Возможности местной терапии инфекционно-воспалительных заболеваний ЛОР-органов

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №6 от 08.04.2015 стр. 346
Рубрика: Оториноларингология

Для цитирования: Никифорова Г.Н., Свистушкин В.М., Дедова М.Г. Возможности местной терапии инфекционно-воспалительных заболеваний ЛОР-органов // РМЖ. 2015. №6. С. 346

Инфекционно-воспалительные заболевания ЛОР-органов до сих пор остаются наиболее распространенными патологическими процессами, отличающимися упорным течением, несмотря на значительные успехи современной клинической медицины. Нозологические формы инфекции ЛОР-органов достаточно разнообразны – различные виды наружных и средних отитов, заболевания верхних отделов дыхательной трубки: риносинуситы, тонзиллофарингиты, ларингиты. Большое клиническое и социальное значение патологии верхних отделов дыхательных путей и уха обусловлено ее чрезвычайной распространенностью. В связи с резистентностью ряда возбудителей к антимикробным препаратам данные заболевания могут часто рецидивировать, принимать затяжное, хроническое течение, в ряде случаев возникает риск формирования синдрома системного воспалительного ответа (SIRS – systemic inflammatory response syndrome) и развития тяжелых, угрожающих жизни осложнений.

Проблема выбора этиотропной терапии, а также вида, способа применения и дозы лекарственного средства при лечении больных с инфекционной патологией ЛОР-органов является актуальной. При назначении антимикробных препаратов врачу необходимо ответить на ряд важных вопросов:

  • нужна ли в конкретном клиническом случае этиотропная терапия и если да, то местная или системная;
  • какой конкретно вид препарата и по какой схеме необходимо использовать;
  • доказана ли эффективность данного препарата в контролируемых клинических исследованиях.

Основные параметры, которым должно соответствовать противомикробное лекарственное средство, – высокая активность против наиболее часто встречающихся возбудителей данной патологии, бактерицидное действие, минимальный риск селекции устойчивых микроорганизмов, достаточная аккумуляция в патологическом очаге, безопасность, хорошая переносимость, простота использования. Широкое и неадекватное использование системной антибактериальной терапии является главной причиной развития резистентности микроорганизмов. Феномен бактериальной устойчивости представляет большую проблему в терапии инфекционных заболеваний населения и создает реальную угрозу здравоохранению во всем мире. Необходимо менять тактику назначения системных антибиотиков – они должны использоваться только в случаях абсолютной необходимости, с соблюдением оптимальных дозировок и продолжительности лечения.

С учетом вышеизложенного большее значение приобретает местная антимикробная терапия, при которой обеспечивается доставка оптимальной дозы активного ингредиента непосредственно на слизистую оболочку дыхательных путей или в очаг воспаления. Преимуществами местной терапии при инфекционно-воспалительных заболеваниях верхних отделов дыхательных путей и уха являются простота и доступность введения в зону патологических изменений, высокая концентрация лекарственного вещества в очаге воспаления при малой общей дозе препарата, минимальный риск системных побочных эффектов.

Арсенал подобных средств в настоящее время достаточно скуден. В этом аспекте определенный интерес у врачей вызывает антимикробный химиопрепарат гидроксиметилхиноксалиндиоксид (Диоксидин); химическая формула – C10H10N2O4. Диоксидин является производным ди-N-окиси хиноксалина, обладает антибактериальной и антипротозойной активностью, характеризуется высокими реакционными свойствами, повышенной способностью к поляризации и окислительно-восстановительным реакциям. Производные ди-N-окиси хиноксалина интенсивно разрабатывались и изучались еще с 1960-х гг. как в России, так и в других странах. В частности, за рубежом в этот период были созданы такие препараты, как квиндоксин, меквидокс, карбадокс, темадокс, олахиндокс, обладающие высокой антимикробной активностью и имеющие широкий спектр действия.

Во Всесоюзном научно-исследовательском химико-фармацевтическом институте (в настоящее время – Центр по химии лекарственных средств (ЦХЛС ВНИХФИ), Москва) коллективом авторов под руководством А.С. Елиной в 1972 г. в результате фундаментальных поисковых исследований были синтезированы 2 производных ди-N-окиси хиноксалина, одним из которых является Диоксидин. Второй препарат – хиноксидин, по существу, является лекарственной формой Диоксидина для применения внутрь, т. к. действующее начало хиноксидина – его основной метаболит Диоксидин. Диоксидин выпускается только в Российской Федерации, регистрационный номер: Р N003934/01-040411, форма выпуска – раствор для внутриполостного и наружного применения. Основные характеристики Диоксидина представлены в таблице 1 [19].

Диоксидин обладает избирательной активностью в отношении различных микроорганизмов – бактерий, вирусов, грибов, простейших. Высокая химиотерапевтическая активность in vivo на модельных инфекциях, близких по патогенезу к патологическим процессам у человека (гнойные менингиты, пиелонефрит, септикопиемии), вызванных штаммами аэробных бактерий, устойчивыми к препаратам других классов (в т. ч. полирезистентными), включая штаммы Pseudomonas aeruginosa и метициллиноустойчивых стафилококков, обусловила возможность разработки Диоксидина как лекарственного препарата [1, 16, 17]. Дополнительным основанием рекомендации для использования Диоксидина в клинической практике явилась его высокая активность в отношении анаэробных бактерий [4, 15, 22].

По данным ряда исследований, Диоксидин характеризуется широким антибактериальным спектром и бактерицидным типом действия [1, 4, 15, 17, 19, 22, 23]. Активность препарата in vitro представлена в таблице 2. Повреждение биосинтеза ДНК микробной клетки с глубокими нарушениями структуры нуклеоида происходит уже при субингибирующих концентрациях Диоксидина [14, 27].

Активность Диоксидина значительно повышается в анаэробных условиях. Данный феномен характерен для всех производных ди-N-окиси хиноксалина с антимикробной активностью и не описан для других классов антимикробных веществ [27]. В анаэробных условиях, в т. ч. в инфицированном организме, Диоксидин, как и другие производные ди-N-окиси хиноксалина, активирует свободнорадикальные процессы, индуцируя образование так называемых активных форм кислорода [8, 21, 27]. Вероятно, именно данное свойство Диоксидина лежит в основе не только высокой антимикробной активности препарата in vivo, но и ряда других его биологических свойств [19].

Особенностью Диоксидина как антимикробного агента является отсутствие корреляции эффектов in vitro (при определении в аэробных условиях) и в инфицированном организме. В ряде экспериментов было продемонстрировано, что Диоксидин практически не метаболизируется, а специально синтезированные, теоретически возможные метаболиты Диоксидина не обладают антибактериальным действием [5, 15, 16]. Диоксидин хорошо проникает в различные органы и ткани, экскретируется главным образом почечными механизмами и при повторных введениях не кумулирует, однако его фармакокинетика у человека изучена не в полном объеме [5, 15, 16, 23, 25, 26]. Активность препарата при введении внутрь и парентерально на различных моделях экспериментальных инфекций позволяет рассмативать его как истинный химиотерапевтический препарат [15]. Несмотря на длительный (более чем 30 лет) период применения Диоксидина для лечения гнойно-воспалительных процессов в клинической практике эффективность данного препарата сохранилась – следовательно, резистентность микроорганизмов к нему практически не развивается. Это подтверждает результат многоцентрового исследования, проведенного в 2011 г. Диоксидин в терапевтических концентрациях активен в отношении (93%) исследованных штаммов микроорганизмов [13].

Полученные результаты данного мультицентрового исследования свидетельствуют о необходимости и целесообразности использования Диоксидина в качестве антимикробного препарата для местного лечения бактериальных инфекций. При условии обеспечения адекватных тканевых концентраций в комплексной антимикробной терапии гнойно-воспалительных процессов Диоксидин применяется в виде 5% мази и 0,5 и 1% раствора для наружного применения [13].

В Институте медицинской генетики РАМН специально проводился анализ цитогенетических свойств Диоксидина для решения вопроса о возможности его применения в медицинской практике. Исследования показали, что при местном применении в рекомендуемых терапевтических дозах Диоксидин не повышает частоты мутаций в клетках крови человека, т. е. противопоказаний для наружного применения Диоксидина нет.

Опубликованы данные о хорошей переносимости препарата при местном применении. При терапии Диоксидином не отмечено нефротоксического и ототоксического действия, а также отрицательного влияния на функцию печени. Частота побочных эффектов монотерапии Диоксидином – менее 3% (1% раствор для внутриполостного и наружного применения). Побочные явления, которые наблюдались при местном применении, были рассмотрены как несерьезные и спонтанно исчезали в течение лечения [9, 19]. Согласно инструкции по медицинскому применению Диоксидина, максимальная суточная доза препарата для введения в полости – 70 мл 1% раствора. Терапевтическая доза при местной терапии (введение в каплях) в 150 раз меньше предельно допустимой (1 мл – 20 капель, соответственно на 1 введение 3 капли – 0,15 мл, по 3 капли 3 р./сут – 0,45 мл).

Клинические данные по итогам широкого изучения терапевтической эффективности Диоксидина более чем у 6 тыс. больных в 24 клиниках различного профиля при разных формах гнойной инфекции в урологической, хирургической и оториноларингологической практике показывают эффективность препарата при применении местно, при введении в полости, эндобронхиально, ингаляционно и в/в. Эти результаты опубликованы [1–3, 6, 7, 10–12, 17, 18, 20, 24, 26]. Показания для соответствующего способа применения препарата определялись характером патологического процесса, причем в первую очередь Диоксидин назначали в случаях тяжелых форм гнойной инфекции, при резистентности возбудителя к другим антимикробным агентам.

Возможности местной терапии инфекционно-воспалительных заболеваний ЛОР-органов

В Московском НИИ уха, горла, носа и речи Диоксидин широко применялся с 1970-х гг. для лечения гнойно-воспалительной патологии ЛОР-органов: синуситов, хронического тонзиллита, обострения хронических ларингитов и ларинготрахеитов, хронических гнойных средних отитов, а также в лечении ран при заживлении вторичным натяжением в послеоперационном периоде. Данный клинический опыт использования Диоксидина в оториноларингологии свидетельствует о высокой эффективности и безопасности препарата при местном использовании. Диоксидин хорошо переносится больными, не вызывает выраженного дисбактериоза и может быть рекомендован к использованию в практике ЛОР-врача [6].

Показаниями к внутриполостному и наружному использованию Диоксидина являются гнойные бактериальные инфекции, вызванные чувствительной микрофлорой, при неэффективности других химиотерапевтических средств или их плохой переносимости. Противопоказания: индивидуальная непереносимость препарата, надпочечниковая недостаточность, в т. ч. в анамнезе, беременность, период лактации, детский возраст до 18 лет. С осторожностью Диоксидин применяется при почечной недостаточности.

В оториноларингологии возможно использование различных лекарственных форм Диоксидина: для местного лечения – 5% мазь, для введения в полости – 0,5 и 1% водные растворы в ампулах и флаконах. Возможные области применения препарата в оториноларингологии: гнойные риносинуситы, абсцессы перегородки носа, фурункулы, карбункулы, сикоз преддверия носа, хронический тонзиллит, паратонзиллярные, парафарингеальные абсцессы, острый ларингит и обострение хронических воспалительных процессов в гортани, канюленосительство, средние перфоративные отиты, заболевания слуховой трубы, наружные отиты, состояния после вскрытия отогематомы, флегмоны шеи, медиастиниты, травмы и состояния после хирургических вмешательств на верхних отделах дыхательных путей и уха и некоторые другие патологические состояния. Средние сроки использования Диоксидина при заболеваниях ЛОР-органов – 7–10 дней.

Таким образом, высокая эффективность, практическое отсутствие микробной резистентности, безопасность при местном использовании, хорошая переносимость позволяют рекомендовать Диоксидин в качестве топического средства для лечения ряда инфекционно-воспалительных процессов в оториноларингологии.

Литература
  1. Антибактериальные препараты: Сб. науч. тр. ВНИХФИ / под ред. Е.Н. Падейской. М., 1984. 159 с.
  2. Ашбель С.И., Куприянова Т.С. Раны и раневая инфекция: Мат-лы Междунар. конф. М., 1998. С. 77–85.
  3. Блатун Л.А., Костюченок Б.М., Шимкевич Л.Л. и др. Раны и раневая инфекция: Мат-лы Междунар. конф. М., 1998. С. 98–108.
  4. Большаков Л.В. Динамика чувствительности клинических штаммов бактерий к диоксидину с 1984 по 1988 г. // Антибиотики и химиотерапия. 1990. № 35 (9). С. 17–18.
  5. Буданова Л.И., Вигдорчик М.М., Елина А.С. и др. // Хим.-фарм. журнал. 1980. № 1. С. 10–11.
  6. Дайняк Л.Б., Цырульникова Л.Г., Загорянская М.Е., Кунельская В.Я. Раны и раневая инфекция: Мат-лы Междунар. конф.. М., 1998. С. 108–113.
  7. Даценко Б.М., Блатун Л.А., Перцев И.М. и др. Современные возможности и перспективы местного медикаментозного лечения ран: Мат-лы Всесоюз. конф. М., 1991. С. 20–22.
  8. Дурнев А.Д., Дубовская О.Ю., Нигарова Э.А. и др. Роль свободных радикалов кислорода в механизме мутагенного действия диоксидина // Хим.-фарм. журнал. 1989. № 23 (11). С. 1289–1291.
  9. Инструкция по медицинскому применению препарата диоксидин.
  10. Кузьменко В.В., Першин Г.Г., Поляков Д.И. Раны и раневая инфекция: Мат-лы Междунар. конф. М., 1998. С. 85–89.
  11. Лопаткин Н.А., Даренков А.Ф., Ненашева Н.П. Раны и раневая инфекция: Мат-лы Междунар. конф. М., 1998. С. 93–97.
  12. Лукомский Г.И., Овчинников А.А., Жигалкин Г.В. и др. Раны и раневая инфекция: Мат-лы Междунар. конф. М., 1998. С. 58–66.
  13. Отчет о результатах оценки активности in vitro антимикробного препарата диоксидин на базах НЦССХ им. А.Н. Бакулева, при участии НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко, НИИ хирургии им. А.В. Вишневского, ЦИТО им. Н.Н. Приорова, МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского.
  14. Падейская Е.Н., Тюрин В.С., Першин Г.Н., Быков А.С. Субмикроскопические изменения в клетках кишечной палочки и стафилококка под влиянием диоксидина // Фармакология и токсикология. 1974. Т. 37. № 1. С. 80–85.
  15. Падейская Е.Н., Шипилова Л.Д., Буданова Л.И. и др. Фармакокинетика диоксидина, проникновение препарата в органы и ткани при однократном и повторном введении // Хим.-фарм. журнал. 1983. № 6. С. 667–671.
  16. Падейская Е.Н. Производные хиноксалина и сульфаниламида в химиотерапии бактериальных инфекций: Дисс. ... докт. мед. наук. М., 1983.
  17. Падейская Е.Н. // Новые лекарственные препараты. Экспресс-информация. 1989. № С. 1–18.
  18. Падейская Е.Н. Диоксидин 25 лет в клинической практике. Значение и место среди других антибактериальных средств // В мире лекарств. 1999. № 2 (4). С. 42–46.
  19. Падейская Е.Н. Антибактериальный препарат диоксидин: особенности биологического действия и значение в терапии различных форм гнойной инфекции // Инфекции и антимикробная терапия. Сложные вопросы антимикробной химиотерапии. 2001. Т. 3. № 5.
  20. Петровский Б.В., Богомолова Н.С., Сорокина В.И. Раны и раневая инфекция: Мат-лы Междунар. конф. М., 1998. С. 66–73.
  21. Пономарева Т.Р., Дронова О.М. Антибактериальные препараты: Сб. тр. ВНИХФИ. М., 1984. С. 23–27.
  22. Пономарева Т.Р. Чувствительность клинических штаммов бактерий к диоксидину in vitro в аэробных и анаэробных условиях // Антибиотики и медицинская биотехнология. 1987. № 3. С. 199–202.
  23. Пономарева Т.Р., Малахова В.А., Ананьев В.С. Вопросы антибактериальной терапии инфекционных осложнений в неинфекционной клинике: Мат-лы Всесоюз. сем. М., 1987. С. 67–68.
  24. Сологуб В.К., Морозов С.С., Резницкая Н.И. Раны и раневая инфекция: Мат-лы Междунар. конф. М., 1998. С. 90–93.
  25. Холодов Л.Е., Аминова И.Ю., Тагиров Р.Ф., Яковлев В.П. Методы индивидуализации и оптимизации применения лекарств на основе изучения фармакокинетики: Мат-лы Всесоюзн. конф. Тбилиси, 1982. Ч. II. С. 99–103.
  26. Яковлев В.П., Блатун Л.А., Звягин Ф.Ф. Раны и раневая инфекция: Мат-лы Междунар. конф. М., 1998. С. 193–195.
  27. Suter W., Russelet A., Knusel F. // Agents Chemother. 1978. Vol. 13 (5). Р. 770–783.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak