Бактериальные лизаты в лечении заболеваний дыхательных путей и ЛОР-органов

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №23 от 11.12.2015 стр. 1387-1390
Рубрика: Оториноларингология

Для цитирования: Рязанцев С.В., Коноплев О.И., Сапова К.И. Бактериальные лизаты в лечении заболеваний дыхательных путей и ЛОР-органов // РМЖ. 2015. №23. С. 1387-1390
Для профилактики и лечения заболеваний дыхательных путей врачи все чаще применяют иммуностимулирую- щие препараты, что значительно снижает риск развития возможных осложнений, обострений и хронизации пато- логического процесса. Препараты, усиливающие иммунный ответ в условиях ослабленной иммунной системы, по- казаны пациентам с острыми респираторными инфекциями при затяжном течении, с рецидивирующими хрониче- скими респираторными инфекциями и часто болеющим пациентам. На примере бактериальных лизатов авторы статьи с точки зрения доказательной базы рассматривают преиму- щества применения иммуностимулирующих препаратов, приводят примеры клинических плацебо-контролируе- мых исследований с целью профилактики заболеваний верхних дыхательных путей у взрослых и детей.

В статье рассматривается проблема лечения заболеваний дыхательных путей и ЛОР-органов с использованием бактериальных лизатов

Для цитирования. Рязанцев С.В., Коноплев О.И., Сапова К.И. Бактериальные лизаты в лечении заболеваний дыхательных путей и ЛОР-органов // РМЖ.
2015. № 23. С. 1387–1390.

Резюме
Для профилактики и лечения заболеваний дыхательных путей врачи все чаще применяют иммуностимулирующие препараты, что значительно снижает риск развития возможных осложнений, обострений и хронизации патологического процесса. Препараты, усиливающие иммунный ответ в условиях ослабленной иммунной системы, показаны пациентам с острыми респираторными инфекциями при затяжном течении, с рецидивирующими хроническими респираторными инфекциями и часто болеющим пациентам.
На примере бактериальных лизатов авторы статьи с точки зрения доказательной базы рассматривают преимущества применения иммуностимулирующих препаратов, приводят примеры клинических плацебо-контролируемых исследований с целью профилактики заболеваний верхних дыхательных путей у взрослых и детей.
Ключевые слова: иммуностимулирующие препараты, бактериальные лизаты, заболевания ВДП.

     Распространенность заболеваний дыхательных путей в общей структуре заболеваемости населения составляет более 60% [1]. На фармацевтическом рынке значительная часть лекарственных средств представлена препаратами, предназначенными для профилактики и лечения данной патологии. Несмотря на это, можно утверждать, что проблема профилактики и лечения заболеваний дыхательных путей остается чрезвычайно актуальной, особенно в отношении хронического патологического процесса. В последние годы врачи все чаще применяют в своей практике иммуностимулирующие препараты для профилактики и лечения таких заболеваний. Это связано с тем, что применение данной группы препаратов способствует существенному снижению риска развития заболеваний дыхательных путей, облегчению их клинического течения, уменьшению частоты развития возможных осложнений, обострений и хронизации патологического процесса, что в свою очередь позволяет существенно повысить эффективность лечения этой категории пациентов и улучшить качество их жизни [1].
     Для лечения и профилактики заболеваний, связанных с нарушением иммунной системы, применяют препараты, обладающие иммунотропной активностью, – иммуномодуляторы [2]. Иммуностимулирующие средства – это препараты, усиливающие иммунный ответ в условиях ослабленной иммунной системы, которые показаны пациентам с острыми респираторными инфекциями при затяжном течении, рецидивирующими хроническими респираторными инфекциями и часто болеющим пациентам. Наибольший интерес среди иммуностимулирующих препаратов вызывают лизаты бактерий. Они известны с 1970-х гг., были разработаны в целях предотвращения инфекционных заболеваний верхних (ВДП) и нижних (НДП) дыхательных путей. Бактериальные лизаты представляют собой смесь антигенов, полученных из различных инактивированных бактерий, – наиболее распространенных возбудителей инфекционных заболеваний дыхательных путей. Лизаты бактерий имеют двойное назначение: специфическое (вакцинирующее) и неспецифическое (иммуностимулирующее) [1, 3].
     Необходимо отметить, что специфическая активная иммунизация против наиболее распространенных возбудителей респираторных заболеваний выгодно отличается от неспецифической иммуностимуляции своей целенаправленностью и эффективностью. Связано это также и с тем, что, к сожалению, у наиболее высокоэффективного метода профилактики инфекционных заболеваний — вакцин — сегодня в оториноларингологии достаточно ограниченные возможности. Существуют вакцины против пневмококка, гемофильной палочки и др., ежегодно появляются новые вакцины против вируса гриппа, стафилококка. Однако против большинства респираторных патогенов вакцин не существует, не говоря уже об отсутствии поливакцин с антигенами основных возбудителей респираторных инфекций. Кроме того, для респираторных патогенов характерна быстрая изменчивость, а специфический иммунитет против них непродолжителен. Поэтому большое значение приобретают так называемые вакциноподобные препараты, действие которых направлено на создание специфического иммунитета против конкретного возбудителя. В связи с этим в последние годы для лечения и профилактики заболеваний ВДП широкое применение получили иммунокорректоры бактериального происхождения, прежде всего бактериальные лизаты, вызывающие формирование селективного иммунного ответа против конкретных возбудителей. Бактериальные лизаты можно назначать в острый период заболевания и с профилактической целью. В острый период респираторных инфекций назначение препаратов более эффективно в сочетании с соответствующей этиотропной терапией.
     В настоящее время особый интерес представляет комбинированный препарат Исмиген®. Это поливалентный лизат из антигенов, полученных из 13 штаммов инактивированных патогенных бактерий, которые являются наиболее распространенными возбудителями инфекций дыхательных путей: Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae (типы TY1/EQ11, TY2/EQ22, TY3/EQ14, TY5/EQ15, TY8/EQ23, TY47/EQ24), Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozaenae, Haemophilus influenzae B, Neisseria catarrhalis.
     Лизаты бактерий получают путем механического или химического лизиса с последующей лиофилизацией (высушиванием) и смешиванием в заданных пропорциях. Химический лизис основан на разрушении клеточной стенки химическим веществом и денатурации клеточных структур, что приводит к резкому снижению иммуногенности препарата. Механический способ получения бактериального лизата, который применяется при производстве препарата Исмиген®, имеет явные преимущества перед химическим и заключается в разрушении клеточной стенки при помощи высокого давления, без химических веществ, в связи с чем сохраняются крупнодисперсные антигены, стимулирующие как специфический, так и неспецифический иммунитет, что в свою очередь позволяет сохранить высокий иммуногенный потенциал препарата.
     Исмиген® оказывает действие на различные звенья иммунитета, стимулирует как местный клеточный и гуморальный иммунный ответ, так и системный иммунный ответ. Препарат Исмиген® начинает действовать на уровне слизистой оболочки полости рта. Его действие начинается с распознавания дендритными клетками антигенов, содержащихся в лизате, с последующим их захватом. После созревания дендритные клетки мигрируют к лимфатическим узлам и действуют как клетки, представляющие антигены Т- и В-клеткам. Затем Т–клетки дифференцируются в Т-хелперы, индуцирующие созревание и пролиферацию В-клеток в плазмоциты, способные секретировать специфические иммуно-глобулины (Ig). Кроме того, происходит усиление секреции поликлонального IgA на уровне слизистых оболочек ВДП и НДП. В результате образуются антитела, обеспечивающие опсонизацию патогенных микроорганизмов, следующий этап – фагоцитоз бактерий гранулоцитами благодаря опсонизирующим Ig и уничтожение зараженных вирусом клеток естественными клетками-киллерами (NK-клетками). 
     Таким образом, Исмиген® обладает способностью эффективно стимулировать как врожденный (благодаря стимуляции и созреванию дендритных клеток [5], NK–клеток [6] и гранулоцитов), так и адаптивный (благодаря специфической стимуляции Т- и В-лимфоцитов и секреции необходимых антител) иммунитет.
     Известно, что вирусы создают благоприятные условия для бактериальной колонизации, изменяя локальные защитные механизмы респираторной системы и вызывая изменения в клеточной мембране, что значительно облегчает адгезию бактерий. Преимущество применения препарата Исмиген® состоит в том, что он делает вирусы менее вирулентными, затрудняя тем самым процесс колонизации бактерий и снижая риск развития заболевания [4]. В результате Исмиген® способен вызывать эффективный иммунный ответ, имеющий тесную корреляцию с клинической картиной.
     Известно, что наиболее эффективная защита дыхательных путей обеспечивается благодаря взаимодействию механизмов врожденного (неспецифического) и приобретенного (специфического) иммунитета. Первой линией защиты, которую встречает на своем пути патогенный организм, является слизистая полости рта. Стоит отметить, что, в отличие от ВДП, НДП у здорового человека абсолютно стерильны, что регулируется работой мукоцилиарного аппарата. При нарушении защиты первой линии повреждается мукоцилиарный аппарат, и, как следствие, происходит колонизация микроорганизмами НДП, что становится причиной развития бронхита, пневмонии, обострения хронической рецидивирующей бактериальной инфекции [7, 8]. Поэтому применение сублингвального препарата Исмиген® с профилактической целью и для лечения заболеваний дыхательных путей в комбинированной терапии становится чрезвычайно важным, особенно с учетом того факта, что в подъязычной области содержится большое количество дендритных клеток, обеспечивающих эффективный надзор за иммунной системой. С этой целью Исмиген® необходимо применять по 1 таблетке в сутки (держать под языком до полного растворения) не менее 10 дней подряд. Особенность курса лечения Исмигеном® при рецидивирующих инфекциях дыхательных путей – 3 цикла приема препарата по 10 дней с 20-дневным перерывом. С профилактической целью назначают курсы приема препарата 1–2 раза в год.
     В г. Неаполь (Италия) было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование препарата Исмиген® с целью профилактики инфекций ВДП среди взрослого населения [2]. В результате количество инфекций ВДП было значимо ниже в группе, получавшей Исмиген®, по сравнению с группой, получавшей плацебо. Исмиген® снижал частоту рецидивов в 4,4 раза по сравнению с плацебо. Кроме того, в группе, получавшей Исмиген®, было обнаружено статистически значимое увеличение содержания Ig сыворотки (IgG +35%; IgM +88%; IgA +80%) и слюны IgA (+110%) по сравнению с исходными данными, тогда как в группе, получавшей плацебо, значимых различий не было.
     Полученные клинические результаты созвучны с данными проведенного в 2005 г. Macchi et al. [9] исследования 114 пациентов, возраст которых составлял от 18 до 80 лет. Критерием включения в исследование являлось наличие не менее 4-х эпизодов заболеваний ВДП за прошедший год. Пациенты были разделены на 3 группы в зависимости от получаемого препарата, в контрольной группе (NT) лечение не проводилось. В качестве препаратов использовались Исмиген® (поливалентная иммуностимулирующая вакцина, получаемая путем механического лизиса (BLML)), и пероральный иммуностимулятор, получаемый путем химического лизиса (CLBL). Пациентов наблюдали в течение 6 мес. Главной целью исследования было доказать уменьшение количества эпизодов заболеваний ВДП. В результате было выявлено, что среднее количество эпизодов респираторных инфекций ВДП в расчете на 1 пациента в период лечения в группе терапии Исмигеном составило 0,34±0,48, что достоверно отличалось от того же показателя в группе, получавшей CLBL (1,00±0,83), и в группе NT (1,23±0,77), p<0,05. Различия между 2-мя последними группами не достигли порога достоверности. Количество респираторных инфекций ВДП было ниже и в период наблюдения за пациентами (последующие 3 мес. после окончания лечения) в группе, получавшей механические лизаты бактерий (0,42±0,55 p<0,05), по сравнению с группой, получавшей CLBL (0,92±0,67), и группой NT (1,55±0,88), при p<0,05. Продолжительность инфекционных эпизодов в группе, получавшей Исмиген®, была самой короткой среди 3 групп (p<0,05) как в период лечения, так и в последующий период. 
     Кроме того, в группе, получавшей Исмиген®, была наибольшей доля пациентов, не подвергшихся влиянию инфекций ВДП (65,9% – в период лечения и 60,5% в последующий период). Еще одним преимуществом, выявленным в ходе данного исследования, было то, что ни одному пациенту, принимавшему бактериальный лизат, полученный BLML, не понадобилось применения антибиотиков, тогда как в группе CLBL 9 пациентам была назначена терапия антибиотиками (p<0,002).
     Известно, что инфекции ВДП наиболее часто развиваются у детей и пожилых, характеризуются частым бесконтрольным назначением антибиотиков, что приводит к развитию резистентности и их неэффективности. Синтез s-IgA снижен у детей и пожилых людей, что способствует повышению частоты респираторных инфекций ВДП. Исследования показывают, что дети с хроническими заболеваниями носо- и ротоглотки характеризуются запаздыванием развития иммунной системы и изменениями иммунного статуса.
     По данным I. La Mantia et al. (2007) [7], было обследовано 120 детей (возраст 4–9 лет) с повторными ринофарингитами и/или отитом среднего уха и/или повторными фаринготонзиллитами. Дети были рандомизированно разделены на 3 группы по 40 человек (1-я группа получала Исмиген, 2-я – химический бактериальный лизат, 3-я – не получала бактериальные лизаты). Дети наблюдались в течение 8 мес. (3 мес. лечения по 10 дней в месяц и 5 мес. после окончания лечения), родители вели дневники и фиксировали нежелательные эффекты. За 3 мес. лечения в 1-й группе у 67,5% детей не было эпизодов инфекций, во 2-й группе – у 37,5%, в 3-й группе – у 22,5%. Статистически значимо снижалась потребность в назначении антибиотиков, жаропонижающих и противовоспалительных препаратов, особенно в 1-й группе. Через 5 мес. наблюдения в 1-й группе у 27,5% детей не было эпизодов инфекций, во 2-й группе – у 15% и в 3-й группе – у 5% детей (разница достоверна). Отмечались уменьшение тяжести и продолжительности эпизодов инфекций, числа пропусков школьных занятий. Все дети наблюдались и получали лечение в один и тот же период, что позволило исключить фактор сезонности.
     Значительное снижение числа воспалительных эпизодов, а также уменьшение продолжительности таковых у пациентов, принимавших Исмиген®, в сравнении с пациентами, получавшими традиционный препарат бактериального лизата, подтверждают важность препарата Исмиген® в предотвращении рецидивирующих инфекций респираторного тракта в детском возрасте. При лечении часто болеющих детей необходимо назначение препарата Исмиген® в комплексной терапии с целью нормализации микрофлоры зева и санации ротоглотки.
     Еще одно рандомизированное плацебо-контролируемое исследование проводилось с сентября 2004 по март 2005 г. по инициативе Итальяно-Боснийской ассоциации в сотрудничестве с другими добровольческими медицинскими ассоциациями, действующими на территории Восточной Европы [11]. Целью его являлось изучение эффективности препарата Исмиген® для профилактики рецидивирующих респираторных инфекций и его переносимости при сублингвальном введении, т. к. Исмиген® – поливалентный бактериальный лизат, являющийся единственным препаратом на рынке, получаемым путем механического лизиса. В исследование было включено 180 детей, среди них было 95 мальчиков и 85 девочек, средний возраст – 7,8±1,9 года, дети были здоровой конституции, но со средней частотой респираторных инфекций, соответствующей не менее 4 эпизодам в течение прошлой зимы.    

1387-1.gif

    В соответствии с предложенным протоколом дети были рандомизированы на 2 группы: 1-я принимала сублингвально по 1 таблетке Исмигена®, 2-я – по 1 таблетке плацебо, циклами по 10 дней в течение 3 мес. В связи с трудностями реализации и стандартизации методик минимальным критерием тяжести для включения инфекционного эпизода в протокол было выбрано условие пропуска ребенком хотя бы 1 дня в школе. Сравнение между 2 группами детей проводилось с точки зрения количества эпизодов респираторных инфекций или дней отсутствия в школе по причине заболевания, а также необходимости антибиотикотерапии (количество дней). В основном у детей наблюдались эпизоды отита, ларингита, синусита, фаринготонзиллита, трахеобронхита.
     Сводные результаты представлены в таблице 1: сравнение данных по количеству эпизодов инфекций явно свидетельствуют об эффективности Исмигена по сравнению с плацебо. Положительное влияние можно оценить по значительному снижению как общего числа эпизодов инфекции (169 в сравнении с 374), зарегистрированных группой исследователей, так и, самое главное, по среднему числу эпизодов, приходящихся на 1 пациента (1,9 в сравнении с 4,1, что соответствует снижению данного показателя на 54%, p<0,01).

     Положительные результаты в пользу группы, принимавшей Исмиген®, подтверждаются сравнением по количеству дней отсутствия детей в школе по причине эпизодов инфекций как в абсолютном значении, так и по среднему значению в расчете на каждого пациента: 728 в сравнении с 1452 и 8,1 в сравнении с 16,1 соответственно, что свидетельствует о снижении данного показателя на 49,7%, p<0,01.
     Еще одним крайне важным наблюдением оказался факт уменьшения необходимости применения антибиотикотерапии. В ходе исследования наблюдалось снижение на 48% количества дней использования антибиотиков в группе, получавшей Исмиген®, по сравнению с группой, получавшей плацебо.
     Доказательная база по препарату Исмиген® (15 клинических исследований) позволяет сделать вывод: Исмиген® сокращает частоту обострений хронических заболеваний дыхательных путей и ЛОР-органов (ринита, синусита, ларингита, отита, трахеита), уменьшает продолжительность (почти в 2 раза) и тяжесть обострений хронических заболеваний бронхолегочной системы, а также снижает риск осложнений.
     Кроме того, Исмиген® снижает потребность в дополнительном назначении других лекарственных средств и особенно антибиотиков, что позволяет избежать иммуносупрессивного действия последних, появления устойчивых штаммов микроорганизмов и развития других осложнений антибиотикотерапии, а также сократить общие затраты на лечение пациентов.
     Исходя из всего вышеописанного, необходимо выделить преимущества препарата Исмиген®:
• Обладает более высокой эффективностью по сравнению с химическими лизатами за счет механического способа получения. Результатом этого является высокая иммуногенность, подтвержденная клиническими исследованиями. 
• Имеет двойное действие: стимулирует как местный клеточный и гуморальный, так и системный иммунный ответ.
• Удобный способ применения препарата – сублингвально и всего 1 р./сут. 
     Нахождение таблетки под языком до полного растворения делает антигены более доступными для иммунных клеток миндалин глоточного кольца и способствует быстрому иммунному ответу. Данный способ приема позволяет не вовлекать в процесс ЖКТ, где качество антигенов может пострадать. Всасывание препарата в ротовой полости приводит к поступлению компонентов непосредственно в кровь, без прохождения через печень, что также способствует быстрому иммунному ответу.
• Имеет широкий спектр показаний для лечения и профилактики респираторных инфекций ВДП и НДП.
     Полученные данные позволяют рекомендовать применение бактериального лизата Исмиген® для лечения и профилактики рецидивирующих респираторных инфекций. Результатами являются улучшение качества жизни пациентов и снижение социально-экономических последствий лечения.
Литература
1. Арутюнов А.Г., Драгунов Д.О., Соколова А.В. Место бактериальных лизатов в терапии рецидивирующих бактериальных инфекций // РМЖ. 2014. № 31. С. 2176–2182.
2. Tricarico D., Varricchio A., D’Ambrosio S. et al. Prevention of Recurrent Upper Respiratory Tract Infections in a Community of Cloistered Nuns using a New Immunostimulating Bacterial Lysate. Arzneim. Forsch. // Drug Res. 2004. Vol. 54. Р. 57.
3. Афиногенова В.П., Лукачев И.В., Костинов М.П. Иммунотерапия: механизм действия и клиническое применение иммунокорригирующих препаратов // Лечащий врач. 2010. № 4.
4. Зубков М.Н. Алгоритм терапии острых и хронических инфекций верхних и нижних дыхательных путей // РМЖ. 2009. № 17 (2). С. 123–131.
5. Карпова Е.П., Тулупов Д.А., Вагина Е.Е. Возможности профилактики и лечения лимфаденотонзиллярной патологии // РМЖ. 2014. № 25. С. 1842–1846.
6. Macchi А. et al. Efficacy and tolerability of bacterial lysates by mechanical lysis in the prophylaxis of episodes of infection of the respiratory tract // Unpublished. 2002.
7. La Mantia I. et al. Immunoprophylaxis of recurring bacterial infections of respiratory tracts in pediatric age: clinical experience through a new immune stimulating vaccine // GIMMOC. 2007.
8. Маркова Т.П., Ярилина Л.Г., Чувирова А.Г. Бактериальные лизаты. Новые препараты // РМЖ. 2014. № 24. С. 1764–1768.
9. Macchi A., Vecchia L.D. Open comparative, randomized controlled clinical study of a new immunostimulating bacterial lysate in the prophylaxis of upper respiratory tract infections // Arzneimittelforschung. 2005. Vol. 55. № 5. P. 276–281.
10. Rossi S., Tazza R. Efficacy and Safety of a New Immunostimulating Bacterial Lysate in the Prophylaxis of Acute Lower Respiratory Tract Infections. Arzneim.–Forsch // Drug Res. 2004. Vol. 54. Р. 50.
11. Aksic O.T. et al. Evaluation of the clinical efficacy of a new polyvalent bacterial lysate obtained by mechanical lysis (PMBLTM) in a population of 180 school-aged children with recurrent respiratory infections // European journal of aerobiology environmental medicine and air-borne infections. 2005.
12. Falchetti R. Ismigen effects on human lymphocytes // American Collegge of Chest Physichians: Italian chapter. National Meething. Naples/Italy 20–22 June 2002.
13. Lanzilli G., Falchetti R., Tricarico M. et al. In vitro effects of an immunostimulating bacterial lysate on human lymphocyte function // Int J Immunopathol Pharmacol. 2005. Vol. 18. № 2. P. 245–254.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak