Парадигма использования фторхинолонов в терапии острых инфекционно-воспалительных заболеваний наружного, среднего и внутреннего уха

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №33 от 16.12.2013 стр. 1689
Рубрика: Оториноларингология

Для цитирования: Свистушкин В.М., Морозова С.В. Парадигма использования фторхинолонов в терапии острых инфекционно-воспалительных заболеваний наружного, среднего и внутреннего уха // РМЖ. 2013. №33. С. 1689

Проблема рациональной эффективной антибактериальной терапии инфекционно-воспалительных заболеваний уха чрезвычайно важна в современной оториноларингологии. В настоящее время для лечения острых инфекционно-воспалительных заболеваний наружного, среднего и внутреннего уха успешно используется комплекс консервативных лечебных мероприятий, а при наличии осложнений – хирургическое лечение. Между тем практическим оториноларингологам приходится сталкиваться с ситуациями, сложными с профессиональной точки зрения: поздней обращаемостью пациентов за медицинской помощью, сложными коморбидными состояниями, атипичным течением заболеваний и их тяжелыми осложнениями, медикаментозной аллергией [6, 7].

В структуре острой отиатрической патологии ведущее место по праву занимает острый средний отит (ОСО) (otitis media acuta), отличающийся широкой распространенностью в популяции и высокой вероятностью развития серьезных, в т.ч. угрожающих жизни, осложнений. Наиболее вероятные бактериальные возбудители ОСО: S. pneumoniae и Н. influenzae, реже – М. catarrhalis, S. pyogenes, S. аureus. Возможна вирусная этиология заболевания, особенно в периоды сезонного повышения уровня заболеваемости острыми респираторными вирусными инфекциями [7, 15].
При ОСО воспалительный процесс охватывает слизистую оболочку всех отделов среднего уха: барабанную полость, клетки сосцевидного отростка, слуховую трубу. Заболевание отличается четкой клинической стадийностью:
– до перфорации барабанной перепонки (доперфоративная стадия);
– после самопроизвольной перфорации или рассечения барабанной перепонки и гноеотделения из уха (перфоративная стадия);
– после прекращения гноетечения (репаративная стадия).
Каждая из стадий имеет характерные проявления. До перфорации барабанной перепонки больных беспокоят боль и шум в ухе, снижение слуха, отмечается гипертермия, при отоскопии наблюдаются гиперемия, утолщение барабанной перепонки, нечеткость опознавательных контуров. После перфорации происходит выделение гноя, боль уменьшается или исчезает, понижается температура тела, однако снижение слуха и шум в ухе сохраняются, отоскопическая картина характеризуется наличием слизисто-гнойного отделяемого в слуховом проходе, появлением перфорации на фоне сохраняющихся воспалительных изменений барабанной перепонки. В репаративной стадии отмечается регрессия симптомов заболевания.
Следует обратить внимание на возможность атипичного течения ОСО. «Острейший» средний отит (otitis media acutissima) протекает бурно, с быстро нарастающими выраженными симптомами интоксикации, с высокой вероятностью возникновения внутричерепных осложнений. «Латентный» отит (otitis media latensa), напротив, протекает вяло – при невыраженном болевом синдроме, субфебрильной температуре тела. Отоскопически определяется мутная, утолщенная барабанная перепонка, с инъекцией сосудов в верхних квадрантах, стушеванностью светового конуса. Латентное течение наиболее вероятно у пациентов, страдающих хроническими заболеваниями, сопровождающимися снижением иммунитета и обменными нарушениями; старших возрастных групп, при алкоголизме и наркомании, воздействии ионизирующего излучения, при длительном приеме цитостатиков и кортикостероидов [1].
ОСО при типичном течении длится 2–3 нед. и заканчивается полным выздоровлением. Иные исходы заболевания (неполное выздоровление, переход в хроническую форму) характеризуются целым рядом факторов, среди которых определяющими являются своевременность и качество оказания медицинской помощи. В ряде случаев возможны осложнения, к примеру: остеомиелитический процесс с разрушением костных стенок клеток сосцевидного отростка (мастоидит), поражение внутреннего уха (лабиринтит), мозговых оболочек в средней, задней черепных ямках (менингит), развитие тромбоза сигмовидного синуса, сепсиса, абсцесса мозга, мозжечка. При угрозе осложнений или развившемся осложнении проводится активная комплексная терапия, включающая антибактериальные лекарственные препараты [1, 6, 15].
В ряде случаев при ОСО патологический процесс захватывает слизистую оболочку и костную ткань сосцевидного отростка, развивается остеомиелитический процесс с разрушением костных стенок клеточной системы сосцевидного отростка, стенок пещеры – мастоидит. При мастоидите, осложнившем течение ОСО, больные жалуются на обильное гноетечение из уха, боль, тяжесть в заушной области, ухудшение слуха и общего самочувствия, подъем температуры тела. Эти явления возникают спустя 3–4 нед. после начала острого отита, при отсутствии или недостаточной эффективности проводимой терапии. Позади ушной раковины появляются отек, покраснение кожи, болезненность и, возможно, флюктуация, определяемая при пальпации области сосцевидного отростка, «оттопыривание» ушной раковины. При отоскопии определяются обильное густое гнойное отделяемое в слуховом проходе, пульсирующий рефлекс, резкое сужение просвета слухового прохода в костном отделе за счет нависания задне-верхней стенки.
Возможно типичное и атипичное (латентное) течение мастоидита. При верхушечно-шейных формах мастоидита (мастоидит Бецольда и мастоидит Орлеанского) происходит прорыв гноя в области верхушки сосцевидного отростка под шейные мышцы, что вызывает резкую болезненность при наклонах и поворотах головы и может осложниться флегмоной шеи. При верхушечном мастоидите Муре наблюдается распространение гнойного процесса в глубокие шейные лимфатические узлы и окологлоточное пространство, способное привести к тромбозу луковицы яремной вены, парафарингеальному абсцедированию, медиастиниту [1, 6].
При распространении патологического процесса на внутреннее ухо развивается острый лабиринтит – воспалительный процесс, поражающий структуры перепончатого лабиринта. По характеру патологического процесса различают серозный, гнойный и некротический лабиринтит. В зависимости от путей распространения инфекции выделяют тимпаногенный (наиболее часто встречающаяся форма заболевания, при которой инфекция проникает в лабиринт из среднего уха через круглое окно или анулярную связку, дефект костной капсулы), менингогенный, гематогенный и травматический лабиринтит. В зависимости от характера инфекции и состояния иммунологической защиты может развиться ограниченный, диффузный серозный, диффузный гнойный и некротический лабиринтит.
О вовлечении в патологический процесс лабиринта свидетельствуют появление вестибулярных расстройств (системное головокружение, балансные расстройства, вегетативная симтоматика), быстропрогрессирующая сенсоневральная или смешанная тугоухость, боль, локализованная в глубине уха, позднее – диффузная цефалгия. Определяется спонтанный нистагм, как правило, мелко- или среднеразмашистый, горизонтально-ротаторный, I–II степени. Спонтанный нистагм, направленный в сторону больного уха, свидетельствует об ирритации лабиринта, когда лабиринтит приобретает гнойный характер, нистагм направлен в сторону здорового уха, т.е. становится «деструктивным». Лабиринтному нистагму сопутствуют гармонично-направленные тонические реакции. Асимметрия вестибулярной возбудимости лабиринтов регистрируется при экспериментальном вестибулярном тестировании пациента. Наиболее тяжелая форма – диффузный гнойный лабиринтит, при котором крайне высока вероятность гибели рецепторного аппарата улитки, преддверия и полукружных каналов, следствием чего является выпадение слуховой и вестибулярной функций лабиринта [6, 10].
ОСО может осложниться гнойным менингитом. В основе постановки первичного диагноза менингита лежит триада синдромов: менингеального симптомокомплекса, синдрома интоксикации и синдрома воспалительных изменений цереброспинальной жидкости, причем решающее значение имеет наличие воспалительных изменений в цереброспинальной жидкости. При люмбальной пункции, как правило, выявляют повышенное ликворное давление – от незначительного до резко выраженного, достигающего 800 мм вод. ст. (нормальное давление ликвора при поясничном проколе составляет 100–150 мм вод. ст.). Изменение цереброспинальной жидкости при менингите выражается в наличии в ней микроорганизмов, повышенном цитозе, преимущественно за счет нейтрофилов, в изменении биохимического состава и органолептических характеристик. Крайне опасен пневмококковый гнойный отогенный менингит, характеризующийся тяжелым молниеносным течением, быстрым нарастанием менингеальных и мозговых симптомов, выраженной интоксикацией, поражением слуховых и зрительных нервов, развитием комы, высокой вероятностью летального исхода даже при проведении активной терапии. У больных, перенесших гнойный пневмококковый менингит, остаются сенсоневральная тугоухость, парезы, эпилептические припадки, личностные изменения [10].
Отогенный неврит лицевого нерва, осложняющий ОСО, развивается в результате отека периневральных оболочек и сдавления ствола нерва в фаллопиевом канале, повреждающего токсического воздействия на нервные волокна. Отогенный неврит лицевого нерва проявляется асимметрией лица за счет пареза (паралича) мимической мускулатуры на стороне поражения, слезотечением, нарушением вкуса на передних 2/3 языка на стороне поражения.
Вторичный отогенный сепсис – возможное осложнение ОСО, представляющее собой специфическую реакцию организма в ответ на внедрение в кровоток микроорганизмов и их токсинов. Симптоматика отогенного сепсиса крайне многообразна, однако следует выделить лихорадку как наиболее частое клиническое проявление всех форм сепсиса. Характерно повышение температуры тела в вечерние часы до 39–40°С, сопровождающееся потрясающим ознобом, сердцебиением, тошнотой или рвотой. Лихорадка при сепсисе может быть ремиттирующей, с колебаниями температуры тела в 1–1,5°С в течение суток без снижения до нормальных цифр либо ундулирующей, характеризующейся чередованием периодов повышения и снижения температуры тела на протяжении нескольких дней. При сепсисе отмечаются нарушение гемодинамики (синдром малого выброса), метаболические нарушения, выраженная интоксикация, поражение паренхиматозных органов. Осмотр больного выявляет петехии, желтушность слизистых оболочек и кожи, гепато- и спленомегалию, отеки. Отмечаются олигурия, анорексия, симптоматические психозы. Надежным диагностическим признаком сепсиса считают стойкую бактериемию.
Тромбоз сигмовидного синуса проходит через 3 стадии: перифлебит, воспаление стенки сигмовидного синуса, эндофлебит. В I стадию перифлебита воспалительный процесс развивается снаружи сигмовидного синуса и не всегда сопровождается симтомами начинающегося септического воспаления. Характерная «септическая» клиническая картина отмечается во II–III стадиях заболевания. При инфицированном тромбе выраженные местные симптомы: гиперемия кожи, отек мягких тканей и расширение поверхностных вен в заушной области, боли в этой области. Отмечается болезненность при пальпации в области сосцевидного отростка и яремной вены [1].
При ОСО возможно гематогенное или лимфогенное распространение инфекции с формированием внутримозгового абсцесса. В отличие от хронического среднего отита, при котором встречаются преимущественно абсцессы височной доли головного мозга и мозжечка, при ОСО абсцесс может иметь и более отдаленную локализацию, возможно также формирование множественных внутримозговых абсцессов.
Клиническая картина отогенного внутримозгового абсцесса складывается из общих проявлений тяжелого инфекционного заболевания, общемозговых симптомов и очаговых неврологических симптомов, определяющихся локализацией патологического процесса. В течении абсцесса мозга выделяют начальную, латентную, явную и терминальную стадии. Вначале развивается зона энцефалита, затем вследствие некроза тканей формируется заполненная гноем полость, имеющая или не имеющая капсулу. Постоянным симптомом абсцесса головного мозга бывает нарушение общего состояния, характеризующееся вялостью, сонливостью, анорексией, диспепсическими явлениями. Температура тела при абсцессе мозга субфебрильная или нормальная, лихорадка не характерна. Общемозговыми симптомами заболевания являются головная боль (при абсцессе височной доли – в височной и лобной области на стороне поражения, при абсцессе мозжечка – в области затылка); рвота на высоте головной боли, не приносящая облегчения; брадикардия. Выявляются отдельные менингеальные симптомы, при спинномозговой пункции определяются повышение давления ликвора (до 230–250 мм вод. ст.), умеренно выраженный плеоцитоз и незначительное увеличение содержания белка. Характерными симптомами абсцесса височной доли головного мозга являются афазия и гемианопсия. При абсцессе мозжечка на первый план выступают расстройства координации, походки, нарушение тонуса мышц конечностей, появление спонтанного нистагма [10].
Заболевания наружного уха являются весьма распространенными, в первую очередь – наружный отит, которому в значительной степени подвержены жители географических зон с тропическим и влажным субтропическим климатом, дайверы, гидронавты, лица, занимающиеся водными видами спорта, работники горнодобывающей промышленности, больные хроническим гнойным средним отитом и заболеваниями, проявляющимися иммунодефицитными и метаболическими нарушениями. Особого внимания требуют пациенты с инфекционно-воспалительными заболеваниями наружного уха, возбудителем которых является Pseudomonas aeruginosa [11].
Крайне тяжелым течением характеризуется злокачественный наружный отит, вызванный Pseudomonas aeruginosa. Злокачественная (некротизирующая) форма наружного отита нередко диагностируется у больных старческого возраста, при инсулинозависимом сахарном диабете, онкологических заболеваниях – после повторных курсов химиотерапии, при СПИДе, лучевых поражениях. Клиническая картина злокачественного наружного отита характеризуется обильным гноетечением из уха, активным ростом грануляций в наружном слуховом проходе, образованием костных секвестров. При вовлечении в патологический процесс височно-нижнечелюстного сустава наблюдается нарушение артикуляции и жевания. Возможны развитие остеомиелита височной кости, поражение лицевого нерва с явлениями пареза (паралича) мимических мышц [1].
Актуальной проблемой остается оптимизация лечебных мероприятий при инфекционно-воспалительных заболеваниях уха, активной составляющей которых, безусловно, является системная антибактериальная терапия. Современные алгоритмы терапии инфекционно-воспалительных заболеваний уха предполагают вполне конкретные рекомендации по использованию антибактериальных препаратов, определяемые диагнозом, этиопатогенетическими и клиническими особенностями течения заболевания, возрастом пациента, коморбидностью, риском развития осложнений или констатацией развившегося осложнения. При выборе антибактериального препарата для эмпирической терапии необходимо учитывать не только его притивомикробный спектр и безопасность, но и данные о наиболее вероятных возбудителях заболевания и отсутствие их устойчивости к данному препарату, результаты мониторинга регионарных данных о распространенности и чувствительности к антибиотикам этиологически значимых возбудителей, соответствие принципам доказательной медицины [2].
Очевидна необходимость индивидуального подбора не только препарата, но и режима дозирования, пути введения, длительности терапии. Усложняют решение проблемы антибактериальной терапии рост резистентности ключевых возбудителей к противомикробным препаратам, способность микроорганизмов формировать биопленки, т.к. далеко не все антибактериальные препараты способны блокировать процесс формирования биопленки, полностью уничтожать внутри них бактериальные клетки. В настоящее время в качестве этиотропного лечения бактериальных инфекций верхних дыхательных путей и уха эмпирически используются следующие группы противомикробных препаратов: β-лактамы группы пенициллина и группы цефалоспорина, макролиды и фторхинолоны, причем в общепринятых рекомендациях для стартовой терапии острых бактериальных заболеваний ЛОР-органов наглядно обоснована целесообразность использования амоксициллина – полусинтетического пенициллина с широким спектром антибактериальной активности и его комбинации с клавулановой кислотой – необратимого ингибитора β-лактамаз [2, 8].
В то же время в ряде случаев следует делать выбор в пользу «респираторных», или поздних фторхинолонов – активно развивающейся группы антимикробных препаратов, которые за счет модификации структуры первых представителей этого класса приобрели улучшенные фармакодинамические и фармакокинетические свойства, и применение которых прогрессивно расширяется, в т.ч. при инфекционной патологии верхних дыхательных путей и уха [3, 4]. Применение поздних фторхинолонов показано в случаях предшествующей антибактериальной терапии β-лактамами и макролидами менее 2-х мес. назад, при:
– наличии у пациента аллергии и непереносимости β-лактамов и макролидов;
– наличии сопутствующих хронических заболеваний других органов и систем;
– контакте с внутрибольничной инфекцией;
– отсутствии эффекта или недостаточной эффективности лечения данного заболевания β-лактамами и макролидами.
Так, базовая стратегия ведения пациентов с выявленными аллергическими реакциями на β-лактамные антибиотики предполагает проведение адекватной замены «причинного» препарата с учетом возможности перекрестного реагирования [12, 14].
Возможности и перспективы использования поздних фторхинолонов в лечении бактериальных инфекций дыхательных путей и уха продемонстрированы целым рядом сравнительных исследований, показавших их преимущественную клиническую эффективность и высокую активность в отношении всех потенциальных возбудителей данной патологии, включая атипичные микроорганизмы, пенициллинрезистентные, полирезистентные пневмококки и внутриклеточные формы возбудителя [4, 5, 13]. Опубликованы данные об эффективности действия левофлоксацина на формирующиеся микробные сообщества и на зрелые биопленки [9].
В современной России, по данным исследований ПеГАС-I, ПеГАС-II и ПеГАС-III, уровень резистентности клинических штаммов Streptococcus pneumoniae к поздним фторхинолонам – крайне низкий, не превышающий 0,1% [3].
Также следует отметить, что препараты класса фторхинолонов относятся к малотоксичным препаратам, развитие нежелательных реакций вследствие их приема, требующих прекращения лечения, отмечается только у 1–3% пациентов [4].
Отдельного внимания заслуживает один из лидирующих фторхинолонов на рынке России – левофлоксацин (структурный левовращающий энантиомер офлоксацина). Левофлоксацин является активным веществом препарата Глево (Glenmark Pharmaceuticals Ltd.): в таблетках с пленочной оболочкой содержится 250 или 500 мг левофлоксацина в форме гемигидрата. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал, повидон (К-30), кросповидон, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая (авицел pН101). Препарат имеет широкий спектр антибактериального действия за счет способности блокировать ДНК-гиразу (топоизомеразу II) и топоизомеразу IV, разрушать суперспирализацию и сшивку разрывов ДНК, подавлять синтез ДНК, вызывать морфологические изменения в цитоплазме, клеточной стенке и мембранах микроорганизмов. Препарат оказывает бактерицидный эффект на патогенных возбудителей, обладает постантибиотическим действием. Препарат эффективен в отношении широкого спектра аэробных грамположительных, аэробных грамотрицательных, анаэробных микроорганизмов, а также других микроорганизмов: Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila, Legionella spp., Mycobacterium spp., Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae.
20 июня 2011 г. Администрация США по продуктам питания и лекарственным средствам (US Food and Drug Administration (FDA)) одобрила 12 фармацевтическим компаниям производство дженерических версий фторхинолона левофлоксацина (препарат Леваквин, Levaquin, компания Ortho–McNeil–Janssen Pharmaceuticals, подразделение глобальной корпорации Johnson & Johnson). Компаниям Glenmark Generics Ltd., Teva Pharmaceutical, Sandoz Inc. и т.д. разрешено производство дженерического левофлоксацина, поскольку срок патента компании Johnson & Johnson на левофлоксацин истек.
Ведущие эксперты FDA отмечают, что дженерические препараты будут соответствовать строгим стандартам высокого качества и гарантировать врачам и пациентам такой же эффект, как и оригинальный препарат [16].
Препарат Глево обладает оптимальными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами. При приеме внутрь, вне зависимости от приема пищи, быстро и практически полностью всасывается. Имеет высокую биодоступность – 99%, Tmax – 1–2 ч. Длительный период полувыведения позволяет принимать препарат 1 р./сут, что особенно важно для амбулаторных пациентов. Высокая комплаентность как фактор, повышающий эффективность лечения, обеспечивается удобством применения Глево: таблетки принимают внутрь по 500 мг 1 р./сут, перед едой или между приемами пищи, проглатывают их не разжевывая и запивают 100–200 мл кипяченой воды. Рекомендуемая длительность лечения – 5–14 дней.
При приеме препарата Глево (левофлоксацин) возможны присущие поздним фторхинолонам побочные явления, в т.ч. аллергические реакции и реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Из-за риска негативного действия на растущую хрящевую и соединительную ткани фторхинолоны не назначают в детском и подростковом возрасте, не рекомендуется их применение во время беременности и лактации [4]. Отмена препарата производится через 2–3 дня после нормализации температуры тела или достоверной эрадикации возбудителя.
Рациональное использование препарата Глево (левофлоксацина гемигидрат) позволит обеспечить эффективное лечение бактериальных инфекций, в т.ч. в оториноларингологической практике.

Литература
1. Джафен Б.У., Старк Э.К. Секреты оториноларингологии / пер. с англ. под ред. Ю.М. Овчинникова. М.: Медицина, 2001. 591с.
2. Козлов Р.С., Сивая О.В., Шпынев Л.В. и др. Антибиотикорезистентность Streptococcus pyogenes в России: результаты многоцентрового проспективного исследования ПеГАС-1 // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2005. № 2. С. 154–66.
3. Козлов Р.С., Веселов А.В. Эволюция хинолонов: расцвет уникального класса препаратов. Лекции для практикующих врачей: Труды XVIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2011. С. 552–571.
4. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Антимикробные препараты группы фторхинолонов в клинической практике. М.: Логата, 1998. 352 с.
5. Пальчун В.Т., Кафарская Л.И., Кунельская Н.Л., Гуров А.В., Изотова Г.Н., Закариева А.Н. Анализ эффективности левофлоксацина и амоксициллина/клавуланата при остром экссудативном гаймороэтмоидите // Трудный пациент. 2010. Т. 8. № 12. С. 3–6.
6. Рациональная фармакотерапия заболеваний уха, горла и носа. Руководство для практикующих врачей / под ред. А.С. Лопатина. М.: Литтерра, 2011. С. 311–351.
7. Рязанцев С.В., Кочеровец В.И. Этиопатогенетическая терапия заболеваний верхних дыхательных путей и уха. Методические рекомендации. СПб., 2008. 96 с.
8. Страчунский Л.С., Каманин Е.И., Тарасов А.А. Влияние антибиотикорезистентности на выбор антимикробных препаратов в оториноларингологии // Consilium Medicum. 2002. № 8. С. 352–357.
9. Тец В.В., Артеменко Н.К., Заславская Н.В., Тец Г.В. Биопленки возбудителей уроинфекций и использование фторхинолонов // Consilium Medicum. 2008. Т. 10. № 4. С. 110–114.
10.  Штульман Д.Р., Левин О.С. Неврология: справочник практикующего врача. 2-е изд. М.: МЕДпресс-информ, 2002. 783 с.
11. Ahlén C., Mandal L.H., Iversen O.J. Identification of infectious Pseudomonas aeruginosa strains in an occupational saturation diving environment // Occup. Environ. Med. 1998. Vol. 55 (7). Р. 480–484.
12. Gwaltney J.N., Bisno A.I. Pharyngitis. In: Mandel G.L., Dolan R., Bennett J.E. (eds). Principles and practice of infectious diseases. 5th ed. New York: Churchill Livingstone, 2000. Р. 656–662.
13. Nirrby S.R., Petermann W., Willcox P.A. et al. A comparative study of levofloxacin and ceftriaxone in the treatment of hospitalized patients with pneumonia // Scand J Infect Dis. 1998. Vol. 30.Р. 397–404.
14. Shazo R.D., Kemp S.F. Allergic Reactions to Drugs and Biologic Agents // JAMA. 1997. Vol. 278. P. 1895–1906.
15. Vouloumanou E.K., Karageorgopoulos D.E., Kazantzi M.S., Kapaskelis A.M., Falagas M.E. Antibiotics versus placebo or watchful waiting for acute otitis media: a meta-analysis of randomized controlled trials // J. Antimicrob. Chemother. 2009. Vol. 64 (1). Р. 16–24.
16. В Российской Федерации препарат Глево (левофлоксацин) зарегистрирован компанией Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Рег. удостоверение ЛСР-002342/08 от 02.04.2008.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak