Vol.60. – No.2. – P.190–200.
4. Карпов О.И. Принципы антимикробной терапии синусита / Консервативные и хирургические методы в ринологии. Ред. М.С.Плужников. – СПб: Диалог, 2005. – С.76–118.
5. Wald E.R. Beginning antibiotics for acute rhinosinusitis and choosing the right treatment // Clin. Rev. Allergy. Immunol. – 2006. – Vol.30. – No.3. – P.143–152.
6. Sourgens H., Bertola M.A., Verschoor J.S.C. et al. Amoxicillin/ clavulanic acid: bioequivalence of a novel Solutab tablet and rationale for a twice–daily dosing regimen //Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. – 2004. – Vol.42. – No.3. – P.165–173.
7. Карпов О.И. Амоксициллин/сульбактам сквозь призму свойств и клинического опыта // Фарматека. – 2006. – №5. – С.16–23.
8. Focht J. Sulbactam, tazobactam, clavulanic acid: activity of combinations with b–lactams against aerobes and anaerobes // Clin. Microbiol. Infect. – 2000. _Vol.6. (Suppl.1). – P.77.
9. http://www.pharmindex.ru