Обоснование применения современных противовоспалительных средств в оториноларингологии

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №26 от 21.11.2014 стр. 1916
Рубрика: Оториноларингология

Для цитирования: Морозова С.В., Свистушкин В.М. Обоснование применения современных противовоспалительных средств в оториноларингологии // РМЖ. 2014. №26. С. 1916

Воспалительные процессы верхних отделов дыхательных путей и глотки по-прежнему относятся к наиболее частым причинам обращения пациентов к оториноларингологам, педиатрам, участковым терапевтам, что обусловлено их анатомическими и физиологическими особенностями, биологической ролью «барьера» лимфаденоидного глоточного кольца Вальдеера–Пирогова. Слизистая оболочка полости носа и глотки первой сталкивается с неблагоприятным воздействием факторов внешней среды, так называемыми триггерами, к которым относятся микроорганизмы (вирусы, бактерии), экзогенные аллергены, загрязняющие частицы – поллютанты (сигаретный дым, вещества, содержащиеся в воздухе), что вызывает на ее поверхности реакцию воспаления.


К внешним факторам, способствующим проникновению возбудителя во внутреннюю среду организма и развитию заболевания, можно отнести высокую влажность воздуха и его низкую температуру, что объясняет рост заболеваемости острыми респираторными инфекциями в холодное время года. Кроме того, благоприятные условия для активной жизнедеятельности, размножения и персистенции патогенной микрофлоры в верхних отделах дыхательных путей создают определенные анатомические и физиологические предпосылки: замкнутые полости, глубокие карманы, постоянная влажность, комфортные значения pH среды, температуры. В то же время, существующие механизмы защиты позволяют успешно справляться с агрессивным влиянием окружающей среды, вторжением патогенных инородных агентов. Одну из главных защитных функций берут на себя эпителиальные структуры слизистой оболочки, которые способствуют удалению инородных частиц и их дезактивации. Такой процесс очищения органов дыхания называется мукоцилиарный клиренс (МЦК), одним из важнейших компонентов его является мукоцилиарный транспорт – однонаправленное (в полости носа – движение в сторону носоглотки) перемещение инородных частиц вместе со слоем слизи в результате гребковых движений ресничек. Реснички расположены на апикальной поверхности клеток мерцательного эпителия, выстилающего практически всю поверхность дыхательных путей. В состав слизи, вырабатываемой клетками слизистой оболочки, входят иммуноглобулины (А, М, G, Е) и ферменты (лизоцим, лактоферрин), что обеспечивает уничтожение возбудителя [2, 6].

В целом воспалительный процесс, развивающийся в слизистой оболочке дыхательных путей, является нормальной реакцией на вторжение инородных частиц. Воспаление включает сложные гемодинамические и клеточные защитные механизмы. В зоне инфекционного поражения усиливается кровоток, изменяется проницаемость сосудов, увеличивается выход клеток крови (макрофагов, полиморфонуклеарных клеток – лейкоцитов, лимфоцитов и т. д.) через сосудистую стенку. При этом заводится цепь защитных реакций – выделяются медиаторы воспаления, свободные радикалы кислорода, что в целом оказывает положительное влияние на патологический процесс. Однако длительное присутствие возбудителей, инородных частиц и, как следствие, высокоактивных воспалительных клеток и свободных радикалов в области воспаления приводит к неконтролируемой реакции, серьезному и даже необратимому повреждению тканей за счет разрушения коллагена и переокисления клеточных мембран. В ответ на воздействие на слизистую оболочку дыхательных путей инфекционного агента происходит гиперсекреция слизи, изменяется ее химический состав, увеличивается фракция геля, преобладание которой над фракцией золя обусловливает повышение вязкостно­эластических свойств секрета [5].
Существенная роль среди медиаторов воспаления (биологически активных веществ – БАВ) принадлежит эйкозаноидам – простагландинам и лейкотриенам – продуктам обмена арахидоновой кислоты. В норме эйкозаноидов в организме практически нет, поскольку эти вещества полностью подвергаются инактивации и ингибируются. Но при развитии патологического процесса происходит активный синтез простагландинов и лейкотриенов, что приводит к возрастанию их содержания в организме.

Значение медиаторов воспаления многообразно. В связи с многочисленными проявлениями воспаления, обусловленными действием эйкозаноидов, их относят к центральному медиаторному звену воспалительной реакции. Механизм образования БАВ сложен. Под действием различных раздражающих факторов – триггеров – происходит усиленный распад арахидоновой кислоты, образующейся из фосфолипидов мембран различных клеток (тучных, эозинофилов, эпителиоцитов) при участии фермента фосфолипазы А2 (ФЛА2). При этом по циклооксигеназному пути образуются простагландины и тромбоксан А2. По другому пути – липооксигеназному – идет образование лейкотриенов, гидроксиэйкозатетраеновых кислот и липоксинов. Клеточными источниками эйкозаноидов являются практически все клетки воспаления, эпителиоциты слизистой оболочки дыхательных путей, эндотелий сосудов, гладкая мускулатура бронхов.

Участие различных групп эйкозаноидов в развитии и поддержании воспаления неодинаково. Так, некоторые из простагландинов вызывают бронхоконстрикцию, увеличение сосудистой проницаемости в 30 и более раз, чем при воздействии гистамина, активацию и агрегацию тромбоцитов, агрегацию нейтрофилов. Именно простагландины играют ключевую роль в модуляции воспалительного процесса, осуществляя регуляцию бронхиального и сосудистого тонуса, эмиграцию и дегрануляцию лейкоцитов.

Лейкотриены представляют собой неоднородную группу жирных кислот, среди которых выделяют дигидрооксилейкотриен – LTB 4 и сульфидолейкотриены (или цистеиниллейкотриены) – LTC 4, LTD 4, LTE 4, которые до 1979 г. были известны как медленно реагирующая субстанция анафилаксии.
Дигидрооксилейкотриены являются хемоаттрактантами для лейкоцитов, вызывая их адгезию, агрегацию и дегрануляцию, способствуют выделению радикалов кислорода.
Другие группы лейкотриенов вызывают бронхо- и вазоконстрикцию, причем данная активность превышает аналогичную у гистамина в 1000 раз. Кроме того, они увеличивают сосудистую проницаемость, являются мощными факторами, усиливающими секрецию слизи.

Самым частым этиологическим фактором острых воспалительных заболеваний верхних отделов дыхательных путей является инфекционный фактор, в первую очередь респираторные вирусы: гриппа, парагриппа, респираторно-синцитиальные, аденовирусы, коронавирусы, вирусы ECHO и Коксаки [3]. Пройдя через слой слизи, проникнув в эпителиоциты, вирусные частицы начинают интенсивно размножаться. Гибель эпителиоцитов приводит к нарушению целостности эпителиального пласта, поврежденная поверхность эпителия верхних дыхательных путей становится уязвимой для бактериальных возбудителей, которые в условиях ослабления защитных факторов получают возможность для размножения [6].

Наиболее важными и частыми бактериальными возбудителями острых воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей являются: пневмококк (Streptococcus pneumoniae), гемофильная бактерия (Haemo­phi­lus influenzae), моракселла (Moraxella catarrhalis), микоплазма (Mycoplasma pneumoniae). В частности, в последнее время отмечается бурный рост заболеваний, вызванных именно микоплазмой, особенно в крупных городах и промышленных центрах. Так, на долю данного микроорганизма приходится 5–9% острых воспалительных заболеваний дыхательных путей у взрослых, 7–10% – у детей [2, 4].

Клинические проявления острых воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей разнообразны: в виде острого инфекционного ринита, фарингита и ларингита. Помимо типичных признаков затрудненного носового дыхания, обильных выделений из носа слизистого и слизисто-гнойного характера, нарушения обоняния, болей в горле, дисфагии, охриплости, как правило, имеются общие симптомы интоксикации различной степени выраженности: головная боль, повышение температуры тела, слабость, боль в мышцах, суставах и поясничной области. Нередко на фоне острого ринита в воспалительный процесс вовлекаются околоносовые пазухи, чаще всего верхнечелюстная, и клетки решетчатого лабиринта (острый гайморит, этмоидит). Однако возможно одновременное вовлечение в процесс также лобной, клиновидной пазух (гемисинусит – одностороннее поражение околоносовых пазух, пансинусит – двустороннее воспаление слизистой оболочки всех пазух). Синуситы развиваются за счет отека слизистой оболочки полости носа и, как следствие, – блокирования естественных соустий пазух, нарушения вентиляции и задержки секрета в их просвете. В большинстве случаев воспаление околоносовых пазух имеет бактериальный характер, вирусная природа синусита отмечается примерно в трети случаев [4].
Воспаление слизистой оболочки носоглотки и нарушение МЦК в данном отделе сопровождаются изменениями защитных механизмов слуховой трубы. Как следствие, нередко развивается осложнение острой респираторной инфекции в виде евстахиита, асептического воспаления среднего уха (экссудативный средний отит) либо острого гнойного среднего отита [1].
Проблема лечения больных острыми воспалительными заболеваниями верхних отделов дыхательных путей представляется по-прежнему чрезвычайно актуальной. Ошибки, допускаемые в лечении данной категории больных, приводят к затяжному течению заболевания, развитию побочных реакций, осложнений либо способствуют переходу патологического процесса в хроническую форму. Нельзя не отметить и важность для пациента необоснованного роста затрат на лечение, обусловленного неправильно выбранной врачом тактикой лечебных мероприятий.

Распространенная ошибка в лечении – необоснованное назначение системных антибиотиков при вирусной природе острого воспалительного процесса верхних отделов дыхательных путей. Между тем, четким показанием для назначения антибактериального препарата является документированная или предполагаемая бактериальная инфекция. Вирусные инфекции в амбулаторной практике не требуют назначения системных антибактериальных препаратов, которые не оказывают влияния на течение вирусной инфекции, а довольно распространенную точку зрения о возможности предотвращения бактериальных осложнений вирусных инфекций с помощью назначения антибактериальных препаратов нельзя назвать обоснованной [2].

Использование системных антибиотиков на фоне острой респираторной инфекции возможно в случае развития острого синусита средней или тяжелой степени, когда, помимо местных симптомов, выражены признаки общей интоксикации, имеется интенсивная головная боль, изменения в анализе крови, на рентгенограммах – гомогенное затемнение пазух либо наличие определенного уровня жидкости. Препаратами выбора являются высокие дозы амоксициллина (не менее 2 г/сут), аминозащищенные пенициллины (амоксициллин/клавуланат), таблетированные формы цефалоспоринов 2–3 поколений (цефуроксим аксетил), поздние фторхинолоны (гатифлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин), линкозамиды (клиндамицин).

Обязательным считается назначение системных антибиотиков при бактериальной стрептококковой ангине. Предпочтение следует отдать пенициллиновой группе. Препаратами выбора являются аминопенициллины, включая защищенные формы, цефалоспорины, линкозамиды – при рецидивировании ангины [2, 6].
В последнее время отмечается определенная сдержанность в лечении бактериальной ангины антибиотиками группы макролидов (кларитромицин, азитромицин, спирамицин и т. д.). Это обусловлено активно развивающейся устойчивостью микроорганизмов, являющихся этиологически значимыми при инфекциях верхних дыхательных путей, именно в отношении антибиотиков данной группы.
Еще одной из распространенных ошибок при проведении антибактериальной терапии является назначение одновременно с антибиотиком противогрибковых средств с целью профилактики грибковых осложнений и дисбактериоза.
Недлительный прием современных антибактериальных средств у иммунокомпетентных больных не вызывает, как правило, развития грибковой суперинфекции, поэтому одновременное назначение антимикотических препаратов не оправданно [2]. Комбинация антибиотика с противогрибковым средством возможна у больных, которым проводятся повторные курсы системных антибиотиков, у пациентов, получающих цитостатическую или противоопухолевую терапию, у ВИЧ-инфицированных. В этих случаях показано профилактическое назначение антимикотиков системного действия (кетоконазол, миконазол, флуконазол). Часто назначаемый нистатин практически не всасывается в желудочно-кишечном тракте, не способен предотвратить грибковую суперинфекцию полости рта, дыхательных или мочевыводящих путей, половых органов. Данный препарат также не является средством профилактики дисбактериоза желудочно-кишечного тракта.

Применение антигистаминных средств при лечении острых респираторных заболеваний показано при отягощенном аллергологическом анамнезе. Назначение антигистаминных препаратов вызывает блокаду H1-гистаминовых рецепторов и предупреждает действие гистамина, выделяющегося из тучных клеток в результате IgE-опосредованной реакции. При инфекционном риносинусите назначение этих препаратов имеет смысл в ранней «вирусной» стадии, когда блокада Н1-рецепторов предупреждает действие гистамина, выделяемого базофилами под воздействием различных вирусов. На поздней стадии заболевания гистамин не принимает какого-либо значимого участия в развитии его симптомов, поэтому фармакологических оснований для использования антигистаминных препаратов нет [6].
Существенная роль в лечении воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей отводится местным препаратам. При таком способе лечения – с доставкой препарата непосредственно к очагу поражения, крайне низок процент побочных действий. В случае применения местных антибактериальных средств не отмечено развития перекрестной бактериальной устойчивости, не происходит селекции устойчивых штаммов. Из местных антибактериальных препаратов по-прежнему актуально применение фузафунгина при проявлениях острого риносинусита, фарингита, ларингита вирусной и бактериальной этиологии. Бактериостатический эффект препарата проявляется в отношении типичных возбудителей острой респираторной инфекции. Его противовоспалительное действие позволяет купировать или уменьшать симптомы заболевания. Препарат хорошо сочетается с системными антибиотиками, если этого требует клиническая картина заболевания.

Воспалительные заболевания дыхательных путей требуют не только этиотропного лечения. При воздействии на этиологический фактор не разрывается «построенная» вирусными или бактериальными агентами цепь воспалительной реакции, не устраняются ее последствия. В связи с этим требуется проведение и противовоспалительного лечения.
Исследования роли эйкозаноидов в патогенезе различных заболеваний дыхательных путей показали необходимость использования препаратов, снижающих уровень производных арахидоновой кислоты. Одним из таких препаратов является Эладон («Вертекс», Россия), действующее начало которого – фенспирид. С химической и фармакологической точки зрения фенспирид не относится ни к группе стероидных гормонов, ни к нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП), но так же, как эти препараты, активно влияет на метаболизм арахидоновой кислоты.
Влияние фенспирида на каскад арахидоновой кислоты опосредовано через обмен кальция, который необходим для регуляции действия ФЛА2. Препарат тормозит поступление кальция в макрофаги, оказывает ингибирующее действие на активность ФЛА2 и, как следствие, – вызывает снижение синтеза простагландинов и лейкотриенов.

Представляет интерес сравнение действия фенспирида, стероидов и НПВП. Кортикостероиды тормозят синтез арахидоновой кислоты на этапе ее высвобождения из фосфолипидов клеточных оболочек. Также происходит снижение активности ФЛА2 через индукцию синтеза специального белка-ингибитора, т. е. фенспирид блокирует транспорт ионов Са2+, необходимых для активации ФЛА2. Следовательно, по точке приложения противовоспалительного действия и эффективности каскада арахидоновой кислоты фенспирид сопоставим с кортикостероидами и, подобно им, прерывает формирование как простагландинов и тромбоксана, так и лейкотриенов. Однако фенспирид не является стероидным гормоном, и поэтому его применение не сопровождается характерными для стероидов побочными эффектами. НПВП влияют на каскад арахидоновой кислоты на уровне циклооксигеназы, ингибируя ее, что ведет к уменьшению синтеза простагландинов, но при этом происходит активация липооксигеназного пути и, как следствие, – накопление лейкотриенов. Этим может быть обусловлено появление аллергических реакций, бронхоспазма и других реакций гиперчувствительности, а также повреждающее действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта.

Эладон уменьшает проявления воспаления не только за счет влияния на эйкозаноиды. Он проявляет антагонизм в отношении гистамина посредством блокады Н1-рецепторов, ингибирует α1-адренергические рецепторы, оказывает ингибирующее воздействие на синтез и секрецию цитокинов, особенно на фактор некроза опухоли (TNFα). Клинически регистрируется спазмолитическое действие, сокращение секреции вязкого слизистого отделяемого, уменьшение отека и деструкции тканей. Таким образом, Эладон тормозит воспаление как в первой, сосудистой фазе, так в следующей за ней клеточной.
Препарат хорошо переносится больными вне зависимости от продолжительности курса лечения. Благодаря высокой эффективности и хорошей переносимости Эладон можно рассматривать как препарат первого выбора, как альтернативу имеющимся стероидным и нестероидным противовоспалительным препаратам.

Многочисленные исследования, проведенные за рубежом и в нашей стране, наглядно продемонстрировали эффективность фенспирида при острых воспалительных заболеваниях верхних отделов дыхательных путей [7, 8].
В ЛОР-клинике Первого МГМУ имени И.М. Сеченова проведено исследование, посвященное эффективности использования фенспирида при остром ринофарингите. В основную группу были включены 42 пациента в возрасте от 18 до 53 лет (25 мужчин и 17 женщин). Группу контроля составили 40 человек. В основной группе курс лечения фенспиридом составил от 7 до 10 дней, препарат назначали в дозе 80 мг 2 р./сут, в сочетании с анемизацией слизистой оболочки полости носа, витаминотерапией, физиолечением. У всех пациентов по окончании курса лечения отмечалось полное клиническое выздоровление. У пациентов, получавших фенспирид, наблюдалось более быстрое уменьшение выраженности и исчезновение патологических проявлений в сравнении с группой контроля. Оценивали наличие и выраженность отека слизистой оболочки полости носа, затруднения носового дыхания, ринореи, боли и першения в глотке, кашля, нарушения общего состояния, головной боли. На 7-й день лечения только у 2% пациентов, принимавших фенспирид, сохранялись в незначительной степени те или иные симптомы заболевания, в то время как в контрольной группе – у 16% больных. Ни у одного пациента основной группы на фоне противовоспалительного лечения не наблюдали затяжного периода восстановления или развития осложнений. Побочных явлений, аллергических реакций зарегистрировано не было. В группе контроля, получавшей только традиционное лечение, у 2 больных имели место осложнения – острый катаральный средний отит и острый гнойный гайморит.
Данные исследования еще раз подтвердили целесообразность и эффективность применения фенспирида у больных с острыми воспалительными заболеваниями верхних дыхательных путей.

Таким образом, многообразие проявлений острого воспаления в респираторном тракте диктует необходимость иметь четкое представление об этиологии и патогенетических механизмах развития воспалительных реакций для выработки оптимальной схемы лечебных мероприятий. Эладон (фенспирид), тропный к эпителию дыхательных путей, обеспечивает рациональный контроль над симптомами воспаления, способствует быстрому улучшению клинических проявлений респираторной инфекции, уменьшает вероятность развития осложнений. Тем самым достигается задача эффективного и целенаправленного лечения инфекционно-воспалительной патологии дыхательных путей.

Литература
1. Арефьева Н.А., Савельева Е.Е. К вопросу медикаментозной коррекции дисфункции слуховой трубы // Consilium medicum. 2009. №1. C. 45–48.
2. Дворецкий Л.И., Яковлев С.В. Ошибки антибактериальной терапии инфекций дыхательных путей в амбулаторной практике // Инфекции и антимикробная терапия. 2001. Т. 3, № 2. С. 49–54.
3. Карпухин Г.И., Карпухина О.Г. Диагностика, профилактика и лечение острых респираторных заболеваний. СПб: Гиппократ, 2000.180 с.
4. Крюков А.И., Туровский А.Б. Симптоматическая терапия при некоторых заболеваниях ЛОР-органов // Consilium medicum. 2001. Т. 3, № 8. С. 378–384
5. Овчаренко С.И. Муколитические (мукорегуляторные) препараты в лечении хронической обструктивной болезни легких // Рос. мед. журн. 2002. Т.10 (4). С. 153–156.
6. Рязанцев С.В., Хмельницкая Н.М., Тырнова Е.В. Роль слизистой оболочки в защите ЛОР-органов от потенциально патогенных для организма антигенных факторов // Вестник оториноларингологии. 2000. № 3. С. 60–64.
7. Черненков Ю.В., Гуменюк О.И., Попова И.Ю., Раскина Е.Е., Добло Н.Н. Опыт использования препарата фенспирид гидрохлорид при лечении острых респираторных заболеваний у детей в амбулаторной практике // Педиатрия. 2010.Т. 89, № 1. С. 86–90.
8. Эрдес С.И. Патогенетические основы применения и эффективность фенспирида в педиатрической практике // Вопросы современной педиатрии. 2004. Т. 4 (3). С. 46–50.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak