Ацетилсалициловая кислота и синдром Рея

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №4 от 27.02.2004 стр. 222
Рубрика: Педиатрия

Для цитирования: Дидковский Н.А., Малашенкова И.К., Танасова А.Н. Ацетилсалициловая кислота и синдром Рея // РМЖ. 2004. №4. С. 222

НИИ физико-химической медицины МЗ РФ, Москва



Нестероидные противовоспалительные средства (НПВП) представляют собой группу лекарственных средств, которые широко применяются в клинической практике, при этом большинство из них находится в безрецептурном отпуске. Более тридцати миллионов людей в мире ежедневно принимают НПВП. Среди стационарных больных около 20% получают НПВП. Большая «популярность» НПВП объясняется тем, что они обладают противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим эффектами и приносят облегчение больным с соответствующими симптомами (воспаление, боль, лихорадка), которые сопутствуют многим заболеваниям.

Ацетилсалициловая кислота (АСК) является старейшим и наиболее широко используемым в общеклинической практике препаратом из группы НПВП. В основе механизма действия АСК (рис. 1) лежит угнетение синтеза простагландинов (ПГ) из арахидоновой кислоты путем ингибирования фермента циклооксигеназы (простагландинсинтетазы).

 

Рис. 1. Метаболизм арахидоновой кислоты

В последние годы было установлено, что существуют, как минимум, два изофермента циклооксигеназы (ЦО), которые ингибируются НПВП. Первый изофермент – ЦОГ–1 – контролирует выработку простагландинов, регулирующих целостность слизистой оболочки желудочно–кишечного тракта, функцию тромбоцитов и почечный кровоток, а второй изофермент – ЦОГ–2 – участвует в синтезе простагландинов при воспалении. Причем ЦОГ–2 в нормальных условиях отсутствует, а образуется под действием некоторых тканевых факторов, инициирующих воспалительную реакцию (провоспалительные цитокины). В связи с этим предполагается, что противовоспалительное действие НПВП обусловлено ингибированием ЦОГ–2, а их нежелательные реакции – ингибированием ЦОГ–1. Соотношение активности НПВП в плане блокирования ЦОГ–1/ЦОГ–2 позволяет судить об их потенциальной токсичности. Чем меньше эта величина, тем более селективен препарат в отношении ЦОГ–2 и тем самым – менее токсичен. АСК обладает выраженной селективностью в отношении ЦОГ–1, что обусловливает многие побочные эффекты ацетилсалициловой кислоты.

Фармакодинамика ацетилсалициловой кислоты зависит от суточной дозы:

– малые дозы (до 325 мг) оказывают дезагрегационное действие (тормозят агрегацию тромбоцитов);

– средние дозы (1,5–2 г) оказывают анальгезирующее и жаропонижающее действие;

– большие дозы (4–6 г) обладают противовоспалительным эффектом; в дозе более 4 г ацетилсалициловая кислота усиливает экскрецию мочевой кислоты (урикозурическое действие), при назначении в меньших дозах ее выведение задерживается.

Широко известно, что НПВП противопоказаны при эрозивно–язвенных поражениях желудочно–кишечного тракта, особенно в стадии обострения, выраженных нарушениях функции печени и почек, цитопениях, индивидуальной непереносимости, беременности. НПВC должны с осторожностью назначаться больным бронхиальной астмой, а также лицам, у которых ранее выявлялись нежелательные реакции при приеме любых других НПВП в связи с опасностью развития бронхоспазма.Такие противопоказания, как бронхиальная астма и ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки, часто учитываются при назначении АСК, в то время как о возможности развития такого грозного осложнения, как синдром Рея, в отечественной медицинской литературе упоминается редко. И это несмотря на то, что при синдроме Рея смертность составляет около 20% (колеблется от 2% при I стадии неврологических нарушений до 80% при IV и V стадиях).

Синдром Рея – острое состояние, возникающее у детей и подростков (чаще в возрасте 4–12 лет) на фоне лечения лихорадки вирусного происхождения (грипп, корь, ветряная оспа) АСК–содержащими препаратами и характеризующееся быстро прогрессирующей энцефалопатией (вследствие отека головного мозга) и развитием жировой инфильтрации печени. Синдром Рея сопровождается гипераммониемией, повышением уровня АСТ, АЛТ в сыворотке крови (более 3 норм) при нормальном уровне билирубина [2,8].

Впервые синдром Рея (синдром Рейе, острая печеночная энцефалопатия, белая печеночная болезнь) был описан в 1963 году. В основе синдрома Рея лежит генерализованное повреждение митохондрий вследствие ингибирования окислительного фосфорилирования и нарушения b-окисления жирных кислот. Несмотря на то, что патогенез синдрома Рея до конца не ясен, прослеживается несомненная связь с приемом ацетилсалициловой кислоты у больных с лихорадкой вирусного происхождения [3,8,10]. Так, в США уменьшилась частота возникновения случаев синдрома Рея у детей с того времени, как в 1980 году были внесены предостережения в инструкции по применению препарата, и после широкого оповещения относительно того, что препарат не должен применяться у детей в период вирусных инфекций типа ветрянки, кори и других гриппоподобных инфекций. К такому выводу пришли сотрудники Центра по контролю и профилактике заболеваний (США, Атланта). Анализ сообщений о случаях синдрома Рея, поступивших в Национальный центр, показал, что за период с 1980 по 1997 годы было зарегистрировано 1207 случаев этого грозного осложнения у детей в возрасте до 18 лет. Пик возникновения синдрома приходился на 1980 год (555 случаев). В 1985 и 1986 гг. зафиксировано в среднем 100 случаев в год; с 1987 по 1993 – около 36 в год, а с 1994 по 1997 около 2 случаев в год. У большинства больных при исследовании в первые 48 часов после госпитализации отмечалось наличие салицилатов в сыворотке крови. Летальность составила около 30% и была наиболее высокой у детей до 5 лет. Надо отметить, что у части больных при дальнейшем обследовании выявлялись врожденные нарушения обмена веществ, такие как дефект фермента, участвующего в b-окислении липидов [5,8].

Каковы же клинические проявления синдрома Рея?

  • Через 5–6 дней после начала вирусного заболевания (при ветряной оспе – на 4–5 день после появления высыпаний) внезапно развиваются тошнота и неукротимая рвота, сопровождающаяся изменением психического статуса (варьирует от легкой заторможенности до глубокой комы и эпизодов дезориентации, психомоторного возбуждения). В анамнезе – прием ацетилсалициловой кислоты или АСК–содержащих препаратов с целью снижения температуры.
  • У детей до 3–х лет основными признаками болезни могут быть нарушение дыхания, сонливость и судороги, а у детей первого года жизни отмечается напряжение большого родничка.
  • При отсутствии адекватной терапии характерно стремительное ухудшение состояния больного: быстрое развитие комы, децеребрационной и декортикационной поз, судорог, остановки дыхания.
  • Увеличение печени отмечается в 40% случаев, однако желтуха наблюдается редко.
  • Характерно повышение АСТ, АЛТ, аммиака в сыворотке крови больных.

Предполагаемые механизмы нарушения b-окисления липидов при синдроме Рея

1. Вирусы являются экзогенными пирогенами, которые при попадании в организм стимулируют выработку клетками иммунной системы эндогенных пирогенов, наиболее значимыми из которых являются ИЛ–1, ИЛ–6, ФНО-a (рис. 2). При этом было выявлено, что ФНО непосредственно способен ингибировать окислительное фосфорилирование, а на фоне приема АСК возможно возрастание уровня ФНО в сыворотке крови больных вирусными инфекциями [1,8].

1.

 

Рис. 2. Патогенез лихорадки при вирусных заболеваниях

2. После всасывания АСК метаболизм салицилатов осуществляется в митохондриях и эндоплазматической сети гепатоцитов до образования активных метаболитов (hydroxyhippurate, gentisate). В эксперименте в культуре фибробластов была показана способность этих продуктов распада АСК непосредственно ингибировать процесс окисления пальмитиновой кислоты как в клетках больных, перенесших синдром Рея, так и в контрольной  культуре. Подавление b-окисления в культуре клеток больных с синдромом Рея происходило при более низких концентрациях салицилатов, чем в контроле [6,7,8].

В эксперименте было показано, что салицилаты в концентрации 0,3–5 mM могут индуцировать процесс гибели клеток (через процесс МРТ – mitochondrial permeability transition) в культуре гепатоцитов крыс путем открытия циклоспоринчувствительных каналов во внутренней мембране митохондрий, что ведет к ее набуханию, деполяризации и нарушению окислительного фосфорилирования, а затем и гибели клетки вследствие апоптоза. Ингибирование окислительного фосфорилирования и b-окисления длинноцепочечных жирных кислот (LCFA) приводит к их накоплению в ткани печени и формированию микровезикулярного стеатоза. Накопление в митохондриях эфиров ацетил–КоА способствует разрушению свободного КоА и усиливает нарушения окислительных процессов в митохондриях.

Таким образом, клинические проявления при синдроме Рея обусловлены генерализованной митохондриальной дисфункцией у лиц с врожденными дефектами митохондриальных ферментов (не имевших клинических проявлений до развития данного состояния) [8]. Важно отметить, что синдром Рея развивается у больных, принимавших АСК в терапевтических дозах, вследствие чего следует отличать данное состояние от передозировки ацетилсалициловой кислоты. В эксперименте было подтверждено, что не существует минимальной дозы ацетилсалициловой кислоты, которая могла бы гарантировать отсутствие развития синдрома Рея [7,8,9].

Риск возникновения этого опасного осложнения явился основанием для принятия ограничительных мер по использованию ацетилсалициловой кислоты и салицилатов в большинстве стран мира, в том числе и в России (Международный фонд по эффективным и безопасным лекарствам. Министерство здравоохранения РФ, Бюллетень №10,1996) [2]. В инструкции по применению препаратов (включая и отпускаемые без рецепта) было рекомендовано внести предостережение о возможности развития синдрома Рея с описанием его клинических проявлений. В соответствии с принятыми ограничительными мерами: ацетилсалициловая кислота и препараты, содержащие ацетилсалициловую кислоту, для приема внутрь и ректально не должны назначаться детям и подросткам, которые болеют или находятся в стадии выздоровления после ветряной оспы, гриппа или гриппоподобных инфекций [2,8].

К сожалению, не все производители ацетилсалициловой кислоты в нашей стране пересмотрели инструкции по применению этого препарата. Учитывая отсутствие «минимальной безопасной дозы АСК», быстрое прогрессирование неврологической симптоматики, отсутствие четких предикторов развития синдрома Рея (возникновение синдрома Рея у пациентов с асимптомными дефектами митохондриальных ферментов) и высокий уровень смертности при отсутствии ранней адекватной терапии, необходим категорический запрет на использование АСК у детей и подростков на фоне лихорадки вирусного происхождения. При появлении на фоне лечения АСК–содержащими препаратами таких симптомов, как тошнота, рвота и внезапное повышение температуры, следует немедленно отменить препарат и обратиться к врачу с целью своевременной диагностики тяжелого лекарственного осложнения и оказания неотложной помощи в условиях специализированного стационара.

В настоящее время НПВП широко используются в симптоматическом лечении лихорадки при ОРВИ. Однако мало внимания отводится немедикаментозным (физическим) методам снижения температуры тела, что особенно важно в педиатрической практике. Хочется напомнить, что физические методы снижения температуры (такие как обтирание тела слабым раствором уксуса, прикладывания холода на область крупных артерий, влажное обертывание, теплая (не холодная!) ванна, клизма с водой комнатной температуры) рекомендуются не только в отечественной, но и в современной зарубежной литературе, могут быть достаточно эффективными и не имеют побочных эффектов. Необходимо помнить о таких правилах ухода за лихорадящими больными, как адекватный питьевой режим, щадящая диета, обязательное проветривание помещение, запрещение «укутывать» больного, так как последнее препятствует теплоотдаче [1].

Детям с температурой тела ниже 38,9°С обычно не требуется назначения жаропонижающих средств, кроме случаев ее плохой переносимости. Учитывая международные рекомендации, при повышении температуры тела более 38,9°С возможно назначение ацетаминофена или ибупрофена в возрастных дозировках. При соблюдении возрастных суточных дозировок отмечается хорошая переносимость данных препаратов и минимальное количество побочных эффектов.

 

Литература:

1. Дидковский Н.А., Танасова А.Н., Лихорадка // Русский медицинский журнал, Пульмонология, том 11, №4 (176), 2003, 189–91

2. Международный фонд по эффективным и безопасным лекарствам. Министерство здравоохранеия РФ. Российский университет дружбы народов. Безопасность лекарств. Экспресс–информация. Бюллетень №10, 1996.

3. Belay ED, Bresee JS, Holman RC et al , Reye s syndrome in the United States from 1981 through 1997// N Engl J Med 1999 May 6, 340 (18): 1377–82

4. Br Beutler, St M. Beutler, The Pathogenesis of Fever //CECIL Textbook of Medicine, 19 th edition, 1994, 1568–1571

5. Bzduch V, Behulova D, Lehnert W et al , Metabolic cause of Reye–like syndrome //Bratisl Lek Listy2001, 102(9):427–9

6. Clark I, Whitten R, Molynex M, Taylor T, Saicylates, nitric oxide, malaria, and Reye,s syndrome// Lancet 2001 Feb 24, 357(9256): 625–7

7. Glasgow JF, Middleton B, Moore R, Gray A, Hill J, The mechanism of inhibition of beta–oxidation by aspirin metabolites in skin fibroblasts fron Reye s syndrome patients and control//Biochim Biophys Acta 1999 May 31, 1454(1):115–25

8. Glasow.J.F.T., Middleton B, Reye syndrome – insights on causation and prognosis// Arch Dis Child, 2001, 85, 351–353

9. Crocker JF, Digout SC, LeeSH, RozeeKR, Effects of antypyretics on mortality due to influenza B virus in mouse model of Reye s syndrome// Clin Invest Med 1998 Aug–Oct, 21(4–5):192–202

10. Thabet F, Dudand P, Chevret L, FabreM et al, Severe Reye syndrome : report of 14 cases managed in a pediatric intensive care until over 11 years // Arch Pediatr 2002 Jun, 9(6): 581–6


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak