Использование защищенных пенициллинов как фактор предупреждения патоморфологических изменений слизистой оболочки при остром гнойном синусите у пациентов со сниженной регенерационной активностью

Ключевые слова

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №9 от 18.04.2012 стр. 444
Рубрика: Оториноларингология

Для цитирования: Кунельская Н.Л., Гуров А.В., Михалева Л.М., Мужичкова А.В., Изотова Г.Н. Использование защищенных пенициллинов как фактор предупреждения патоморфологических изменений слизистой оболочки при остром гнойном синусите у пациентов со сниженной регенерационной активностью // РМЖ. 2012. №9. С. 444

Эпидемиологические исследования как отечественных, так и зарубежных ученых свидетельствуют о повышении роста числа заболеваний верхних дыхательных путей, в частности полости носа и околоносовых пазух. Из всех больных, обращающихся за врачебной помощью в амбулаторные учреждения, воспалительные заболевания околоносовых пазух отмечаются в 10–15% случаев, а у пациентов ЛОР–стационаров синуситы составляют 25–30%.

Актуальность проблемы синусита связана и с наносимым этим заболеванием экономическим ущербом. Только прямые затраты на лечение одного больного хроническим синуситом, включающие в себя стоимость базового набора медикаментов, достигают 1220–1539 долларов в год. По данным Национального центра по статистике болезней США, синуситы в этой стране стали самыми распространенными хроническими заболеваниями, опережая по частоте выявляемости артриты и артериальную гипертензию.
Особую проблему составляет терапия гнойно–воспалительных заболеваний околоносовых пазух у пожилых пациентов с наличием, как правило, хронической соматической патологии и физиологически сниженной, в силу возрастных особенностей, регенерационной активности слизистых оболочек.
Важность проблемы синуситов обусловлена еще и тем, что она выходит за рамки оториноларингологии и тесно связана с бронхолегочной патологией, аллергизацией организма и изменениями местного и гуморального иммунитета. Синусит часто становится отправной точкой в развитии хронического бронхита, пневмонии или бронхиальной астмы. Все это также необходимо принимать во внимание при лечении пациентов пожилого возраста, учитывая их соматический статус.
При этом трудности и недостаточная эффективность лечения синусита обусловлены целым рядом факторов. Чаще всего речь идет о затруднении диагностики и несвоевременном назначении адекватного лечения воспалительного процесса в околоносовых пазухах, развивающегося на фоне острой респираторной инфекции. В силу пониженной реактивности макроорганизма указанной категории пациентов очень часто отсутствуют типичные симптомы, характерные для данного заболевания, и течение процесса приобретает вялый, субклинический характер.
Кроме того, острый риносинусит отличается выраженной тенденцией к затяжному, рецидивирующему течению и хронизации патологического процесса в околоносовых пазухах. Примерно у 10–15% больных синусит, возникший на фоне острой респираторной инфекции, принимает хроническую форму, которая связана со стойкими морфологическими преобразованиями слизистой оболочки пазухи. Поэтому своевременная и рациональная антибиотикотерапия является исключительно важным фактором, лимитирующим как появление осложнений, так и хронизацию процесса.
Необходимо отметить, что слизистая оболочка параназальных синусов крайне чувствительна к воздействию различных экзогенных факторов, включая бактериальные, вирусные, грибковые агенты, и от того, насколько быстро произойдет элиминация патогенных микроорганизмов из очага поражения, зависит дальнейшее нормальное физиологическое состояние околоносовых пазух и полости носа и выполнение присущих им физиологических функций.
Слизиcтая оболочка верхнечелюстной пазухи состоит из эпителиальной оболочки, располагающейся на базальной мембране, и собственного слоя слизистой. Эпителий полости носа представляет собой псевдомногослойный эпителий, состоящий из мерцательных, бокаловидных, а также коротких и длинных вставочных эпителиоцитов. Слизистая оболочка верхнечелюстной пазухи покрыта мерцательным цилиндрическим эпителием, ее толщина колеблется от 0,1 до 0,5 мм. Мерца­тельная клетка на своем свободном конце имеет многочисленные реснички. В субмикроскопическом строении структуры эпителия выделяют три типа клеток: базальные, расположенные у основания и находящиеся в контакте с бокаловидными клетками.
Основная масса клеток представлена реснитчатыми клетками. Соотношение реснитчатых и бокаловидных клеток составляет 5:1. Регенерация эпителиальных элементов происходит за счет роста и дифференцировки базальных клеток. На свободной, обращенной в просвет поверхности реснитчатые клетки несут реснички длиной 6 мкм, шириной 0,3 мкм. Одна клетка имеет более сотни таких образований. Движение ресничек обеспечивается за счет скольжения дублетов относительно друг друга. Помимо ресничек на апикальной поверхности имеются микроворсинки диаметром 0,1 мкм, содержащие микрофибриллы. Микроворсинки ветвятся, увеличивая тем самым всасывающую поверхность реснитчатой клетки. Наличие у оснований микроворсинок пиноцитозных пузырьков, расположенных в апикальной цитоплазме, указывает на способность клеток всасывать жидкость и регулировать количество слизи на поверхности эпителия.
Известно, что реснитчатый аппарат располагается в слизи, покрывающей поверхность слизистой оболочки, и образует вместе с ней строго ритмичную мукоцилиарную транспортную систему, которая обеспечивает перемещение продуктов секреции слизистой оболочки, микроорганизмов и различных чужеродных частиц в сторону носоглотки, осуществляя ее очищение – клиренс. Реснички мерцательных клеток окружены тонким слоем перициллиарной жидкости, над которой лежит слизь, продуцируемая бокаловидными клетками и железами собственного слоя слизистой оболочки.
Особенно важна деятельность мукоцилиарной транспортной системы для функционирования слизистой оболочки верхнечелюстной пазухи. Поскольку устье пазухи находится близко к ее верхней стенке, в ней всегда находился бы секрет, если бы не деятельность ресничек мерцательного эпителия. Для нормальной деятельности мерцательного эпителия в околоносовых пазухах необходимо достаточное количество кислорода.
Развитию хронических изменений слизистой оболочки верхнечелюстной пазухи способствуют ин­фекции верхних дыхательных путей, аллергические риниты, воздействие раздражающих веществ, бронхиальная астма, ВИЧ–инфекция, одонтогенная инфекция, назогастральная интубация, длительная тампонада полости носа. Помимо этого в генезе синусита существенную роль могут играть также травматические повреждения, новообразования, инородные тела, изменение анатомии полости носа, изменения в области остеомеатального комплекса, первичная цилиарная дискинезия, атрезия хоан. Существенное значение имеют также хронические заболевания полости носа и носоглотки, фактор охлаждения, а также профессиональные вредности, связанные с различного рода физическими и химическими экзогенными воздействиями.
Важную патогенетическую роль играют анатомические изменения носовых структур (искривление носовой перегородки, гипертрофия средней носовой раковины, наличие буллы и фонтанелл), а также сопутствующие заболевания со стороны полости носа (хронические риниты), врожденные аномалии слизистых оболочек. Нарушения в системе местного иммунитета способствуют изменению дренажной функции околоносовых пазух. Шипы и гребни перегородки носа, располагающиеся кзади от соустья пазухи, уменьшают ее аэрацию, а расположенные впереди соустья – увеличивают ее. В условиях повышенного воздухообмена защитные механизмы слизистой оболочки пазухи становятся низкоэффективными, что приводит к попаданию в пазуху бактерий и вирусов. Повреждения слизистой оболочки, которые повторяются на протяжении длительного времени, вызывают нарушение эпителиального покрова и локальный хронический воспалительный процесс, характеризующийся мукоидной дегенерацией собственного слоя и образованием ложных кист и полипов.
Однако основной причиной возникновения и развития как острых, так и хронических синуситов являются инфекционные агенты. При этом анатомо–физиологические предпосылки также являются одной из причин неуклонного увеличения количества больных с острой гнойной патологией ЛОР–органов. Кроме того, нестерильные отделы дыхательных путей относительно хорошо адаптированы к микроорганизмам, тогда как попадание вирулентных бактерий в стерильные полости, к которым традиционно относят околоносовые пазухи, нарушает их физиологические функции и приводит к развитию активного гнойно–воспалительного процесса. Оценке роли микробного фактора в развитии гнойно–септических инфекций всегда уделяется большое внимание, так как от вида микроорганизма, вызывающего инфекционный процесс, как известно, зависят специфика течения последнего и особенности морфологических изменений в органах.
Воспаление, возникающее в слизистой оболочке верхнечелюстной пазухи в ответ на проникновение микробного агента, является защитно–приспособительной функцией организма, которая состоит в сосудис­то–ме­зенхимальной реакции на повреждение, направленной на ликвидацию повреждающего фактора и восстановление поврежденной ткани. Эта реакция циклична: гемо– и лимфососудистый ответ на альтерацию обеспечивает повышение сосудистой проницаемости как для плазмы, так и для клеток крови (экссудация), что приводит к появлению клеточного воспалительного инфильтрата, служащего прежде всего активации фагоцитоза, вторичной деструкции ткани (очищению).
В течение всего процесса в очаге воспаления происходит смена клеточных коопераций, осуществляется трансформация клеток сосудов, направленная на образование регенеративного пролиферата и завершающаяся дифференцировкой клеток и репарацией. Если говорить о конкретных патоморфологических изменениях, формирующихся на фоне острого воспаления в слизистой оболочке верхнечелюстной пазухи, то они носят преимущественно экссудативный характер. По­верх­ностный эпителий слизистой оболочки верхнечелюстной пазухи представлен однослойным многорядным призматическим эпителием, местами истонченным. В мерцательном эпителии присутствует обильное количество бокаловидных клеток.
Под эпителием определяются различной степени выраженности отек и густая воспалительная инфильтрация, в большей степени локализованная вокруг желез и сосудов, при этом клеточный состав инфильтрата представлен обычно лимфоцитами, эозинофилами, плазмоцитами, сегментоядерными нейтрофилами. В собственной пластинке слизистой оболочки верхнечелюстной пазухи определяются участки молодой грануляционной ткани, а также многочисленные железы, местами патологически расширенные, с обильным количеством секрета в просвете. В сосудах стромы слизистой оболочки наблюдаются резкое утолщение стенок и полнокровие, в просвете сосудов формируются стаз эритроцитов и фибриновые тромбы.
Опыт изучения различных патологических процессов свидетельствует о том, что с возрастом скорость протекания адекватной воспалительной реакции за­медляется, а следовательно, для регенерации мерцательного эпителия верхнечелюстной пазухи требуется гораздо больше времени. На этом фоне длительно существующее острое воспаление приводит к нарушению гомеостатических механизмов на разных уровнях регуляции, а также к нарушению и извращению стереотипной кинетики процесса, разобщению воспаления и регенерации, неадекватному фиброзу. Процесс теряет защитно–приспособительный характер, и его можно назвать дисрегенерацией (патологическая ре­ге­нерация).
Результаты изучения проявлений дисрегенерации позволяют наряду с патогенетическими и морфологическими особенностями выделить важные общие закономерности, связанные с нарушением клеточных взаимодействий. В большинстве случаев наблюдаются ослабленный незавершенный фагоцитоз микробов нейтрофилами, снижение в них уровня гликогена, слабая активность щелочной и кислой фосфатаз, интенсивный распад клеток. Это свидетельствует о расстройстве нейтрофильного звена воспалительной реакции, хотя количество клеток может быть большим.
Выраженное и распространенное расстройство микроциркуляции приводит к усиленной альтерации вплоть до формирования крупных очагов некроза. Отчетливо проявляется нарушение макрофагального звена регуляции. Миграция моноцитов и содержание макрофагов значительно уменьшены, по–видимому, в связи с расстройством медиаторного взаимодействия и хемотаксиса. Количество макрофагально–фибробластических и других межклеточных контактов также уменьшено, что приводит к выраженному торможению пролиферативной фазы процесса. Практически отсутствуют митозы фибробластов, замедлена их дифференцировка в зрелые формы, отсутствуют или слабо выражены ультраструктурные признаки секреции коллагена и протеогликанов, фибрилло– и фиброгенеза, созревания коллагеновых волокон. Формируется неполноценная грануляционная ткань, бедная фибробластами и волокнами, с резким отеком межуточного вещества, инфильтрированная нейтрофилами, а часто и лимфоцитами с цитотоксическими свойствами.
В связи с сохраняющимся гипоксическим градиентом происходит постоянный рост сосудов, однако при этом гипоксия не устраняется. Причина этого заключается в микроциркуляторных сосудистых изменениях: резкое набухание, деструкция, десквамация эндотелия, набухание, утолщение и расслоение базальных мембран, ведущее к нарушению транскапиллярного обмена, плазматическое пропитывание и нейтрофильная инфильтрация стенок сосудов и периваскулярных пространств, продуктивный эндо–, пери– или панваскулит, часто с облитерацией просвета.
В связи с вышеперечисленными нарушениями ауторегуляторных механизмов заживления извращаются взаимосвязи между повреждением, воспалением, регенерацией и фиброзом: персистирующее повреждение приводит к хроническому воспалению, последнее – к незавершенной регенерации (персистирующей грануляционной ткани), а та в свою очередь – к прогрессирующему склерозу, причем неполноценная грануляционная и фиброзная ткани склонны к вторичной деструкции. «Порочный круг» замыкается, формируется патологическая самоподдерживающаяся система, вы­ходящая в известной мере из–под регулирующего влияния организма.
Таким образом, именно в пожилом возрасте, когда происходят явления физиологической дегенерации структур слизистой оболочки и резко замедляются адаптивные и регенерационные процессы, особо возрастает необходимость своевременной эрадикации патогенных микроорганизмов с поверхности слизистой оболочки. Для достижения данной цели, безусловно, необходим подбор препарата, обладающего быстрым и надежным бактерицидным эффектом.
Результаты многочисленных клинических испытаний, выполненных за рубежом и в нашей стране, доказали высокую эффективность лечения нетяжелых и среднетяжелых гнойно–воспалительных ЛОР–заболеваний пероральными формами современных антибиотиков. Именно с появлением таких антибактериальных препаратов, по фармакокинетическим параметрам не уступающим инъекционным формам, с биодоступностью, достигающей 80–95%, стала возможной замена травмирующего парентерального пути введения препарата на щадящие формы лечения. Использование пер­оральных антибиотиков снимает актуальность вопросов постинъекционных инфильтратов и абсцессов, опасности заражения гепатитом, СПИДом и другими инфекциями, позволяет получить серьезный экономический эффект лечения.
В оториноларингологической практике основными препаратами для коррекции острых гнойно–воспалительных заболеваний в амбулаторных условиях являются таблетированные β–лактамные антибиотики (β–лак­тамы) – наиболее широко представленная группа современных антибактериальных препаратов, включающая значительное число природных и полусинтетических соединений, характерной чертой каждого из которых является гетероциклическое β–лактамное кольцо. К таким препаратам относятся природные и полусинтетические пенициллины и цефалоспорины. Мишенью β–лактамов являются так называемые пенициллинсвязывающие белки – транспептидазы прокариотических клеток, обусловливающие процесс поперечного сшивания гетерополимерных цепей пептидогликана, важнейшего структурного компонента клеточной стенки прокариот. Вследствие инактивации транспептидаз становится невозможной сборка полноценной клеточной стенки, и клетка лизируется под избыточным осмотическим давлением цитоплазмы.
В то же время нельзя не отметить, что существующая в настоящее время приобретенная резистентность к β–лактамам распространяется на значительную долю штаммов микроорганизмов того или иного вида, оставляя клиницисту существенно ограниченную свободу терапевтического маневра.
Приобретенная резистентность к β–лактамам обеспечивается двумя механизмами – модификацией структуры мишени и инактивацией антибактериального препарата. В рамках первого механизма в состав клеточной стенки бактерии интегрируются атипичные дополнительные пенициллинсвязывающие белки (ПСБ) с низкой аффинностью к β–лактамам, не утратившие при этом транспептидазной активности. Второй механизм приобретенной резистентности предполагает наличие β–лактамаз различного типа – ферментов, обеспечивающих гидролиз β–лактамного кольца с последующей потерей им функциональной активности.
Родовой характеристикой S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, Streptococcus spp., основных возбудителей острых оториноларингологических инфекций – типичных грампозитивных бактерий, обладающих выраженным слоем пептидогликана, является чувствительность к β–лактамам. Фактически лишь S. pyogenes (БГСА) не демонстрирует способности к приобретению резистентности к пенициллинам и цефалоспоринам, тогда как S. aureus и S. pneumoniae отличаются этим свойством в заметной степени.
В настоящее время приобретенной резистентностью к природным пенициллинам обладают – в зависимости от региона – до 90% штаммов S. aureus, причем у части из них (PRSA) резистентность обусловлена детерминированной плазмидными генами способностью к продукции β–лактамаз, а у метициллинорезистентных стафилококков (MRSA) – наличием атипичного ПСБ.
Наиболее распространенными препаратами для лечения острой гнойно–воспалительной оториноларингологической патологии являются аминопенициллины, которые были искусственно созданы путем модификации молекулы природных пенициллинов. Аминопени­циллины занимают одно из первых мест среди всех антибактериальных препаратов по частоте применения как в оториноларингологической практике, так и в других отраслях медицины. Они активны в отношении стрептококков, пневмококков, грамотрицательных кокков (гонококк, менингококк), а также некоторых анаэробов.
Аминопенициллины характеризуются широким спектром противомикробного действия, также высокоактивны в отношении некоторых грамотрицательных бактерий, главным образом кишечной группы: кишечной палочки, протея, сальмонелл, шигелл, а также гемофильной палочки. Важным недостатком классических аминопенициллинов является отсутствие активности в отношении штаммов, продуцирующих β–лактамазы. Выраженной способностью к продукции β–лактамаз обладают грамотрицательные H. influenzae, M. catar­rha­lis, P. aeruginosa, причем последняя зачастую ассоциируется с заболеваниями уха, горла, носа нозокомиального происхождения. Отдельным аспектом проблемы приобретенной резистентности к β–лактамным препаратам является способность штаммов семейства Ente­robacteriaceae (E. coli, К. pneumoniae и др.) госпитального происхождения к продукции β–лактамаз расширенного спектра действия (ESBL).
Неуклонный рост приобретенной резистентности S. pneumoniae к β–лактамам представляет собой серьезную проблему для многих стран мира, в том числе и России, но при этом отмечается абсолютная чувствительность S. pneumoniae к ингибиторзащищенным аминопенициллинам и цефалоспоринам.
Спектр и сила противомикробного действия ампициллина и амоксициллина примерно одинаковы. Однако в клинической практике амоксициллин имеет существенные преимущества перед ампициллином – более высокие концентрации в крови, моче, мокроте. Пища не влияет на всасывание амоксициллина, который лучше переносится и реже вызывает диарею.
При этом амоксициллин является наиболее активным препаратом против пневмококков и в 4 раза превосходит по этому параметру ампициллин. Вследствие этого данные о резистентности к пенициллину и ампициллину нельзя отнести к амоксициллину. Дополни­тель­ным его преимуществом является высокая усвояемость организмом и в 2 раза более высокая, чем у ампициллина, концентрация в крови, а также значительно меньшая частота нежелательных побочных реакций со стороны желудочно–кишечного тракта (ЖКТ). Однако несмотря на все преимущества амоксициллина перед ампициллином, в настоящее время многие врачи ошибочно рассматривают его как безусловный препарат выбора в оториноларингологической практике.
Между тем его основным недостатком является незащищенность в отношении β–лактамаз микроорганизмов. Преодолеть β–лактамазную активность бактерий перечисленных видов способны ингибиторзащищенные β–лактамы, которые так же, как и другие β–лактамные антибиотики, содержат в своей структуре β–лактамное кольцо, но обладают слабыми антибактериальными свойствами. Однако они имеют свойство необратимо инактивировать широкий спектр β–лактамаз, продуцируемых различными микроорганизмами (стафилококками, энтерококками, кишечной палочкой, протеем, клебсиеллой, гемофильной палочкой и др.). Это клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам.
Клавулановая кислота обеспечивает стойкий инактивированный комплекс с этими ферментами и устойчивость амоксициллина к воздействию β–лактамаз, продуцируемых микроорганизмами. При этом клавулановая кислота, подобная по структуре β–лактамным антибиотикам, обладает слабой собственной антибактериальной активностью.
Основные фармакокинетические параметры амоксициллина и клавулановой кислоты сходны. Амокси­цил­лин и клавулановая кислота в комбинации не влияют друг на друга. После приема препарата внутрь оба компонента хорошо всасываются из ЖКТ, прием пищи не влияет на степень всасывания. Биодоступность амоксициллина и клавулановой кислоты – 90 и 70% соответственно. Cmax в плазме крови достигаются через 1 ч после приема препарата и составляют (в зависимости от дозы) для амоксициллина 3–12 мкг/мл, для клавулановой кислоты – около 2 мкг/мл. Оба компонента характеризуются хорошим объемом распределения в жидкостях и тканях организма, в том числе в секрете околоносовых пазух, а также небных миндалинах, среднем ухе, плевральной жидкости, слюне, бронхиальном секрете, сурфактантном слое легочной ткани. Это делает особенно привлекательным прием указанного препарата при сочетанной патологии как ЛОР–органов, так и верхних и нижних дыхательных путей.
В связи с этим данные вещества применяются в комбинации с пенициллинами широкого спектра действия, которые связывают указанные ферменты и защищают содержащиеся в составе данных препаратов пенициллины от действия β–лактамаз. В результате резистентные к ампициллину и амоксициллину штаммы микроорганизмов становятся чувствительными к комбинации указанных препаратов с ингибиторами β–лактамаз.
Эти комбинированные препараты применяются для лечения инфекций ЛОР–органов, включая осложненные и внутрибольничные, особенно при высоком риске наличия возбудителей, продуцирующих β–лактамазы, а также при выраженной иммуносупрессии организма.
В настоящее время на фармацевтическом рынке имеется большое количество препаратов защищенных аминопенициллинов, включая препараты–дженерики, современные технологии изготовления которых обеспечивают равную активность и одинаковую частоту возникновения возможных побочных эффектов в сравнении с оригинальным препаратом. Таким препаратом, в частности, является Панклав, абсолютная биоэквивалентность которого доказана в большом количестве исследований. Несомненным достоинством Панклава является существенно более низкая стоимость, чем у оригинального препарата, что определяет его фармакоэкономические преимущества в сравнении с аналогами и обусловливает его максимальную привлекательность в терапии социально незащищенных и малообеспеченных групп пациентов, к которым чаще всего относятся именно пожилые пациенты.
Таким образом, применение препарата Панклав в терапии острого гнойного синусита и особенно у пожилых пациентов полностью соответствует спектру возбудителей и способствует их быстрой и надежной эрадикации, предотвращая таким образом развитие патологических морфологических изменений слизистой оболочки.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak