В настоящее время в мировой оториноларингологии имеется тенденция к использованию топических препаратов для купирования воспалительных заболеваний. Это обусловлено ростом аллергизации населения большинства стран, высоким процентом побочных действий системных препаратов и их невысоким эффектом в отношении воспалительных заболеваний глотки. Известно, что начинать прием местных антимикробных препаратов нужно как можно раньше: не позднее чем на 2–3–и сутки от начала заболевания респираторной инфекцией, т. е. в период становления бактериального процесса [3].
В связи с этим нам представляется целесообразным представить наш опыт сравнительного использования препарата Граммидин® с анестетиком нео при лечении больных, страдающих острым фарингитом. Препа­рат Граммидин® с анестетиком нео является комбинированным лекарственным средством, содержащим три действующих вещества: антибиотик, антисептик и местноанестезирующее средство оксибупрокаин. Анестетик оксибупрокаин вызывает обратимую блокаду распространения и проведения нервных импульсов через аксоны нервных клеток. Он оказывает меньшее местнораздражающее действие по сравнению с тетракаином и менее аллергенен, чем лидокаин. Основными преимуществами оксибупрокаина являются быстрота наступления анестезирующего действия (уже через 30 секунд), хорошая эффективность, наличие собственного бактериостатического и бактерицидного действия в отношении ряда патогенных и условно–патогенных микроорганизмов, отсутствие выраженного системного воздействия, низкая токсичность, подтвержденная доклиническими исследованиями, и высокая безопасность (что подтверждается более чем 40–летним применением оксибупрокаина в медицине) [5,7].
Грамицидин С, входящий в состав препарата – давно известный и изученный циклодекапептидный антибиотик, синтезирующийся спорообразующей почвенной бактерией Bacillus brevis [1,2,4].
Кроме широкого антибактериального спектра действия (подавляет рост грамположительных и грамотрицательных бактерий), грамицидин С обладает слабой противовирусной активностью, в комбинации с другими препаратами эффективен против протозойных инфекций. Пo механизму действия грамицидин С относят к мембранотропным антибиотикам – йонофорам. Бак­терио­стати­чес­кое действие грамицидина С на стафилококки в 150–200 раз сильнее, чем у многих сульфани­ламидных препаратов и химических синтезируемых антисептиков. Антибио­ти­ческая активность грамицидина С не снижается в присутствии лимфы, сыворотки, гноя. Грамицидин С, как и многие пептидные антибиотики, практически не вызывает привыкания чувствительных к нему микроорганизмов.
В качестве антисептического средства в состав препарата входит цетилпиридина хлорид, который обладает противомикробной активностью в отношении грамположительных и в меньшей степени грамотрицательных бактерий, эффективен в отношении некоторых вирусов. Подавление роста и размножения возбудителей инфекционных заболеваний способствует уменьшению воспаления и, как следствие – смягчению неприятных ощущений в горле и облегчению глотания [6].
Целью исследования явилось изучение сравнительной эффективности и безопасности применения препаратов Граммидин® с анестетиком нео, Стрепсилс плюс, Фарингосепт и Фалиминт у больных с симптомом боли в горле при простудных заболеваниях.
Исследование было открытое многоцентровое (участвовало 4 центра в России). Оно было выполнено в соответствии с юридическими и этическими нормами, предусмотренными Хельсинкской Декларацией, действующим законодательством РФ, а также принципами Хорошей клинической практики (GCP).
Критериями включения являлись такие клинические проявления боли в горле на фоне простудного заболевания, как ощущение саднения, сухости и першения в горле, болезненность в горле, более выраженная при проглатывании слюны; наличие двух и более из нижеперечисленных местных признаков острого воспаления при фарингоскопии: слизистая оболочка глотки (включая небные миндалины) гиперемирована, налеты слизистые или слизис­то–гнойные на слизистой оболочке глотки, выступающие на задней стенке глотки в виде зерен отдельные фолликулы, отечность язычка, а также длительность заболевания не более суток и возраст от 18 до 60 лет вне зависимости от пола.
Критериями исключения являлись: любая другая причина для развития похожих клинических симптомов (травма, ожог, катаральная ангина, обострение хронического тонзиллита); лечение любым системным или местным антибактериальным препаратом, системным и местным нестероидным противовоспалительным препаратом; применение местных анестетиков; аллергические реакции на любой компонент изучаемого препарата в анамнезе; беременность и лактация; наличие сахарного диабета; алкогольная или наркотическая зависимость в анамнезе, психологические или другие эмоциональные проблемы, которые могут ограничить способность пациента следовать требованиям протокола; наличие других инфекционных заболеваний, требующих комбинированной или системной антибактериальной терапии (синусит, пиелонефрит, эндокардит и др.); участие в другом клиническом исследовании, некомплаентность.
В исследовании принимали участие 120 пациентов с симптомом боли в горле при простудных заболеваниях. Все включенные в исследование пациенты были разделены на четыре группы: 30 пациентов 1–й группы получали Граммидин® с анестетиком нео, 30 пациентов 2–й группы – Стрепсилс плюс, 30 пациентов 3–й группы – Фалиминт и 30 пациентов 4–й группы – Фарингосепт.
Общая длительность исследования составила 10 месяцев, продолжительность этапа лечения (период приема исследуемых препаратов) – 5 дней, период последующего наблюдения – 3 дня.
Дизайн исследования подразумевал 4 визита. Визит 1 – рандомизация, визит 2 – через 2±1 день, визит 3 – через 3±1 день (окончание приема препарата), визит 4 – через 3±1 день (окончание периода наблюдения за пациентом). На визитах 1 и 3 пациент посещал исследовательский центр. На визитах 2 и 4 исследователь осуществлял опрос пациента по телефону.
Если сопутствующая патология не являлась критерием исключения пациента из исследования, а используемый лекарственный препарат можно было применять одновременно с исследуемым препаратом, то лечение сопутствующей патологии проводилось по обычной схеме, а все дополнительные лекарственные препараты, принимаемые пациентом, фиксировались в индивидуальной регистрационной карте (ИРК) в разделе сопутствующей терапии. В рамках данного исследования к неразрешенным препаратам относились любые системные и местные антибактериальные препараты, системные и местные нестероидные противовоспалительные препараты, а также местные анестетики.
Пациентам, включенным в исследование, присваивался рандомизационный номер и назначался один из препаратов: Граммидин® с анестетиком нео – по 1 таблетке 4 раза в сутки, 5 дней; Фалиминт – по 1 драже 4 раза в сутки, 5 дней; Стрепсилс плюс – по 1 драже 5 раз в сутки, 5 дней; Фарингосепт – по 3–5 таблеток в сутки, 4 дня.
Оценку эффективности терапии исследуемыми препаратами проводили по субъективным и объективным критериям. На каждом визите оценивали: клинические локальные симптомы (ощущение саднения в глотке, першение в глотке, ощущение сухости, боль в горле в покое, боль в горле при проглатывании слюны, боль в горле при приеме пищи); симптомы интоксикации (общая слабость, разбитость, адинамия, повышенная потливость, боль в мышцах, головная боль, неприятные ощущения в глазных яблоках, усиливающиеся при движении глаз – светобоязнь, слезотечение), температура тела. На визитах 1 и 3 оценивали также местные признаки острого воспаления при фарингоскопии (гиперемия слизистой оболочки глотки, включая небные миндалины, на слизистой оболочке глотки слизистые или слизисто–гнойные налеты, отдельные фолликулы на задней стенке глотки выступают в виде зерен, отечность язычка). Все симптомы оценивали по 4–балльной шкале, где: 0 баллов – отсутствие симптома; 1 балл – слабая выраженность симптомов; 2 балла – умеренная выраженность симптомов; 3 балла – сильная выраженность симптомов.
С целью оценки бактериологической эффективности исследуемых препаратов у всех пациентов проводили микробиологическое исследование посевов слизи из глотки до начала лечения (визит 1) и после окончания приема исследуемых препаратов (визит 3).
Окончательную оценку эффективности терапии проводили по результатам 4 визита (3–й день наблюдения после окончания приема исследуемых препаратов). Для каждого пациента был выбран 1 результат терапии:
• Выздоровление – исчезновение всех исходных симптомов и признаков заболевания (отсутствие клинических и симптомов интоксикации, температура тела < 37,0°С).
• Улучшение – улучшение состояния, но без полного исчезновения всех признаков и симптомов заболевания, отмеченных перед началом исследования;
• Отсутствие эффекта – отсутствие динамики симптомов заболевания или ухудшение состояния.
• Рецидив – улучшение или исчезновение исходных симптомов на фоне лечения с последующим их ухудшением или повторным появлением в течение 3 дней последующего наблюдения по окончании терапии;
• Невозможно оценить – лечение препаратом прекращено вследствие развития аллергической реакции или других побочных эффектов, а также прогрессирование другого воспалительного процесса, не поддающегося лечению исследуемым препаратом.
Безопасность препарата оценивали на основании параметров витальных функций (АД, ЧСС) на каждом визите, а также на основании учета всех возможных нежелательных явлений (НЯ). Под НЯ понимали «любое неблагоприятное медицинское явление, наблюдаемое у использующего медицинский продукт пациента, которое может и не иметь причинно–следственной связи с данным видом лечения». Отсутствие терапевтического эф­фекта не считали нежелательным явлением.
Для параметрических и непараметрических данных использовался метод описательной статистики. Срав­не­ния параметрических данных производили с использованием т–критерия Стьюдента для связанных групп. Значения представлены в виде абсолютных величин или в виде M±SD, где M – среднее значение, SD – стандартная девиация.
По протоколу закончили исследование 119 пациентов (81 женщина и 38 мужчин в возрасте от 18 до 60 лет). Во 2–й группе пациентов, принимавших Стрепсилс плюс, на визите 2 один пациент отказался от дальнейшего участия в исследовании. При статистической обработке результатов данные этой ИРК не учитывали. Иссле­дуемые группы были полностью сопоставимы по возрасту и клинической характеристике заболевания.
При первичном исследовании субфебрильная температура была выявлена у 9 пациентов (30%) 1–й группы, у 10 пациентов (34,5%) 2 группы, 14 пациентов (46,7%) 3 группы и у 9 пациентов (30%) 4 группы. Средняя температура тела исходно у больных всех групп достоверно не отличалась и составила: 37,1±0,4°С в 1–й группе, 37,1±0,5°С – во 2–й группе, 37,1±0,4°С – в 3–й группе и 37,0±0,3°С – в 4–й группе. Различия в выраженности клинических локальных симптомов, интоксикации и местных признаков воспаления по данным фарингоскопии между группами были статистически не достоверны, за исключением ощущения саднения в горле, которое было дос­товерно меньше выражено во 2–й, чем в 1–й группе (2,0±0,7 баллов и 2,4±0,7 баллов соответственно).
На фоне проводимой терапии у пациентов всех групп наблюдали достоверное уменьшение или исчезновение таких симптомов, как ощущение саднения, першения, сухости в глотке, боли в горле в покое, при проглатывании слюны и при приеме пищи. Динамика изменений локальных симптомов во всех группах на фоне приема исследуемых препаратов была примерно одинаковой. Уже со второго визита (т.е. через 2 дня после начала лечения) выраженность всех симптомов стала достоверно меньше. При анализе различий достоверное различие степени выраженности оцениваемых симптомов было только между группой, принимавшей Граммидин® с анестетиком нео, и группой, принимавшей Стрепсилс плюс (средний балл 0±0 и 0,2±0,5 соответственно), по симптому боль в горле в покое. К моменту завершения приема препарата (визит 3) у большинства пациентов отмечалось отсутствие локальных симптомов. В группе пациентов, принимавших Фалиминт и Стрепсилс плюс, на визите 3 было зафиксировано по одному случаю локальных симптомов сильно выраженной степени, в группе пациентов, принимавших Фарингосепт – 4 случая. В группе пациентов, принимавших Граммидин® с анестетиком нео, сильно выраженных симптомов боли в горле на визите 3 не наблюдали. В группе пациентов, принимавших Граммидин® с анестетиком нео, к моменту завершения исследования (3–и сутки с момента завершения приема препарата) практически у всех пациентов отмечали полное исчезновение локальных симптомов. Исключение составил 1 случай наличия ощущения сухости в глотке слабой степени выраженности. Оценка клинической эффективности по динамике клинических локальных симптомов в группе, принимавших Граммидин® с анестетиком нео представлена в таблице 1.
На фоне проводимой терапии у пациентов всех групп наблюдали уменьшение или исчезновение таких симптомов интоксикации, как общая слабость, разбитость, адинамия, повышенная потливость, боли в мышцах, головная боль, светобоязнь или слезотечение. Динамика изменений симптомов интоксикации во всех группах на фоне приема исследуемых препаратов также была одинаковой. Статистически значимое различие степени выраженности оцениваемых симптомов было выявлено только на визите 3 по симптому общая слабость между группой принимавших Граммидин® с анестетиком нео и группой принимавших Фарингосепт (средний балл 0,0±0,2 и 0,3±0,7 соответственно). К моменту завершения приема препарата (визит 3) у большинства пациентов всех групп отмечали отсутствие симптомов интоксикации. Оценка клинической эффективности по динамике симптомов интоксикации в группе принимавших Граммидин® с анестетиком нео представлена в таблице 2.
Динамика изменений слизистой оболочки задней стенки глотки на фоне проводимого лечения между группами также достоверно не отличалась. На фоне проводимой терапии у пациентов всех групп наблюдали достоверное уменьшение или исчезновение признаков острого воспаления в глотке. К моменту завершения приема исследуемых препаратов у большинства больных признаки острого воспаления глотки отсутствовали. Признаки воспаления сильно выраженной степени наблюдали лишь у одного пациента 4 группы, принимавшего Фарингосепт. В группе принимавших Грамми­дин® с анестетиком нео полное исчезновение гиперемии слизистой оболочки глотки, включая небные миндалины, было отмечено у 77% больных, исчезновение слизистых и слизисто–гнойных налетов – у 97%, исчезновение фолликулов на задней стенке глотки – у 83%, исчезновение отечности язычка – у 90% больных (табл. 3).
Бактериологическое исследование посева слизи из глотки до начала лечения в исследуемых группах показало наличие кокковой микрофлоры, которая была представлена главным образом стафилококками (St. aureus, St. epidermidis) и стрептококками (Str.viridans). В единичных случаях в посевах определялись Moraxella catarrhalis, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter amnigenus. Количество случаев обнаружения патогенной и условно–патогенной микрофлоры исходно между группами статистически достоверно не отличалось. Про­веденные бактериологические исследования после завершения приема препаратов показали достоверное уменьшение числа случаев обнаружения патогенной и условно–патогенной микрофлоры во всех группах. Статистически значимого различия между группами после окончания лечения также не наблюдали. В группе пациентов, принимавших Граммидин® с анестетиком нео, элиминация патогенной и условно–патогенной микрофлоры была достигнута в 74% случаев (табл. 4, рис. 1).
К моменту завершения лечения отмечали достоверное снижение количества лейкоцитов и скорости оседания эритроцитов (СОЭ) во всех группах. В группе пациентов, принимавших Граммидин® с анестетиком нео, количество лейкоцитов снизилось с 8,0±2,3 х 109/л до 6,3±1,0 х 109/л, а показатель СОЭ снизился с 15,1±18,3 мм/ч до 7,6±2,4 мм/ч. Изменения в других лабораторных показателях в исследуемых группах были недостоверны. Различия при сравнении между группами также были недостоверны.
Окончательная оценка эффективности терапии по результатам 4 визита (3–й день наблюдения после окончания приема исследуемых препаратов) показала полное выздоровление значительного числа пациентов (табл. 5, рис. 2). В группе пациентов, принимавших Грамми­дин® с анестетиком нео, состояние пациентов, характеризующееся, как «выздоровление» (отсутствие локальных симптомов, отсутствие симптомов интоксикации, температура тела <37,0°С), наблюдали в 96,7% случаев, в группе Стрепсилс плюс – в 89,7% случаев, Фалиминта – в 93,3% случаев и в группе пациентов, принимавших Фарингосепт – в 86,7% случаев (рис. 2). Состояние остальных пациентов было оценено, как «улучшение» (улучшение состояния, но без полного исчезновения всех признаков и симптомов заболевания, отмеченных перед началом исследования). Различия при сравнении между группами были недостоверны.
В ходе исследования не было зафиксировано ни одного нежелательного явления на фоне приема исследуемых препаратов. Все пациенты прошли курс терапии без возникновения побочных эффектов.
Режим приема препаратов не нарушался, пропущенных приемов не было, комплаентность во всех группах оценивалась как 100%. Пациенты соблюдали интервалы между приемами препаратов, полностью проходили рекомендуемый курс приема исследуемых препаратов.
Таким образом, как показали результаты проведенного исследования, терапия препаратом Граммидин® с анестетиком нео у больных с симптомом боли в горле при простудных заболеваниях является высоко эффективной. К окончанию курса лечения терапевтическая эффективность составила 96,7%, то есть полное выздоровление было достигнуто у 96,7% пациентов. Спо­собность препарата Граммидин® с анестетиком нео уменьшать локальные симптомы была подтверждена данными, полученными при исследовании в динамике жалоб пациентов на ощущение саднения, першения, сухости в глотке; боли в горле в покое, при проглатывании слюны и при приеме пищи. К моменту завершения исследования (3 сутки с момента завершения приема препарата) практически у всех пациентов отмечено полное исчезновение локальных симптомов. В процессе терапии уменьшалась выраженность симптомов интоксикации, таких как общая слабость, разбитость, адинамия, повышенная потливость, боль в мышцах, головная боль, светобоязнь или слезотечение. К моменту завершения исследования практически у всех пациентов отмечали полное исчезновение симптомов интоксикации, определяли нормальную температуру тела (различия в сравнении с исходными показателями были достоверны). Анализ картины крови показал достоверное снижение количества лейкоцитов и неспецифического показателя текущего воспалительного процесса – СОЭ. Важным преимуществом препарата Граммидин® с анестетиком нео является наличие в его составе антибактериального компонента, способного оказывать прямое действие на микроорганизмы. Результаты бактериологического исследования показали достоверное уменьшение числа случаев обнаружения патогенной и условно–патогенной микрофлоры в группах пациентов, получавших Граммидин® с анестетиком нео, Стрепсилс плюс, Фалиминт и Фарингосепт, однако в группе Граммидина® с анестетиком нео динамика была наиболее выраженной: у 73,3% пациентов на фоне лечения перестала выделяться патогенная и условно–патогенная микрофлора, тогда как в группах Стрепсилса плюс, Фарингосепта и Фалиминта таких пациентов было 69,2, 63,6 и 50% соответственно (рис. 1). При оценке местных признаков острого воспаления по данным фарингоскопии (гиперемия слизистой оболочки глотки, включая небные миндалины; наличие на слизистой оболочке глотки слизистых и слизи­сто–гнойных налетов, фолликулов; отечность язычка) выявлено достоверное уменьшение признаков острого воспаления на фоне проводимого лечения. К моменту завершения приема исследуемых препаратов у большинства больных признаки острого воспаления глотки отсутствовали. Полное исчезновение гиперемии слизистой оболочки глотки, включая небные миндалины, наблюдали у 77% больных, получавших Граммидин® с анестетиком нео; слизистых и слизисто–гнойных налетов – у 97% больных; фолликулов на задней стенке глотки – у 83% больных; отечности язычка – у 90% больных. Сравнение эффективности Граммидина® с анестетиком нео и препаратов Стрепсилс плюс, Фалиминт и Фарингосепт в ходе исследования и при итоговой оценке эффективности проводимого лечения не выявило клинически значимых достоверных различий в оцениваемых критериях.
Совокупность результатов проведенного исследования свидетельствует, что Граммидин® с анестетиком нео является безопасным и эффективным средством местного лечения больных с симптомом боли в горле при простудных заболеваниях и в целом сопоставим по безопасности и эффективности влияния на степень выраженности клинических симптомов и лабораторных признаков инфек­ци­он­но–воспалительного процесса у больных с симптомом боли в горле при простудных заболеваниях с препаратами срав­не­ния (Стрепсилс плюс, Фалиминт и Фарингосепт). Полу­чен­ные данные позволяют рекомендовать препарат Граммидин® с анестетиком нео в качестве эффективного лекарственного средства для эмпирической терапии при наличии симптома боли в горле при простудных заболеваниях.

Литература
1. Грацианская А.Н. Применение Граммидина® в лечении инфекций полости рта и горла. Фарматека, №20, 2005 г., стр. 93–94.
2. Деньгин В.В. Предотвращение хронизации инфекционно–воспалительных заболеваний глотки: место Граммидина®. Фарматека, №19, 2005 г., стр. 62–65.
3. Егорова О.А. Целесообразность применения местных антимикробных препаратов при лечении инфекций верхних дыхательных путей. Фарматека, №5, 2006 г., стр. 107–109.
4. Полонский В.М. Граммидин® – новый отечественный препарат грамицидина С для лечения заболеваний горла и полости рта. Фарматека, №4/5, 2005 год, стр. 52–53.
5. Kleinfeeld J, Ellis P. Inhibition of microorganisms by topical anesthetics. Applied Microbiology, Nov.1967, p. 1296–1298.
6. Pitten FA, Kramer A. Efficacy of cetylpyridinium chloride used as oropharyngeal antiseptic. Arzneimittelforschung. 2001;51(7):588–95.
7. Van Rij G. Effect of oxybuprocaine 0,4% in preventing surgically induced miosis. British journal of Ophthalmology, 1984,68,248–251.