Существуют 2 подкласса рецепторов ГАМК: ГАМКа и ГАМКб. Ингибиторное действие рецепторов ГАМКа усиливают этанол, барбитураты, бензодиазепины. ГАМКб-рецепторы регулируют работу ионных каналов посредством G-протеина [17]. Агонистами данных рецепторов являются Анвифен и баклофен. Распределение лекарственных препаратов в зависимости от механизма ГАМК-эргического действия представлено в таблице 1.
Функциональная роль ГАМК различна на разных стадиях развития и созревания головного мозга. Роль рецептора ГАМК меняется от возбуждающего к тормозному по мере развития мозга. В развивающемся мозге ГАМК – преимущественно возбуждающий трансмиттер до развития глутаматэргических синапсов. ГАМК регулирует пролиферацию, миграцию и дифференциацию нейронов головного мозга, а также играет важную роль в формировании синапсов [10, 11].
Впервые синтезированная в 1883 г. γ-аминобутировая кислота была известна только как продукт метаболизма растений и некоторых микроорганизмов. В 1950 г. определена ее важная роль в функционировании нервной системы млекопитающих. С 1970-х гг. препараты АФМК начали применяться в медицинской практике, причем первое их использование с учетом мягкого транквилизирующего и ноотропного эффектов началось в космической медицине.
ГАМК не проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Добавление фенильной группы в структуру молекулы ГАМК при образовании АФМК обеспечивает улучшение ее транспорта через ГЭБ.
АМФК и ГАМК обладают одинаковым действием на ионные каналы. Препарат Анвифен воздействует как на рецепторы ГАМК, так и на бензодиазепиновые и допаминэргические рецепторы. Действие препаратов АФМК обусловлено влиянием на ГАМК-рецепторы в ЦНС и облегчением ГАМК-эргической передачи импульсов (ГАМК-эргическое действие) [4, 6, 15].
АМФК, будучи аналогом тормозного медиатора, в основном изменяет течение тормозных процессов, ускоряя выработку условного тормоза и сокращая и стабилизируя время межсигнальных реакций. Выявленные особенности влияния АФМК на процесс выработки активных и тормозных условных рефлексов свидетельствуют об усилении под влиянием АФМК тормозных гиперполяризационных процессов в коре головного мозга кроликов с предварительно выработанными условными рефлексами [4, 9]. Анализ активности отдельных нейронов в данных исследованиях выявил и другую сторону действия этого препарата – повышение на его фоне не только тормозных, но и возбудительных компонентов реакций на все раздражители, как активирующие, так и тормозные [4, 9]. Имеются данные о том, что части молекулы ГАМК участвуют в процессах окислительно-восстановительного обмена, а также в белковом обмене [10].
При оценке терапевтической эффективности препаратов АМФК у больных неврозами и соматогенными неврозоподобными состояниями было отмечено, что достоверное улучшение их состояния наступало на 3-й день лечения [6].
На основании ряда исследований было сделано заключение, что ведущим в спектре действия препаратов АФМК является не столько транквилизирующий, сколько активирующий компонент. Ряд клиницистов и психофармакологов выделяют препараты АФМК, сочетающие транквилизирующий и психоэнергизирующий компоненты, в отличие от бензодиазепиновых и других препаратов с только выраженным седативным действием. Учитывая улучшение концентрации внимания, интеллектуально-мнестических способностей, исчезновение вялости и усталости, нормализацию сна у больных, получавших данные препараты, был сделан вывод о том, что первичным в психотропном действии этих препаратов является ноотропный эффект.
Заметное улучшение сна под воздействием препаратов АФМК отмечено у больных с астеническим синдромом. Кроме того, в большей степени у таких больных наблюдали транквилизирующее действие препаратов АФМК, оцениваемое по редукции тревоги, страха, повышенной эмоциональной возбудимости и фобических нарушений.
В ряде публикаций приведена последовательность обратной динамики отдельных психопатологических расстройств при назначении препаратов АФМК. В первые дни лечения отмечаются исчезновение тревоги, внутреннего напряжения, страха, уменьшение раздражительности, угрюмости, дисфории. Одновременно наблюдались оживление интересов, повышение активности, побуждения к игровой деятельности и учебе, уменьшение психической и соматической астении [6, 12].
Транквилизирующий и активирующий компоненты в действии препаратов АФМК наблюдали у 82% больных. Противоукачивающее действие было оценено как значительное в 77% случаев. Описаны 2 последовательных периода действия АФМК: первый – активирующий с противоукачивающим эффектом, второй – транквилизирующий. Активирующий период при воздействии АФМК начинался через 15–20 мин после приема препарата и продолжался на протяжении 2–4 ч. При этом улучшалась двигательная активность, облегчались работа, требующая физической мобилизации, и процесс принятия решений, исчезала вегетативная симптоматика, свойственная морской болезни. Учитывая влияние АФМК на вестибулярный аппарат, целесообразно рекомендовать ее для профилактики укачивания в транспорте у детей.
Препарат АФМК Анвифен улучшает когнитивные функции, стабилизирует эмоциональную активность, влияя на процессы обучаемости. Данный препарат по результатам двойных слепых плацебо-контролируемых исследований у больных с психоневрологическими расстройствами оказывал влияние на активизацию интеллектуальной деятельности, увеличение выносливости и переносимости физических нагрузок, снижение признаков астенизации, раздражительности, агрессии. Предполагается, что анксиолитические свойства Анвифена обусловлены антагонизмом с фенилэтиламином, который обладает анксиогенными свойствами [5]. Анвифен сочетает ноотропное и транквилизирующее действие, а также обладает антиагрегантным, антиоксидантным и некоторым противосудорожным действием [4, 7, 8].
В детской практике препарат целесообразно применять при функциональных расстройствах нервной системы. Анксиолитическое действие данного препарата в сочетании с активизацией умственной деятельности позволяет назначать Анвифен при функциональных невротических расстройствах как в монотерапии, так и в сочетании с другими лекарствами при органической патологии ЦНС для коррекции коморбидных тревожных и депрессивных расстройств у детей.
В детском возрасте Анвифен используется преимущественно для коррекции тикозных расстройств и заикания. Преимуществами препарата Анвифен являются выпуск его в капсульных формах в дозах 50 и 250 мг. Форма выпуска 50 мг обеспечивает удобство его применения у детей с 3-летнего возраста. Капсульная форма Анвифена выгодна крайне низким содержанием вспомогательных веществ, что уменьшает вероятность и частоту побочных эффектов со стороны ЖКТ [1, 3, 4, 12].
В педиатрической практике описан положительный опыт применения Анвифена при лечении тиков. Известно, что провоцирующими факторами развития тиков являются стрессовые ситуации, сниженные адаптационные возможности детей при воздействии стресса, исходно повышенный уровень тревожности, возбудимости нервной системы. Значительными стрессорами для ребенка являются начало посещения детского сада или школы, появление младшего ребенка в семье, частые ссоры и развод родителей. Следует отметить, что во время школьного обучения сочетаются как стрессовый фактор, связанный с изменением жизненного стереотипа, так и значительные умственные нагрузки.
Важная роль в генезе тикозных расстройств принадлежит также нарушениям обмена нейромедиаторов, в т. ч. и дофамина. Анксиолитический (противотревожный), ноотропный эффекты Анвифена и его влияние на допаминовый обмен делают целесообразным использование препарата при данном виде патологии у детей. Особенно полезным является его использование при установленной связи психотравмирующей ситуации с дебютом тикозных гиперкинезов [1, 4].
Рядом исследователей показано, что при курсовом приеме Анвифен повышает физическую и умственную работоспособность, способствует снижению чувства тревоги, напряженности и беспокойства, нормализует сон. Проведен анализ эффективности Анвифена у детей в возрасте 5–7 лет с нарушениями сна, общим беспокойством, тревожностью, ночными кошмарами. По результатам наблюдения после 2-недельного курса отмечена значительная положительная динамика в виде уменьшения частоты ночных пробуждений и жалоб на ночные страхи, повышения аппетита, а также улучшения когнитивных функций у детей [2].
По результатам электроэнцефалографических исследований было установлено, что под влиянием препаратов АФМК наблюдается тенденция к увеличению общей продолжительности ночного сна за счет прироста дельта-сна и быстрого сна при уменьшении продолжительности поверхностного сна. Отмечено также сокращение времени засыпания. При этом не было выявлено осложнений и побочных явлений, а также негативного влияния препарата на дневную работоспособность.
Показан значительный эффект Анвифена при воздействии как на локальные, так и на распространенные тики у детей, что обусловлено его прямым воздействием на ГАМК-эргические рецепторы.
Препарат хорошо абсорбируется, проникает во все ткани организма и через ГЭБ (в ткани мозга проникает около 0,1% введенной дозы препарата, причем у детей в значительно большей степени).
В ряде публикаций указано на антиагрегационное, антиоксидантное и противосудорожное действие Анвифена. Отмечено, что Анвифен улучшает функциональное состояние мозга за счет нормализации его метаболизма и влияния на мозговой кровоток (увеличение объемной и линейной скорости, уменьшение периферического сосудистого сопротивления, улучшение микроциркуляции и антиагрегационное действие).
Анвифен может быть использован у детей с клонической формой заикания и тиками. Длительность курса лечения – 2–3 мес. Препарат полезен, когда уточнена связь психотравмирующей стрессовой ситуации с дебютом тикозных гиперкинезов. Отмечено, что под влиянием терапии АФМК наряду с регрессом гиперкинезов происходила коррекция вегетативных влияний на ритм сердца [3].
Описан положительный эффект препарата ГАМК Анвифен при синдроме дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) у детей, особенно если в структуре синдрома преобладают проявления гиперактивности [7]. Данные препараты положительно регулируют тормозящие, контролирующие реакции в головном мозге. При курсовом приеме у детей с СДВГ Анвифен повышает физическую, умственную работоспособность и улучшает когнитивные функции (внимание, память), увеличивает скорость и точность сенсомоторных реакций. Положительный эффект Анвифена при СДВГ может также усиливаться влиянием препаратов АФМК на дофаминовый обмен.
Поскольку целый ряд препаратов из-за выраженного седативного и миорелаксирующего действия вызывают у детей существенное угнетение поведенческой активности и интеллектуально-мнестических функций, дневную сонливость, существенная роль в лечении психоневрологических расстройств отводится препаратам ГАМК. Терапевтическое действие данных препаратов сопровождается минимальным числом таких побочных эффектов.
Описан положительный эффект препаратов АФМК для профилактики артериальной гипертензии у детей и подростков и коррекции психовегетативного синдрома. Анвифен уменьшает вазовегетативные симптомы, снижает частоту возникновения головной боли, ощущения тяжести в голове. При курсовом приеме Анвифен повышает физическую и умственную работоспособность, уменьшая проявления церебрастенического синдрома.
Нами проведено исследование применения Анвифена у 20 подростков в возрасте 13–16 лет, из них 8 мальчиков и 12 девочек с церебрастеническим синдромом, возникшим после перенесенных инфекций (гриппа, ангины, острых респираторных инфекций), черепно-мозговых травм. Исследовались основные составляющие данного синдрома: непереносимость умственных нагрузок, которая отмечалась у 13 детей (65%), нарушения сна – у 17 (76,5%), эмоциональная лабильность – у 18 (90%).
Известно, что астенические симптомы в большинстве случаев сочетаются с тревожностью, беспокойством, навязчивыми страхами. Часто возникают расстройства сна. Сон становится поверхностным, беспокойным, ухудшается время засыпания и увеличивается количество ночных пробуждений. В дневное время у подростков может отмечаться сонливость, что еще в большей степени снижает физическую и умственную работоспособность.
При церебрастеническом синдроме отмечается повышение уровня тревожности, являющейся субъективным проявлением неблагополучия личности и ее развившейся дезадаптации. Повышенная тревожность в свою очередь может стать причиной эмоциональной неустойчивости, трудностей в выполнении умственной работы, нарушений сна (психофизиологическая инсомния). В подростковом возрасте, являющемся кризисным и сенситивным периодом развития личности, тревожность представляет собой эмоциональное состояние, которое характеризуется субъективными ощущениями напряжения, ожидания неблагополучного развития событий. Типичный способ бегства от тревоги – проявление агрессии в различных ее видах. Снижение уровня тревожности является важным этапом терапии церебрастенического синдрома у подростков.
Нами проведен анализ ситуативной и личностной тревожности у подростков с церебрастеническим синдромом на фоне терапии препаратом Анвифен. У детей с нарушениями сна анализировались время засыпания, количество ночных пробуждений, общая продолжительность сна. Данные показатели оценивались на основании составленных анкет-опросников, заполненных подростками и их родителями. Кроме анализа жалоб у подростков исследовался уровень ситуативной и личностной тревожности с помощью опросника Спилбергера–Ханина.
Всем пациентам назначалась монотерапия Анвифеном с постепенным увеличением дозы с 250 мг до 500–750 мг/сут. Кратность приема препарата составила от 2 до 3 р./сут, длительность терапии – 1–2 мес. После проведенного курса терапии улучшение состояния отмечено у 16 (80%) подростков. Динамика изменения клинических проявлений церебрастенического синдрома у подростков на фоне терапии Анвифеном представлена на рисунке 1. После курса лечения Анвифеном у подростков было отмечено достоверное улучшение качества засыпания, снизился процент таких жалоб, как наличие тревожности перед сном и признаков нарушения качества бодрствования. Динамический анализ показателей ситуативной и личностной тревожности после курса лечения Анвифеном выявил достоверное снижение средних показателей ситуативной тревожности у подростков. Уровень личностной тревожности на фоне терапии также имел тенденцию к снижению, однако различия не были достоверными (табл. 2).
Таким образом, Анвифен, обладая противотревожным (анксиолитическим), общеседативным и ноотропным действием, улучшает состояние детей с церебрастеническим синдромом, увеличивая переносимость умственных нагрузок, улучшая качество сна и снижая уровень тревожности. Комплексный механизм действия препарата позволяет использовать его для лечения целого ряда психоневрологических расстройств в детском возрасте. Целесообразно более широкое внедрение Анвифена в клиническую практику с учетом его потенциальной полезности.
