Оптимизация лечения больных аллергическим ринитом

Ключевые слова

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №4 от 21.04.2016 стр. 221-225
Рубрика: Оториноларингология

Для цитирования: Овчинников А.Ю., Эдже М.А., Хон Е.М. Оптимизация лечения больных аллергическим ринитом // РМЖ. 2016. №4. С. 221-225
В статье рассмотрены эпидемиология, экономические аспекты, вопросы этиопатогенеза и диагностики аллергического ринита (АР). Представлены современная классификация заболевания, основные клинические проявления и лечебные стратегии. Показана роль интраназальных стероидов как базисных средств и антигистаминных препаратов – как симптоматических. Среди топических кортикостероидов отмечены преимущества мометазона фуроата, который обладает самым широким спектром зарегистрированных показаний, высокой эффективностью, крайне низкой биодоступностью, и многолетним опытом широкого практического применения. Представлена новая комбинация интраназального стероида мометазона фуроата и топического антигистаминного средства – азеластина для лечения пациентов с интермиттирующим аллергическим ринитом среднетяжелого и тяжелого течения. Этот назальный спрей является первым и пока единственным подобным препаратом в России, объединяющим двух лучших представителей своих классов, отличающихся по механизму действия, что позволяет воздействовать на патогенез АР и эффективно купировать мучительные симптомы заболевания.

Ключевые слова: аллергический ринит, сезонный, мометазона фуроат, азеластин, Момат рино адванс.

Для цитирования: Овчинников А.Ю., Эдже М.А., Хон Е.М. Оптимизация лечения больных аллергическим ринитом // РМЖ. Оториноларингология. 2016. № 4. С. 221–225.
The paper discusses epidemiology, economic aspects, etiology, pathogenesis, and diagnosis of allergic rhinitis (AR). Current classification of AR, major clinical signs, and treatment approaches are described. The importance of intranasal steroids as basic medications and antihistamines as symptomatic medications is highlighted. Mometasone furoate is superior to other topical steroids since it is characterized by the broadest spectrum of approved indications for use, high efficacy, very low bioavailability, and long-term experience of clinical use. A novel combination of mometasone furoate, intranasal steroid, and azelastine, topical antihistamine, for mild and moderate intermittent AR is presented. This nasal spray is the first and the only medication in Russia which combines the most effective members of their classes with different mechanism of action. As a result, the drug affects AR pathogenesis and effectively reduces its troublesome symptoms.

Key words: allergic rhinitis, seasonal, mometasone furoate, azelastine, Momate Rhino Advance.

For citation: Ovchinnikov A.Yu., Edzhe M.A., Khon E.M. Optimization of the treatment of patients with allergic rhinitis // RMJ. Otorhinolaryngology. 2016. № 4. P. 221–225.

Статья посвящена оптимизации лечения больных аллергическим ринитом

     Аллергический ринит (АР) представляет собой иммуноглобулин-Е(IgE)-зависимое воспаление слизистой оболочки полости носа, вызываемое различными аллергенами и характеризующееся комплексом симптомов, наиболее частыми из которых являются ринорея, зуд в носу, чихание, нарушение носового дыхания и обоняния [1].
     Пристальное внимание международной медицинской общественности к вопросам его этиопатогенеза, диагностики и лечения вызвано целым спектром как медицинских, так и социальных аспектов. 
     Так, за последние 30 лет в течение каждого десятилетия заболеваемость в экономически развитых странах увеличивалась на 100%, что позволило назвать ее эпидемической. По данным эпидемиологических исследований, распространенность АР на планете составляет в среднем 10–25%, в Европе – 20–30%, в Новой Зеландии и в Австралии – около 40%, в Южной Африке – около 17%, в России – 25%. В США АР страдают около 40 млн человек, в т. ч. примерно 10–30% взрослого населения и 40% детей [1]. 
     Однако считается, что официальные данные о заболеваемости, основанные на обращаемости пациентов, не отражают истинной распространенности АР, поскольку не учитывают количество больных, не обращающихся за медицинской помощью, и лиц, которым был поставлен неправильный диагноз. Существуют сведения, что в Европе, включая Россию, за медицинской помощью по поводу АР обращаются не более 60% пациентов. Согласно результатам обследования 1000 больных, проведенного в клинике ГНЦ – Института иммунологии Минздрава России, только 12% пациентов диагноз АР ставится в первый год заболевания, 50% – в первые 5 лет, остальным – через 9–30 и более лет после появления симптомов [1].
     Экономический аспект заболевания можно оценить по данным статистики США, согласно которым прямые медицинские затраты при АР составляют около 4,5 млрд долл. в год, а непрямые затраты, связанные с потерей 3,8 млн рабочих и 2 млн академических дней, еще больше повышают стоимость этого заболевания для системы здравоохранения и общества в целом [1]. 
     Помимо перечисленного, АР связан с риском развития серьезных осложнений со стороны дыхательных путей и ЛОР-органов. В частности, АР считают фактором риска развития бронхиальной астмы (БА), поскольку он диагностируется у 80–90% пациентов, страдающих БА, а у 68% детей с АР выявляется гиперреактивность бронхов. Тесная взаимосвязь между БА и АР позволяет рассматривать их как единое заболевание, в рамках концепции «единых дыхательных путей». АР также часто осложняется синуситом, средним отитом, фарингитом, ларингитом, храпом и апноэ сна [1–3]. 
     До недавнего времени АР делили на две основные формы: сезонный, обусловленный сенсибилизацией к аллергенам пыльцы растений, и круглогодичный – реакцию на бытовые аллергены. 
     В 2001 г. усилиями экспертной комиссии ВОЗ был основан международный регулярно обновляющийся согласительный документ под названием ARIA, в котором обобщен мировой опыт лечения пациентов АР и пересмотрена его классификация. Согласно новой классификации, при АР учитывают длительность симптомов и показатели качества жизни пациента, на основании чего выделяют интермиттирующий и персистирующий АР [4, 5].
     При интермиттирующем АР проявления аллергии отмечаются менее 4 дней в неделю или менее 4-х нед. в году, а при персистирующем АР – больше 4 дней в неделю или больше 4 нед. в году. Также на основании выраженности симптомов и степени ухудшения качества жизни выделяют легкую степень, среднетяжелый и тяжелый АР [4, 5].
     При легкой форме симптомы заболевания выражены незначительно, сохраняется нормальный сон и не нарушается социальная активность. При среднетяжелой и тяжелой формах отмечается один из нижеперечисленных признаков: нарушение сна; нарушение повседневной активности, профессиональной деятельности, учебы в школе, невозможность занятий спортом, нормального отдыха; наличие мучительных симптомов [4, 5].
     Однако данная классификация не нашла пока отражения в Международной классификации болезней 10-го пересмотра, в которой выделяются: АР, вызванный пыльцой растений; другие сезонные АР; другие АР; АР неуточненный.
     С точки зрения этиологии АР развивается при контакте слизистой оболочки дыхательных путей с различными аллергенами, чаще – передающимися воздушным путем (пыльца растений, клещи домашней пыли, слюна и перхоть животных, плесневые грибы). На первом этапе этого контакта происходит сенсибилизация организма, а при повторном попадании на сенсибилизированную слизистую оболочку развивается IgE-зависимая аллергическая реакция, в результате которой возникает острая, а чаще – хроническая воспалительная инфильтрация разной степени выраженности как следствие взаимодействия триггеров аллергии и продолжающейся воспалительной реакции [6]. 
     Перечисленные сложные патофизиологические процессы затрудняют проведение рациональной терапии, в рамках которой выделяют профилактику и лечение заболевания. 
     Профилактика АР складывается из первичной, которую проводят в первую очередь у детей из группы риска (с отягощенной наследственностью по атопическим заболеваниям); вторичной, направленной на предотвращение манифестации АР у сенсибилизированных пациентов; третичной, целью которой является предупреждение тяжелого течения АР. Перечисленные профилактические мероприятия могут дополняться лекарственной терапией, в рамках которой уменьшение частоты и продолжительности обострений достигается с помощью наиболее эффективных и безопасных лекарственных средств [7]. 
     Помимо медикаментозной терапии в ряде случаев проводится аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ), основанная на введении постепенно возрастающего количества аллергена для уменьшения выраженности симптомов, связанных с последующим воздействием причинного аллергена. По данным ARIA 2008, иммунотерапия с использованием ингаляционных аллергенов клинически эффективна в лечении АР и астмы, индуцируя клиническую и иммунологическую толерантность, что сопровождается долгосрочной эффективностью и может предотвратить развитие аллергических заболеваний, а также улучшает качество жизни пациентов с аллергией. Этот вариант лечения может быть эффективен у взрослых и детей, сенсибилизированных к бытовым и пыльцевым аллергенам, но имеет ряд побочных эффектов, поэтому должен проводиться только под контролем аллерголога-иммунолога в условиях специализированного кабинета. Сублингвальная иммунотерапия рекомендуется для лечения поллиноза у взрослых, а также может быть использована для лечения больных с гиперчувствительностью к клещам домашней пыли [5].
     Выбор схемы лекарственной терапии зависит от степени тяжести заболевания и включает: антигистаминные препараты; интраназальные глюкокортикостероиды (ГКС); стабилизаторы мембран тучных клеток; сосудосуживающие препараты; антихолинергические средства. 
     Стабилизаторы мембран тучных клеток, или кромоны, используются чаще для профилактики интермиттирующего АР или с целью устранения интермиттирующих симптомов АР, т. к. эти препараты незначительно влияют на носовую обструкцию. Мембраностабилизирующий эффект кромонов развивается медленно (в течение 1–2 нед.), что снижает их популярность как среди пациентов, так и среди врачей. Другой существенный их недостаток – необходимость 4-разового применения, что значимо снижает комплаентность пациентов относительно лечения. Однако кромоны практически полностью лишены побочных эффектов, что позволяет их рекомендовать к применению в педиатрической практике и у беременных женщин [2].
     Деконгестанты, или сосудосуживающие препараты, являются -адреномиметиками и используются в виде капель или спреев. Они эффективно и быстро восстанавливают носовое дыхание на короткое время. При кратких курсах применения (до 10 дней) они не вызывают необратимых изменений слизистой оболочки полости носа. Но при более длительном использовании развивается синдром «рикошета»: это стойкий отек слизистой оболочки носовых раковин, обильная ринорея, изменение морфологической структуры слизистой оболочки полости носа [2].
     Интраназальные ГКС зарекомендовали себя эффективными средствами как для предупреждения, так и для облегчения симптомов, обусловленных ранней и поздней фазами аллергического ответа. Снижение количества Т-лимфоцитов, эозинофилов, базофилов, моноцитов и тучных клеток в верхних дыхательных путях под их влиянием вызывает уменьшение заложенности в носу, ринореи, чихания и зуда, что приводит к значительному улучшению качества жизни пациентов. В ряде исследований показано, что интраназальные ГКС позволяют почти полностью предотвратить симптомы поздней фазы аллергического ответа. По сравнению с системными препаратами интраназальные ГКС характеризуются минимальной системной абсорбцией, а преимущество перед кромонами и системными антигистаминными препаратами выражается в их большей эффективности [1]. 
     В настоящее время наиболее востребованными в международной клинической практике являются триамцинолона ацетонид, беклометазона дипропионат, флунизолид, будесонид, флутиказона пропионат и мометазона фуроат [8].
      В России флунизолид и триамцинолон в виде назальных аэрозолей не используются. Применение гидрокортизона, преднизолона, дексаметазона и бетаметазона интраназально не рационально, т. к. эти препараты обладают очень высокой биодоступностью и могут вызывать системные побочные эффекты. В отличие от них современные интраназальные глюкокортикоиды (беклометазона дипропионат, будесонид, флутиказона пропионат и мометазона фуроат) обладают низкой биодоступностью и хорошо переносятся больными [8]. 
     Следует иметь в виду, что биодоступность интраназальных препаратов определяется не только их всасыванием через слизистую оболочку носа, но и абсорбцией проглатываемой части дозы (около половины от введенной). Поэтому биодоступность при пероральном и интраназальном приеме является важной характеристикой интраназальных кортикостероидов, которая в значительной степени определяет их терапевтический индекс, т. е. соотношение местной противовоспалительной активности и потенциала неблагоприятного системного действия (табл. 1) [8].

221-1.png

     Помимо биодоступности, интраназальные ГКС различаются липофильностью, определяющей объем их распределения в организме, сродством к рецепторам и силой действия. По степени сродства к рецепторам препараты располагаются в следующем восходящем порядке: дексаметазон, триамцинолона ацетонид, будесонид, флутиказона пропионат и мометазона фуроат [9].
     Препараты с высокой липофильностью, например флутиказона пропионат или мометазона фуроат, лучше проникают в ткани и обладают большим объемом распределения в них. Они могут создавать в тканях резервуар, из которого медленно высвобождается активное вещество, что обусловливает их значительно более длительный конечный период полувыведения из организма [10]. 
     Рассматривая группу антигистаминных препаратов, следует отметить, что первое поколение этих лекарственных средств (дифенгидрамин, хлорофенирамин, клемастин, гидроксизин, прометазин и др.) имеют ряд существенных недостатков, среди которых: кратковременность действия, седативный эффект, формирование тахифилаксии, а также атропиноподобные эффекты (сухость слизистых, задержка мочеиспускания, обострение глаукомы) [1, 6]. 
     Антигистаминные препараты II поколения (лоратадин, акривастин, дезлоратадин, терфенадин, цетиризин, эбастин, мизоластин) более востребованы в современных схемах лечения аллергических заболеваний, что связано с пролонгированной фармакокинетикой, отсутствием седативного и антихолинергического эффектов, а также тахифилаксии [1, 6]. 
     Антигистаминные препараты III поколения являются активными метаболитами антигистаминных препаратов предыдущего поколения. Их главная особенность – неспособность влиять на интервал QT. В настоящее время эта группа представлена двумя препаратами – левоцетиризином и фексофенадином.
     Местные (топические) антигистаминные препараты (азеластин, левокабастин) выпускаются в виде назального спрея и глазных капель. Эти препараты рекомендуют при легких формах заболевания и для купирования симптомов аллергического конъюнктивита. Их преимущества заключаются в быстром наступлении эффекта (через 10–15 мин) и хорошей переносимости [6]. 
     Относительно уменьшения выраженности симптомов АР антигистаминные препараты менее эффективны, чем интраназальные ГКС, и сопоставимы с кромонами. Наиболее эффективно профилактическое применение антигистаминных препаратов (перед контактом с аллергеном) [1]. 
     Поскольку ГКС и кромоны влияют на некоторые патофизиологические аспекты АР, их расценивают как базисные. В свою очередь, деконгестанты и блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов применяются как симптоматические средства, дополняя базисную терапию, когда это необходимо. При легкой форме интермиттирующего АР возможно применение только антигистаминных препаратов и деконгестантов [1, 4–6].
     Добавление к терапии интраназальными ГКС антигистаминных препаратов оправдано при среднетяжелом и тяжелом течении АР, что связано с отсроченным эффектом ГКС при необходимости быстрого купирования симптомов. Наиболее рациональной комбинацией в этом случае представляется сочетание интраназального ГКС и местного антигистаминного препарата. Одним из таких препаратов является Момат Рино Адванс, представляющий собой назальный дозированный спрей, в состав которого входит фиксированная комбинация азеластина гидрохлорида 140 мкг и мометазона фуроата 50 мкг. 
     Этот назальный спрей – первый и пока единственный в России из подобных препаратов. В нем соединены два лучших представителя своих классов, отличающиеся по механизму действия, который позволяет воздействовать на патогенез АР и эффективно купировать мучительные симптомы заболевания (табл. 2).

221-2.png

     Преимущества Момат Рино Адванс можно рассматривать с точки зрения преимуществ компонентов, входящих в состав препарата: мометазона фуроата – перед другими интраназальными кортикостероидами, а азеластина гидрохлорида – перед пероральными антигистаминными средствами.
     Кроме того, как на неоспоримое преимущество следует указать на повышение приверженности пациента лечению при применении одного комбинированного препарата вместо нескольких применяемых отдельно.
     В целях подтверждения данных свойств в 2014 г. проведено открытое рандомизированное клиническое исследование эффективности, безопасности и переносимости препарата Момат Рино Адванс (Гленмарк Фармасьютикалз Лимитед, Индия) в сравнении c оригинальными препаратами – азеластином и мометазоном (назальные спреи) у пациентов с сезонным АР [12]. Исследование проводилось в 16 клинических центрах с участием 220 пациентов – 127 (58%) женщин и 93 (42%) мужчин, средний возраст которых составил 35,53±11,57 года. Все пациенты были разделены на 4 группы. В 1-й группе (n=55) схема лечения предусматривала прием исследуемого препарата Момат Рино Адванс по 1 дозе в каждую половину носа 2 раза в день в течение 14 дней; во 2-й группе (n=55) – по 2 дозы в каждую половину носа 1 раз в день в течение 14 дней; в 3-й группе (n=55) лечение включало препараты сравнения – оригинальные азеластин и мометазон (назальные спреи) по 1 дозе в каждую половину носа 2 раза в день в течение 14 дней; в 4-й группе (n=55) пациенты принимали оригинальные азеластин и мометазон (назальные спреи) по 2 дозы в каждую половину носа 1 раз в день утром в течение 14 дней. 
     Эффективность терапии оценивалась по конечным точкам. Первичной конечной точкой эффективности являлась динамика выраженности носовых и «неносовых» симптомов АР по окончании исследования относительно данных скрининга, оцениваемая по рейтинговым шкалам TSS (суммарная шкала симптомов, Total Symptom Score) и TNSS (суммарная шкала назальных симптомов, Total Nasal Symptom Score). Вторичными точками были улучшение субъективного состояния пациентов по вопроснику RQLQ (Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire – оценка качества жизни при риноконъюнктивитах) и улучшение по шкале общей оценки эффективности пациентами и врачами. По критерию Вилкоксона во всех группах была выявлена статистически значимая разница (p<0,05) между данными шкал TSS, TNSS и RQLQ нулевого и второго, нулевого и третьего визита. Сравнительный анализ суммы баллов шкал TSS, TNSS и RQLQ и эффективности лечения, по оценке пациентами и врачами по непараметрическому критерию Манна – Уитни, не выявил статистических различий ни на одном из визитов между группами 1-й и 3-й, 2-й и 4-й, 1-й и 2-й (p>0,05). Во всех группах носовые симптомы АР в среднем купировались на 89,6%, неносовые – на 92,8%. По шкале RQLQ сумма баллов в каждой группе снизилась примерно в 5 раз. 
     Сравнительный анализ нежелательных явлений у всех пациентов, анализ в группах на наличие связи с приемом препаратов, анализ по каждому нежелательному явлению, связанному с приемом препаратов, не выявил ни одного статистически значимого различия (p>0,05).
     Таким образом, по результатам исследования было доказано, что схема с использованием препарата Момат Рино Адванс обладает не меньшей эффективностью и безопасностью, по сравнению с применением комбинации оригинальных азеластина и мометазона (назальные спреи). Сравнение 1-й и 2-й групп (для обоснования выбора наиболее эффективного и безопасного режима дозирования) не показало статистически значимых различий (p>0,05). Однако при проведении дисперсионного анализа была продемонстрирована разница в пользу 1-й группы: по шкале TSS – на 0,15 балла; по шкале TNSS – на 0,3 балла; по шкале RQLQ – на 0,7 балла, что свидетельствует о преимуществе режима дозирования 1 доза в каждую половину носа 2 раза в день в течение 14 дней.

     Заключение
     Таким образом, опубликованные данные литературы убедительно демонстрируют высокую эффективность интраназальных ГКС в качестве средств базовой терапии АР наряду с антигистаминными препаратами. Среди топических кортикостероидов выделяется мометазона фуроат, который обладает самым широким спектром зарегистрированных показаний, высокой эффективностью, крайне низкой биодоступностью и многолетним опытом широкого практического применения. Несмотря на это, существует необходимость повышения эффективности лечения пациентов АР среднетяжелого и тяжелого течения, когда требуется быстрый контроль над симптомами заболевания. В этой связи целесообразно использовать комбинацию нескольких препаратов сходной направленности, но отличающихся по механизму действия. Одним из таких лекарственных средств является Момат Рино Адванс, в состав которого входит фиксированная комбинация азеластина гидрохлорида 140 мкг и мометазона фуроата 50 мкг. Учитывая полученные результаты проведенных исследований и сопоставляя их с международными клиническими рекомендациями, можно рекомендовать применение препарата Момат Рино Адванс в клинической практике у пациентов с АР среднетяжелого и тяжелого течения.
Литература
1. Ушкалова Е.А. Интраназальные кортикостероиды в терапии аллергического ринита // Трудный пациент. 2005. № 6 [Ushkalova E.A. Intranazal'nye kortikosteroidy v terapii allergicheskogo rinita // Trudnyj pacient. 2005. № 6 (in Russian)].
2. Крюков А.И., Туровский А.Б., Бондарева Г.П., Сёмкина О.В. Принципы лечения аллергического ринита // Медицинский совет. 2013. № 7. С. 42–47 [Krjukov A.I., Turovskij A.B., Bondareva G.P., Sjomkina O.V. Principy lechenija allergicheskogo rinita // Medicinskij sovet. 2013. № 7. S. 42–47 (in Russian)].
3. Incorvaia C., Barbera S., Makrì E., Mauro M. Allergic rhinitis: pathology of general interest // Recenti. Prog. Med. 2013 Mar. Vol. 104 (3). Р. 116–119.
4. Brozek J.L., Bousquet J. et all. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines: 2010 revision // J. Allergy Clin. Immunol. 2010 Sep. Vol. 126 (3). Р. 466–476.
5. Bousquet J. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization, GA(2)LEN and AllerGen) // Allergy. 2008 Apr. Vol. 63 (Suppl 86). Р. 8–160.
6. Туровский А.Б., Кудрявцева Ю.С., Мирошниченко Н.А. Аллергический ринит. Диагностика и лечение // РМЖ. 2011. № 6. С. 409 [Turovskij A.B., Kudrjavceva Ju.S., Miroshnichenko N.A. Allergicheskij rinit. Diagnostika i lechenie // RMJ. 2011. № 6. S. 409 (in Russian)].
7. Намазова Л.С., Вознесенская Н.И., Торшхоева P.M., Эфендиева К.Е., Левина Ю.Г. Аллергический ринит // Аллергология и иммунология в педиатрии. 2004. № 2–3. С. 119–123 [Namazova L.S., Voznesenskaja N.I., Torshhoeva P.M., Jefendieva K.E., Levina Ju.G. Allergicheskij rinit // Allergologija i immunologija v pediatrii. 2004. № 2–3.
S. 119–123 (in Russian)].
8. Емельянов А.В., Лукьянов С.В. Назальные глюкокортикоиды // Рациональная фармакотерапия заболеваний органов дыхания. М.: Литтера, 2004. С. 93–97 [Emel'janov A.V., Luk'janov S.V. Nazal'nye gljukokortikoidy // Racional'naja farmakoterapija zabolevanij organov dyhanija. M.: Littera, 2004. S. 93–97 (in Russian)].
9. Smith C.L., Kreutner W. In vitro glucocorticoid receptor binding and transcriptional activation by topically active glucocorticoids. Arzneimittelforschung // Drug Res. 1998. Vol. 48. 956–960.
10. Lipworth B.J., Jackson C.M. Safety of inhaled and intranasal corticosteroids: lessons for the new millennium // Drug Saf. 2000 Jul. Vol. 23 (1). Р. 11–33.
11. Лопатин А.С. Алгоритмы диагностики и лечения аллергического и вазомоторного ринита // РМЖ. 2002. Т. 10. № 17 [Lopatin A.S. Algoritmy diagnostiki i lechenija allergicheskogo i vazomotornogo rinita // RMJ. 2002. T. 10. № 17 (in Russian)].
12. Ненашева Н.М. Эффективность препарата Момат Рино Адванс (фиксированной комбинации мометазона фуроата и азеластина гидрохлорида в виде назального спрея) у взрослых больных сезонным аллергическим ринитом: результаты рандомизированного открытого мультицентрового клинического исследования // Рос. оториноларингология. Март 2016. № 2. С. 137–147 [Nenasheva N.M. Jeffektivnost' preparata Momat Rino Advans (fiksirovannoj kombinacii mometazona furoata i azelastina gidrohlorida v vide nazal'nogo spreja) u vzroslyh bol'nyh sezonnym allergicheskim rinitom: rezul'taty randomizirovannogo otkrytogo mul'ticentrovogo klinicheskogo issledovanija // Ros. otorinolaringologija. Mart 2016. № 2. S. 137–147 (in Russian)].

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak