Место и значение современных антигистаминных препаратов в лечении аллергического ринита

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №23 от 11.12.2015 стр. 1395-1398
Рубрика: Оториноларингология

Для цитирования: Никифорова Г.Н., Волкова К.Б., Свистушкин В.М. Место и значение современных антигистаминных препаратов в лечении аллергического ринита // РМЖ. 2015. №23. С. 1395-1398
Актуальность проблемы аллергического ринита имеет тенденцию к возрастанию, в связи с чем продолжаются поиски наиболее эффективной комбинации лекарственных препаратов и рациональных схем лечения данных па- циентов. В статье освещены основные современные представления о патогенезе и клинических особенностях за- болевания. Приведены преимущества клинического использования дезлоратадина в лечении больных АР.

В статье рассматриваются возможности лечения аллергического ринита с использованием современных антигистаминных препаратов

Для цитирования. Никифорова Г.Н., Волкова К.Б., Свистушкин В.М. Место и значение современных антигистаминных препаратов в лечении аллергического ринита // РМЖ. 2015. № 23. С. 1395–1398.

ГБОУ ВПО «Первый МГМУ имени И.М. Сеченова» Минздрава России

     Аллергия в настоящее время определяется как аллерген-специфическая повышенная чувствительность организма к веществам различной природы – антигенам, в основе которой лежит иммунологически опосредованная реакция воспаления, проявляющаяся сложными многоуровневыми клеточными и гуморальными процессами.
    Некоторые аллергические заболевания, в частности астма, известны с древних времен, однако об аналогичном воспалении слизистой оболочки полости носа упоминания появились значительно позднее. Единичные сведения о «сенной лихорадке» можно найти в исламских текстах IX в. и европейских письменных источниках XVI в., а подробное описание редкого для того времени патологического состояния появилось в литературе только в начале XIX в.
    Аллергический ринит (АР) – заболевание, в основе которого лежит IgE-опосредованное воспаление слизистой оболочки полости носа, развивающееся после контакта с аллергеном и клинически проявляющееся 2 и более симптомами: ринореей, затруднением носового дыхания, зудом в полости носа, чиханием и аносмией [1]. В настоящее время аллергические заболевания полости носа широко распространены среди населения всех континентов, в любых возрастных и этнических группах, социальных слоях, у лиц разных профессий. На протяжении последних десятилетий данная патология является одной из важных проблем клинической медицины, что обусловлено ее значительной частотой, ежегодным приростом заболеваемости, особенно в странах с высоким уровнем жизни, и существенной коморбидностью. Результаты эпидемиологических исследований показали, что АР страдает по крайней мере 1/5 часть взрослого населения в промышленно развитых странах: до 10–20% населения Европы, 20% населения США и 18–38% жителей Российской Федерации [1–4].
    Общепризнанной теории роста числа больных АР нет, разные исследователи в качестве факторов риска развития АР рассматривают генетическую предрасположенность, повышение уровня иммунизации населения, увеличение потребления антибиотиков, ухудшение экологической обстановки, изменение климата (глобальное потепление), урбанизацию, стресс как образ жизни и многие другие. Зачастую у пациента можно выявить сразу несколько предрасполагающих к развитию данного заболевания моментов, что говорит о его многофакторности [2, 5, 6].
    В нашей стране используют классификации АР по форме и характеру течения. В клинической практике различают сезонный АР (САР), возникающий при сенсибилизации к сезонным пыльцевым аллергенам, и круглогодичный АР (КАР), обусловленный сенсибилизацией к аллергенам, с которыми у пациентов имеет место практически постоянный длительный контакт. САР вызывается пыльцой различных деревьев и растений, включая травы (амброзия, артемизия, паритария), березу, оливковое дерево, грецкие орехи, кипарис. Заболеваемость зависит от географической зоны, сезона цветения растений и местного климата [7, 8]. Причиной развития круглогодичного ринита чаще всего служат аллергены: клещей домашней пыли, книжной пыли, животных (кошки, собаки, грызуны, лошади, крупный рогатый скот, птицы, рептилии, насекомые), пищевых продуктов, некоторых домашних растений, лекарственных препаратов, профессиональные аллергены. Профессиональный АР встречается у медицинских работников (латекс, протеолитические ферменты, лекарственные препараты), работников деревообрабатывающей промышленности (древесные опилки), мукомольного и кондитерского производства (компоненты муки), косметической, парфюмерной и химической промышленности. [9–11]. В последнее время большое значение приобрела грибковая аллергия, при которой отмечаются непереносимость продуктов, содержащих дрожжи, ухудшение состояния больных во влажную погоду, при посещении сырых, плохо проветриваемых помещений, наличие очагов грибковой инфекции в организме [11–13].
    В настоящее время отдается предпочтение международной классификации по характеру течения заболевания (согласительные документы по АР EAACI//WAO, ARIA, 2008 г.):
– интермиттирующий АР (симптомы беспокоят <4 дней/нед. или <4 нед./год);
– персистирующий АР (симптомы беспокоят >4 дней/нед. или >4 нед./год).
    По тяжести заболевания различают легкую и среднетяжелую степень АР, в течении данной патологии также различают состояние ремиссии и обострения.
    В последние десятилетия интенсивно изучается патогенез АР. Доказано, что АР возникает благодаря IgE-опосредованной аллергической реакции, связанной с клеточным воспалением слизистой оболочки (СО) носа после контакта с аллергеном. Воздействие аллергена является пусковым моментом сенсибилизации, приводящей к стойкой гиперпродукции и сверхэкспрессии IgE. В последующем в первые минуты после повторного воздействия аллергена в слизистой оболочке полости носа продуцируются IgE-антитела, которые связываются с антигеном на тучных клетках. В ответ на реакцию «антиген – антитело» из тучных клеток высвобождаются гистамин, протеазы и вновь образованные медиаторы: лейкотриены (ЛТ), цитокины (различные интерлейкины (ИЛ-4, -5, -6), брадикинин), хемотаксические факторы, фактор активации тромбоцитов и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ). На ранней стадии происходит раздражение чувствительных нервных окончаний и рецепторов кровеносных сосудов СО носа, вызывающее ее отек, а также чихание и ринорею. Поздняя фаза реакции развивается через 2–4 ч после попадания антигена в организм. В СО носа в ответ на выработку химических медиаторов начинают проникать различные воспалительные клетки: активированные эозинофилы, базофилы, моноциты и лимфоциты, которые высвобождают другие медиаторы, вызывающие местный отек и повреждение тканей, а также поддерживают общий воспалительный процесс. Клинически поздняя фаза аллергической реакции характеризуется заложенностью и обструкцией носовых ходов. Аллергическое воспаление, возникшее в СО полости носа после контакта с аллергеном, сохраняется длительное время, т. е. имеются признаки персистирующего воспаления [11–13].
    Несмотря на явные клинические признаки АР, зачастую возникают трудности с постановкой диагноза. Очень важно тщательно собрать анамнез. Необходимо уточнить наличие генетической предрасположенности (аллергические заболевания у близких родственников), продолжительность, характер, частоту, тяжесть симптомов у больного, способы их купирования, изменение течения заболевания в разные сезоны, метеозависимость, перекрестную пищевую сенсибилизацию, отсутствие или наличие непереносимости каких-либо фитопрепаратов, реакцию пациента на смену климатических условий, наличие других аллергических заболеваний, предрасполагающие факторы развития АР. При сборе анамнеза, как правило, удается установить связь появления симптомов с определенными аллергенами. Так, для бытовой аллергии типичны эффект элиминации (уменьшение или исчезновение симптомов вне помещения) и обострения в сырое время года, уменьшение симптомов в первую половину ночи [3, 4, 11, 14, 15].
    При визуальном осмотре у пациента с АР в период обострения определяются темные круги под глазами (нарушение носового дыхания приводит к стазу в периорбитальных венах), может иметь место поперечная складка на спинке носа из-за частого потирания раздраженного кончика носа. Обильное слизистое отделяемое, приступообразное чихание, отсутствие носового дыхания – основные признаки АР. При передней риноскопии и эндоскопическом обследовании полости носа отмечаются бледность слизистой оболочки, ее синюшный оттенок, отек, пятнистость (симптом Воячека), в носовых ходах – значительное количество водянистого секрета, иногда пенистого характера [1, 5, 6].
    Для подтверждения или исключения аллергической природы заболевания необходимо проведение специального обследования. Достоверным является определение уровня аллергенспецифических Ig-E в сыворотке крови с помощью RAST-теста, позволяющего выявить повышение их концентрации. Он показателен как в период обострения, так и в период ремиссии. В настоящее время уменьшается частота проведения кожных проб с аллергенами в связи с возможностью использовать более быстрые, точные и безопасные методики. Выявленная сенсибилизация к аллергену не всегда означает, что данный пациент страдает от клинических проявлений заболевания, необходимо сопоставить результаты кожных проб и уровни специфических IgE с клиническими симптомами, прежде чем подбирать методы лечения. В то время как диагноз САР обычно может быть установлен подробным сбором анамнеза заболевания, для диагностики КАР могут использоваться носовые провокационные тесты.
    К другим методам диагностики относятся цитологическое исследование секрета из полости носа (характерно увеличение относительного количества эозинофилов до 10% и более), общий анализ крови, который проводят с целью выявления эозинофилии (чаще обнаруживаются в период обострения заболевания). Также больным АР выполняют рентгенографию и компьютерную томографию околоносовых пазух, что позволяет детально оценить анатомические особенности строения полости носа и околоносовых пазух и является очень важным для определения тактики ведения больных [6, 9].
    АР следует дифференцировать от других заболеваний, которые могут вызвать сходные симптомы. К ним относятся:
– неаллергический ринит с эозинофильным синдромом (NARES), характеризующийся наличием выраженной назальной эозинофилии, отсутствием положительного аллергологического анамнеза, отрицательными результатами кожного тестирования;
– медикаментозный ринит, обусловленный длительным использованием деконгестантов;
– вазомоторный (идиопатический) ринит, проявляющийся постоянной заложенностью носа, при котором наследственность по аллергическим заболеваниям не отягощена, не характерна сенсибилизация к аллергенам;– полипозный риносинусит;
– острый инфекционный ринит,
– ринит на фоне муковисцидоза, гранулематоза Вегенера.
    Кроме того, у одного пациента могут иметь место несколько патологических процессов в полости носа, требующих отдельного подхода. У пациентов с АР должны быть выявлены возможные заболевания нижних отделов дыхательных путей и других ЛОР-органов, дерматологическая патология, пищевая аллергия в связи с тесной взаимосвязью данных состояний [10].
    Для эффективного лечения АР необходимо прекратить и/или максимально сократить дальнейший контакт пациента с причинными аллергенами, учитывая, что положительный эффект может полностью проявиться лишь через недели и месяцы. Для элиминации аллергенов шерсти животных необходимы удаление животных (кошек, собак) из дома и тщательная чистка ковров, матрасов и мягкой мебели. Если удаление животного неприемлемо для пациента, оно должно содержаться вне спальни или вне дома, животное нужно регулярно мыть. Пациенту следует по возможности не посещать цирк, зоопарк или дома, где есть животные, а также не пользоваться одеждой из шерсти и меха. В сезон цветения растений для элиминации пыльцевых аллергенов рекомендуют держать закрытыми окна и двери в помещении и автомобиле, использовать системы кондиционирования воздуха, ограничить время пребывания на улице, носить медицинскую маску и защитные очки, не принимать фитопрепараты и не пользоваться растительными косметическими средствами (мыло, шампуни, кремы, бальзамы), промывать полость носа теплым изотоническим раствором не менее 2 р./сут. Для лучшего контроля за симптомами АР и более рационального лечения пациентам необходимо вести дневник появления назальных и глазных симптомов [10, 11, 15]. Если у пациента выявлена аллергия на клещей домашней пыли, следует заменить пуховые и перьевые подушки и матрацы на синтетические, установить в квартире кондиционер или воздушный фильтр. Необходимо убрать ковры, использовать специальные противоклещевые постельные принадлежности, регулярно проводить тщательную влажную уборку в доме. Стирка постельного белья должна происходить при температуре 60°С. Для исключения контакта с грибковыми аллергенами необходимо постоянно убирать помещения, условия в которых способствуют росту плесени (душевые кабины, подвалы), пользоваться вытяжкой для удаления пара, сушить одежду только в проветриваемом помещении вне жилой комнаты, избегать посещения плохо проветриваемых сырых помещений (подвалов, амбаров, погребов), не употреблять в пищу продукты с содержанием плесневых грибов. Чаще всего полное исключение аллергена не представляется возможным, тем не менее даже частичное ограничение контакта с аллергенами уменьшает тяжесть течения аллергического заболевания и потребность в медикаментозном лечении [10].
    Медикаментозное лечение АР предполагает использование лекарственных средств различных фармакологических групп. Препаратами выбора у пациентов со среднетяжелой формой заболевания являются интраназальные глюкокортикостероиды. Они не обладают системным действием и благодаря выраженному противовоспалительному действию быстро и эффективно уменьшают такие проявления АР, как заложенность носа, ринорея, глазные симптомы, чихание и зуд в полости носа. Системные глюкокортикостероиды используют в редких случаях коротким курсом у пациентов с тяжелыми симптомами при неэффективности других методов лечения.
    Кромоны (стабилизаторы тучных клеток), характеризующиеся высокой безопасностью, эффективно устраняют симптомы слезотечения и конъюнктивита, но не обладают достаточным купирующим действием на симптом назальной обструкции. Широко применяются в аллергологии как профилактические противовоспалительные средства и при наличии легких и умеренных клинических проявлений ринита, в т. ч. у детей и беременных женщин. Лечебный эффект развивается на фоне длительного и регулярного приема 3–4 р./сут.
    Назальные деконгестанты обладают непродолжительным эффектом при устранении заложенности носа у пациентов с АР и неаллергическим ринитом, но не влияют на такие симптомы, как зуд, чихание или ринорея. Кроме того, длительное применение данной группы препаратов может привести к развитию медикаментозного ринита.
    Антихолинергические средства, к которым относится ипратропия бромид, блокируя мускариновые рецепторы, уменьшают ринорею, но не устраняют заложенность носа. Применяются для лечения АР, как правило, в составе комплексной терапии.
    У пациентов с легкими формами АР возможно использование антигистаминных препаратов местного действия (азеластин, левокабастин), которые значительно уменьшают зуд и чихание, а также симптомы аллергического конъюнктивита. Эти препараты начинают действовать достаточно быстро (через 15 мин после использования) и только в месте введения, не обладают седативным эффектом и хорошо переносятся [10].
    Согласно рекомендациям ARIA 2008, использование системных антигистаминных препаратов I поколения для лечения АР не рекомендуется ввиду их выраженного седативного и антихолинэргического эффекта. Некоторые из них проявляют кардиотоксичность при передозировке, сокращают фазы быстрого сна, снижают способность к обучению и производительность труда, неоднократно являлись причиной автомобильных катастроф, а также гибели младенцев и детей младшего возраста из-за случайной или преднамеренной передозировки. Блокаторы H1-гистаминовых рецепторов II поколения применяются при лечении всех форм АР и обладают благоприятным коэффициентом соотношения эффективности и безопасности. Данная группа препаратов, помимо блокады гистаминовых рецепторов, обладает дополнительными противоаллергическими и противовоспалительными эффектами, включающими угнетение высвобождения медиаторов воспаления, антагонистическое действие в отношении этих медиаторов и подавление привлечения эозинофильных гранулоцитов в очаг воспаления. Таким образом, данные лекарственные средства обеспечивают подавление опосредованных гистамином симптомов (ринорея, чихание, зуд в носу и симптомы конъюнктивита), улучшают качество жизни пациентов с интермиттирующим и персистирующим АР [8].
    Эриус (дезлоратадин) – классический препарат для купирования симптомов АР, широко применяется не только врачами-оториноларингологами, но и аллергологами-иммунологами, пульмонологами, педиатрами, терапевтами, врачами общей практики. Это современный антигистаминный препарат длительного действия, блокатор периферических гистаминовых Н1-рецепторов II поколения. Дезлоратадин в 4–15 раз активнее своего предшественника лоратадина, с чем связана возможность 2-кратного снижения терапевтической дозы (до 5 мг) по сравнению с таковой последнего. Основным показанием к применению Эриуса является персистирующий и интермиттирующий АР с целью быстрого купирования таких симптомов, как зуд в глазах, области неба и полости носа, ринорея, чихание, заложенность носа, отек слизистой оболочки полости носа, гиперемия конъюнктивы, слезотечение, кашель. Эриус (дезлоратадин) обладает дополнительными антиаллергическими эффектами, не связанными с блокадой H1-гистаминовых рецепторов: ингибирует экспрессию молекул адгезии, выработку и высвобождение медиаторов воспаления и цитокинов, факторов хемотаксиса эозинофилов, выработку супероксида аниона. Это подтвержденный факт, который обусловливает его клиническую эффективность. Дезлоратадин ингибирует каскад реакций аллергического воспаления, в т. ч. высвобождение провоспалительных цитокинов, включая ИЛ–4, -6, -8, -13, высвобождение провоспалительных хемокинов, продукцию супероксидных анионов активированными полиморфноядерными нейтрофилами, адгезию и хемотаксис эозинофилов, выделение молекул адгезии, таких как Р-селектин, IgE-опосредованное высвобождение гистамина, простагландина D2 и лейкотриена С4. Таким образом, препарат предупреждает развитие и облегчает течение аллергических реакций, обладает противозудным и антиэкссудативным действием, уменьшает проницаемость капилляров, предупреждает развитие отека тканей, спазма гладкой мускулатуры. Молекула дезлоратадина является единственным активным метаболитом и, следовательно, не нуждается в активации через печень.
    На сегодняшний день многочисленные исследования с включением Эриуса в лечение АР подтверждают его преимущества перед другими антигистаминными препаратами. В частности, Аnthes и Kreutner в 2000 г. в своих работах выявили более выраженную блокаду Н1-рецепторов при применении Эриуса, чем при использовании других антигистаминных препаратов. Дезлоратадин имеет самый высокий показатель полувыведения T1/2 (в среднем 27 ч), обеспечивает эффективность при приеме 1 р./сут. Действие Эриуса начинается в течение 30 мин после приема внутрь и продолжается в течение 24 ч, что допускает его прием 1 р./сут. Препарат Эриус разрешен к применению у детей с 1 года и выпускается в удобной форме в виде сиропа (0,5 мг/мл). Для детей с 12 лет и взрослых рекомендована таблетированная форма (5 мг) лекарственного средства.
    Немаловажным является тот факт, что препарат имеет хороший профиль безопасности. Он не оказывает воздействия на ЦНС, практически не обладает седативным эффектом (не вызывает сонливости), не влияет на скорость психомоторных реакций. Эриус не приводит к удлинению интервала QT на ЭКГ и не влияет на другие параметры сердечной проводимости при применении как в качестве монотерапии в высоких дозах, так и в сочетании с кетоконазолом или эритромицином. Эриус может безопасно назначаться в сочетании с препаратами, блокирующими цитохром P450 (кетоконазол, эритромицин, флуоксетин, азитромицин), при этом плазменная концентрация дезлоратадина увеличивается незначительно, не наблюдается негативных побочных эффектов. В клинических исследованиях с использованием высоких доз дезлоратадина (в 9 раз превышающих терапевтические – 45 мг/сут на протяжении 10 дней) не наблюдалось неблагоприятных воздействий на ЦНС и сердечную деятельность, несмотря на длительный высокий уровень дезлоратадина в плазме. В отличие от других антигистаминных средств, на эффективность Эриуса не влияет употребление жирной пищи или грейпфрутового сока. Серьезных побочных эффектов приема препарата не отмечено. Основным противопоказанием к использованию остается аллергическая реакция на компоненты лекарственного средства. Крайне редко отмечаются такие побочные эффекты, как сонливость, головокружение, сердцебиение, явления диспепсии, которые исчезают после отмены препарата и не требуют какого-либо лечения.
    В новой версии ARIA 2008 были пересмотрены различные варианты лечения АР. Помимо медикаментозной терапии в ряде случаев проводится аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ), основанная на введении постепенно возрастающего количества аллергена для уменьшения выраженности симптомов, связанных с последующим воздействием причинного аллергена. По данным ARIA 2008, иммунотерапия с использованием ингаляционных аллергенов клинически эффективна в лечении АР и астмы, т. к. она индуцирует клиническую и иммунологическую толерантность, имеет долгосрочную эффективность и может предотвратить развитие аллергических заболеваний, а также улучшает качество жизни пациентов с аллергией. Подкожная иммунотерапия эффективна в лечении взрослых и детей, сенсибилизированных к пыльце и клещам домашней пыли, но имеет ряд побочных эффектов, поэтому должна проводиться только специалистом-аллергологом в условиях специализированного кабинета. Сублингвальная иммунотерапия рекомендуется для лечения поллиноза у взрослых, а также может быть использована для лечения больных с гиперчувствительностью к клещам домашней пыли [13].
    Правильное и своевременное лечение АР, в т. ч. с использованием современных антигистаминных препаратов, позволяет добиться более быстрого и полного купирования симптомов заболевания, улучшить качество жизни пациентов, значительно уменьшить риск развития осложнений.
Литература
1. Лопатин А.С. Ринит.М.: Литтерра, 2010. С.168–187.
2. Крюков А.И., Туровский А.Б., Бондарева Г.П., Сёмкина О.В. Принципы лечения аллергического ринита // Медицинский совет. 2013. № 7. С. 42–47.
3. Roger A., Fortea J., Mora S., Artés M. Patient assessment of onset of action and overall satisfaction with ebastine fast-dissolving tablets in allergic rhinitis // Expert. Rev. Pharmacoecon Outcomes Res. 2008 Aug. Vol. 8 (4). Р. 337–342.
4. Saulyte J., Regueira C., Montes-Martínez A., Khudyakov P., Takkouche B. Active or passive exposure to tobacco smoking and allergic rhinitis, allergic dermatitis, and food allergy in adults and children: a systematic review and meta-analysis // PLoS Med. 2014 Mar 11. Vol. 11 (3).
5. Намазова Л.С., Огородова Л.М., Левина Ю.Г., Эфендиева К.Е., Петровский Ф.И. Аллергический ринит // Лечащий врач. 2006. № 4.
6. Brozek J.L., Bousquet J. et all Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines: 2010 revision // J. Allergy Clin. Immunol. 2010 Sep. Vol. 126 (3). Р. 466–476.
7. Свистушкин В.М. Современные аспекты диагностики и лечения аллергического ринита // Consilium medicum. 2007. Т. 5. № 2.
8. Ciprandi G., Passalacqua G. Allergy and the nose // Clin. Exp. Immunol. 2008 Sep. Vol. 153. Suppl 1. Р. 22–26.
9. Kimihiro Okubo et al. Japanese Guideline for Allergic Rhinitis // Allergology International. 2011. Vol. 60. Р. 171–189.
10. Quraishi S.A., Davies M.J., Craig T.J. Inflammatory responses in allergic rhinitis: traditional approaches and novel treatment strategies // J. Am. Osteopath. Assoc. 2004 May. Vol. 104 (5 Suppl). Р. 7–15.
11. Зайцева О.В. Аллергический ринит: диагностика и лечение // Лечащий врач. 2010. № 5. С. 44–47.
12. Никифорова Г.Н. Принципы лечения больных с синдромом назальной обструкции при воспалительных заболеваниях полости носа и околоносовых пазух // ЛОР-практика. 2011. № 1. С. 27–30.
13. Bousquet J. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization, GA(2)LEN and AllerGen) // Allergy. 2008 Apr. Vol. 63. Suppl 86. Р. 8–160.
14. Incorvaia C., Barbera S., Makrì E., Mauro M. Allergic rhinitis: pathology of general interest // Recenti. Prog. Med. 2013 Mar. Vol. 104 (3). Р. 116–119.
15. Izquierdo-Domínguez A., Valero A.L., Mullol J. Comparative analysis of allergic rhinitis in children and adults // Curr. Allergy Asthma Rep. 2013 Apr. Vol. 13 (2). Р. 142–141.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak