Антибактериальная терапия инфекций нижних дыхательных путей у детей. Когда востребован макролид?

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №6 от 29.04.2016 стр. 401-404
Рубрика: Педиатрия

Для цитирования: Мизерницкий Ю.Л. Антибактериальная терапия инфекций нижних дыхательных путей у детей. Когда востребован макролид? // РМЖ. 2016. №6. С. 401-404

В статье рассмотрена проблема антибактериальной терапия инфекций нижних дыхательных путей у детей, подробно приведены возможности применения макролидов

Для цитирования. Мизерницкий Ю.Л. Антибактериальная терапия инфекций нижних дыхательных путей у детей. Когда востребован макролид? // РМЖ. 2016. No 6. С. 401–404. 

   Болезни органов дыхания традиционно лидируют в структуре общей заболеваемости детей и подростков [1]. Подавляющую их часть составляют острые инфекции дыхательных путей. Наибольшую опасность, безусловно, представляют инфекции нижних отделов респираторного тракта. Согласно современной Классификации бронхолегочных заболеваний у детей (2009), среди них выделяют пневмонии и различные виды острых бронхитов (простой, обструктивный и т.д.) [2]. 
   Внебольничные пневмонии (J12–J18) до настоящего времени остаются актуальной проблемой педиатрии и пульмонологии. Это связано с высокой их распространенностью, отсутствием четких стандартов диагностики и лечения, высокой смертностью. Последняя особенно высока среди детей первых лет жизни, в отдаленных регионах, в сельской местности [1]. Ежегодно от пневмонии в Российской Федерации умирают около 1000 детей. Поэтому так важна унификация подходов к диагностике и терапии пневмоний, и особенно у детей. Эта востребованность реализована в разработке национальных клинических рекомендаций «Внебольничная пневмония у детей: распространенность, диагностика, лечение и профилактика» (2011, 2015). Данный документ разработан под руководством акад. РАМН, проф. А.Г Чучалина большим коллективом экспертов – ведущих специалистов в области детской пульмонологии в Российской Федерации. Координаторами проекта выступили проф. Н.А. Геппе, проф. Н.Н. Розинова, проф. И.К. Волков, проф. Ю.Л. Мизерницкий, проф. Ф.К. Манеров, проф. Л.В. Козлова, проф. А.Б. Малахов. Рекомендации были приняты Российским респираторным обществом и предложены для практического применения [3].
   В рекомендациях даны четкие определения, критерии диагностики внебольничной пневмонии, принципы ее терапии и профилактики. В частности, внебольничная пневмония (син.: «домашняя», «амбулаторная») определена как острое инфекционное заболевание легких различной (преимущественно) бактериальной этиологии, развившееся вне больницы или в первые 48–72 ч госпитализации, сопровождаемое лихорадкой и симптомами поражения нижних дыхательных путей (одышка, кашель и физикальные данные), при наличии инфильтративных изменений на рентгенограмме.
   Для пневмонии характерна комбинация таких клинических признаков, как острое начало с лихорадкой от 38,0° С и выше, сохраняющейся более 3-х сут, озноб, потеря аппетита, кашель, одышка при отсутствии бронхообструктивного синдрома (свыше 60 в 1 мин – у детей до 3-х мес; свыше 50 – у детей до 1 года; свыше 40 – у детей старше 1 года), физикальные изменения в легких. Однако каждый клинический симптом, взятый в отдельности (укорочение перкуторного звука, бронхиальное дыхание, бронхофония и локальные мелкопузырчатые хрипы и др.), не может служить доказательством в пользу наличия или отсутствия у данного пациента пневмонии. Сочетание клинических симптомов оказывается более полезным в плане постановки диагноза. Наибольшей предсказательной ценностью в диагностике пневмонии обладают тахипноэ, температура тела более 38° C, укорочение перкуторного звука, бронхофония, лейкоцитоз более 11,0×109/л, повышение концентрации С-реактивного белка и прокальциотонина в крови. 
   У части пациентов в начальном периоде заболевания клинические признаки пневмонии на фоне общих симптомов интоксикации бывают выражены очень незначительно, что затрудняет диагностику. Вероятно, это является одной из причин позднего выявления пневмонии (спустя 3–5 дней) у 30–35% больных [4]. Поэтому решающим методом для своевременной постановки диагноза пневмонии, безусловно, является обзорная рентгенограмма грудной клетки, которая позволяет выявить объем поражения и наличие осложнений. 
   Диагноз пневмонии всегда требует рентгенологического подтверждения [3, 5]! В противном случае речь может идти о бронхите, но не о пневмонии. В то же время не всегда в условиях амбулаторной педиатрической практики врач располагает возможностью оперативно выполнить рентгенографическое исследование и, как следствие, дифференциация пневмонии и бронхитов может оказаться затруднительной.
   При невозможности рентгенологического исследования следует ориентироваться на выраженность токсикоза, стойкость фебрильной температуры, асимметрию физикальных данных, отягощенный преморбидный фон.
   Бронхиты у детей на начальном этапе заболевания также являются проявлением вирусной инфекции нижних дыхательных путей [5]. Разнообразие клинической картины бронхита определяется этиологическим фактором. Основными симптомами острого бронхита служат: кашель (обычно сухой, навязчивый в начале заболевания, затем влажный, продуктивный); рассеянные сухие и неравномерные влажные хрипы; отсутствие перкуторных изменений. На рентгенограмме не выявляются инфильтративные и очаговые изменения легочной ткани, отмечаются усиление легочного рисунка, расширение и неструктурность корней легкого. 
   В современной классификации наряду с острым (простым) бронхитом (J20) выделяют обструктивный бронхит и бронхиолит [2]. При остром простом бронхите в легких выслушиваются рассеянные сухие и неравномерные влажные хрипы. Рентгенологически при остром простом бронхите отмечается усиление бронхососудистого рисунка, чаще – в прикорневых и нижнемедиальных зонах, а также расширение и неструктурность корней легкого. 
   Острый бронхиолит (J21) рассматривают как форму острой респираторно-вирусной инфекции с преимущественным поражением нижних отделов респираторного тракта (бронхиол), что клинически сопровождается выраженным бронхообструктивным синдромом и дыхательной недостаточностью. Острый бронхиолит встречается преимущественно у детей первого полугодия жизни и часто обусловлен респираторно-синцитиальной или парагриппозной (III типа) инфекцией. Для острого бронхиолита характерны выраженная (до 60–80 дыханий в 1 мин) одышка с участием вспомогательной мускулатуры, втяжением уступчивых мест грудной клетки, раздуванием крыльев носа, цианозом и обилием влажных мелкопузырчатых, крепитирующих хрипов с обеих сторон (картина «влажного легкого»). Рентгенологически из-за резкого вздутия легочной ткани сосудистый рисунок может выглядеть обедненным.
   Прогноз бронхиолитов, как правило, благоприятный, за исключением редких случаев формирования стойких изменений в виде облитерирующего бронхиолита (чаще при микоплазменной, легионеллезной или аденовирусной инфекциях), ведущих к хронической обструктивной болезни легких. 
   Острый обструктивный бронхит (J20), так же как и бронхиолит, является проявлением острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ) нижних дыхательных путей, но в отличие от него характеризуется диффузным поражением бронхов разного калибра. Бронхообструктивный синдром, определяющий тяжесть состояния, обычно развивается на 3–4-й день острой респираторной инфекции и может, постепенно уменьшаясь, сохраняться неделю и более. Рентгенологически при обструктивном бронхите определяются признаки вздутия легочной ткани (повышенная прозрачность, горизонтальное положение ребер, высокое стояние и уплощение куполов диафрагмы), усиление сосудистого рисунка. 
   Впоследствии на фоне ОРВИ у значительного числа детей раннего возраста (более чем у 50%) возможны повторные эпизоды обструктивного бронхита, не сопровождающиеся, однако, развитием бронхиальной астмы. Частота их убывает по мере взросления детей. Рецидивы обструктивного бронхита, очевидно, обусловлены гиперреактивностью бронхов, всегда связаны с ОРВИ и обычно прекращаются к возрасту 3–4-х лет.
В случае повторных (2–3 раза и более в течение года) эпизодов бронхита (с обструкцией или без нее) речь может идти о рецидивирующем бронхите (согласно МКБ-Х, у детей кодируется как J20). Строго говоря, термин «рецидивирующий бронхит» несостоятелен, поскольку рецидивирование обусловлено особенностями не бронхита, а пациента. Поэтому важно в каждом конкретном случае установить причину рецидивирования и истинный диагноз [6]. Тем не менее этот термин иногда используется при диспансерном наблюдении больных до выяснения причины рецидивирования воспаления бронхов.
   В то же время следует заметить, что диагностика пневмонии или, напротив, бронхита не имеет принципиального значения с точки зрения помощи больному на начальных этапах болезни. И в том и в другом случае ключевым моментом в лечении инфекции нижних дыхательных путей является антибактериальная и муколитическая терапия. Рентгенологическое исследование становится совершенно необходимым при тяжелом и осложненном течении пневмоний, а также при отсутствии эффекта в динамике лечения! 
   Этиология инфекций нижних дыхательных путей разнообразна. Пневмонии, как правило, имеют бактериальную природу, в то время как при бронхитах велика роль вирусов (Adenovirus, Influenza, Parainfluenza, Respiratory syncytial virus, Rhinovirus, Human bocavirus, Coxsackievirus, Herpes simplex virus) [7]. Среди бактериальных агентов у детей с инфекциями нижних дыхательных путей дошкольного возраста лидирует пневмококк. Однако в последнее время возрастает роль атипичной флоры (микоплазмы, хламидофилы, легионеллы), которая является причиной респираторных инфекций нижних отделов дыхательных путей почти у каждого 4-го ребенка [8, 9]. При этом атипичная микрофлора значительно чаще вызывает бронхиты, нежели пневмонию, особенно роль данного фактора возрастает у детей школьного и подросткового возраста (до 40% и более) [4]. Нередко отмечается также смешанная (с участием атипичных возбудителей) этиология респираторных инфекций.
   Клинически для атипичной инфекции более характерно постепенное начало, невысокая (субфебрильная) температура тела, навязчивый сухой кашель, мозаичная перкуторная картина, хрипы в легких могут быть асимметричными. Весьма характерны сопутствующие внелегочные проявления: кожные, суставные, гематологические, гастроэнтерологические, неврологические и др. Рентгенологическая картина характеризуется негомогенным затемнением. Маркеры острого воспаления в крови могут отсутствовать. Атипичная природа процесса подтверждается серологически или с помощью полимеразно-цепной реакции [10].
   Антибиотикотерапия
   При пневмонии назначение антибактериальной терапии обязательно [3, 5].
   При острых бронхитах показанием к назначению антибиотика являются: кашель, наличие гнойной мокроты, фебрильная температура более 3-х дней, невозможность исключить пневмонию, затяжное течение процесса. Лечение острых бронхитов, как правило, осуществляют амбулаторно. Поскольку надежных экспресс-методов идентификации флоры и ее чувствительности к антибиотикам не существует, антибактериальная терапия назначается эмпирически. 
   Для антибактериальной терапии инфекций нижних дыхательных путей в настоящее время используют препараты 3-х основных групп: β-лактамы, макролиды и фторхинолоны.
   Фторхинолоновые препараты, широко применяемые в терапевтической практике, у детей не разрешены!
Назначение в качестве стартовой терапии β-лактамов широкого спектра действия показано, прежде всего, при предполагаемой пневмококковой этиологии инфекции, т. к. данные мониторинга подтверждают сохраняющуюся наиболее высокую чувствительность к ним этого возбудителя [3, 11]. Часто встречаются атипичные возбудители пневмонии у детей дошкольного возраста, по мере взросления детей увеличивается удельный вес данного вида патогенов. Также велика частота атипичной флоры в этиологии острых бронхитов (до 40%). В этих случаях препаратами первого выбора являются макролиды [12]. 
   Показанием к сочетанному с β-лактамами назначению макролидов служат инфекции смешанной этиологии [13]. Следует заметить, что в настоящее время в 40–50% случаев имеет место сочетание типичной и атипичной флоры в этиологии инфекций нижних дыхательных путей.
   При наличии показаний к назначению системного антибиотика всегда предпочтительна монотерапия пероральным лекарственным препаратом – это наиболее современный и щадящий подход [14]. Правильность выбора антибиотика подтверждается быстрой положительной клинической динамикой [3, 5]. При отсутствии таковой в течение 2-х дней решают вопрос о смене антибиотика или используют комбинацию препаратов для расширения антибактериального спектра. 
   Таким образом, абсолютным показанием к назначению макролидов является атипичная инфекция дыхательных путей, частота которой довольно велика и увеличивается по мере взросления детей, а также смешанная этиология инфекции (типичная + атипичная). Макролиды в целом – это класс антибиотиков, в химической структуре которых присутствует макроциклическое лактонное кольцо, содержащее 12–17 атомов углерода, соединенное с различными сахарами [12]. 
   Макролиды используются в клинической практике уже более 50 лет. Их «возрождение» произошло в 1970–1980-х годах после открытия таких патогенов, как микоплазмы, хламидии, легионеллы, кампилобактеры, и послужило стимулом для создания новых полусинтетических макролидных антибиотиков с улучшенными микробиологическими и фармакокинетическими свойствами.
   Безусловно, на сегодня среди группы антибиотиков макролидного ряда наиболее популярным и действенным является азитромицин [12]. Недаром его создателям была присуждена премия Американского химического общества. Он максимально эффективен в отношении микоплазм и хламидий, достаточно хорошо воздействует на пневмококки (более 90%), и единственный из макролидов имеет клинически значимую активность против гемофильной палочки [15]. 
   Азитромицин обладает уникальными фармакокинетическими характеристиками. Он высоко тропен к легочной ткани, в которой накапливается в концентрациях, многократно превышающих (в 10–100 раз) таковые в сыворотке крови [16], что обусловливает наибольшую его эффективность против внутриклеточных возбудителей. Создание высоких концентраций в тканях и длительный период полувыведения обусловлены невысоким связыванием азитромицина с белками плазмы крови (от 37 до 50%), а также его способностью проникать в клетки и концентрироваться в среде с низкой рН, характерной для воспалительного очага инфекции. Именно этот факт обусловливает максимально таргетное действие азитромицина в сравнении с другими макролидами. В отличие от многих других антибиотиков азитромицин проникает в фагоцитирующие клетки и транспортируется с ними непосредственно в очаг воспаления, где длительно сохраняет терапевтическую концентрацию за счет медленного высвобождения. В последнее время установлено, что азитромицин также обладает иммуностимулирующими свойствами [17–19]. Он повышает фагоцитарную активность и де-грануляцию фагоцитов, стимулирует фагоцитоз и хемотаксис макрофагов, активность Т-киллеров, что оказывает дополнительный эффект при лечении инфекций дыхательных путей. Низкая токсичность азитромицина позволяет использовать его в педиатрии для лечения детей всех возрастных групп начиная с возраста 6 мес. Для малышей препарат выпускается в виде суспензии для большего удобства и повышения комплаентности. Препарат в виде суспензии сохраняет все свойства исходного оригинала, но не приводит к его кумуляции в организме.
   Фармакокинетические особенности, обусловливающие «постантибиотический эффект», позволяют ограничить длительность лечения коротким курсом (3–6 дней) и принимать препарат один раз в сутки (в дозе 10 мг/кг), что обеспечивает минимальное количество побочных эффектов [7]. Это выгодно отличает азитромицин от других антибиотиков, длительность применения которых при лечении острых бактериальных инфекций респираторного тракта составляет в среднем 7–10 дней [3]. К тому же азитромицин обладает низким аллергенным потенциалом, а число резистентных к нему штаммов невелико (4–6%) и не обнаруживает резкого роста в динамике многолетних наблюдений. Поскольку после приема внутрь основное всасывание азитромицина происходит в тонком кишечнике, то обычно рекомендуется его прием в виде капсул, за 1 ч до или через 2–3 ч после еды, что является условием его высокой биодоступности и не всегда удобно [16]. В то же время на фармацевтическом рынке представлен препарат не только в виде дигидрата, но и в виде моногидрата (Суитрокс, производитель – ЗАО «Сандоз»). Благодаря данному отличию не происходит изменений фармакодинамических показателей Суитрокса под влиянием пищи [20], т. е. данный препарат можно принимать во время еды [21], что очень удобно и важно для педиатрической практики. Кроме того, результаты ряда исследований подтвердили, что азитромицин компании «Сандоз» биоэквивалентен оригинальному препарату [20, 22, 23] в отличие от многих генериков.
   Нельзя не упомянуть еще об одном важном свойстве азитромицина – способности ингибировать продукцию бактериальных токсинов, которая зачастую определяет и вирулентность патогенов. Бактериальные токсины играют важную роль в развитии интоксикации организма, проявляющейся повышением температуры, болью в мышцах и суставах, слабостью, повышенной сонливостью. В исследованиях in vitro показано, что азитромицин способен активно подавлять синтез и высвобождение бактериальных токсинов, включая экзоэнзимы и экзотоксин А, коагулазу, гемолизин, лецитиназу и ДНК-азу патогенов. Азитромицин может снижать синтез пневмолизина пневмококками, включая высокорезистентные штаммы [24, 25]. Сочетание противовоспалительного, иммуномодулирующего и антитоксического действия азитромицина, безусловно, повышает его клиническую эффективность.
   Конечно, побочные эффекты лекарственной терапии неизбежны, но надо стараться их минимизировать [26]. По выражению Е.К. Ламберта, «есть больные, которым нельзя помочь, но нет таких больных, которым нельзя навредить». Безусловно, «врачу всегда приходится вести корабль терапии между мелями трусости и скалами безрассудства» (Б.Е. Вотчал). Наиболее частым побочным действием антибиотиков являются аллергические реакции. Поэтому несомненное достоинство макролидов – их низкий аллергенный потенциал [27]. Частота реакций гиперчувствительности при их применении не превышает 0,5%, что значительно ниже, чем при лечении пенициллинами (до 10%) и цефалоспоринами (до 4%). Макролиды являются препаратами выбора у пациентов с аллергией на β-лактамные антибиотики.
   Азитромицин не влияет на активность изоферментов цитохрома Р4501, в связи с чем обладает минимальным числом лекарственных взаимодействий, повышающих частоту кардиотоксических и гепатотоксическтих рисков [27]. У него минимальный среди всех макролидов аритмогенный эффект.
   Патогенетическая и симптоматическая 
терапия
   Помимо антибиотиков в комплекс лечения инфекций нижних дыхательных путей, безусловно, входят адекватная регидратация, щадящий режим, муколитические препараты и средства симптоматической терапии. 
   Так, при клинически выраженном бронхообструктивном синдроме используют ингаляции бронхолитиков через небулайзер, в зависимости от тяжести состояния добавляют ингаляции суспензии будесонида или применяют преднизолон (в/в, в/м, внутрь) [5]. 
   Для борьбы с кашлем (если это необходимо) используют: противокашлевые препараты центрального действия (наркотические – кодеинсодержащие и ненаркотические), а также периферического действия. Применение противокашлевых препаратов у детей требует осторожности и зачастую не является необходимым. 
   Инфекции нижних дыхательных путей, как правило, сопровождаются нарушением образования, изменением состава и вязкости бронхиальной слизи. Для улучшения реологических свойств секрета, активации механизмов его эвакуации существует большое количество разнообразных муколитических и отхаркивающих средств [28], выбор которых должен быть направленным и определяться индивидуальными особенностями больного.
   В периоде выздоровления рекомендуются адаптогены и витамины. С большой осторожностью, по строгим показаниям применяют иммуностимуляторы [6].
Унификация подходов к терапии инфекций нижних дыхательных путей поможет решить эту актуальную для педиатрической практики проблему.


Литература
1. Мизерницкий Ю.Л., Сорокина Е.В., Ермакова И.Н. и др. Организация медицинской помощи детям с пневмонией в Российской Федерации // Рос. вестник перинатологии и педиатрии. 2005. № 3. С. 4–8.
2. Классификация бронхолегочных заболеваний у детей / Рос. респираторное общество. 2009. 18 с.
3. Внебольничная пневмония у детей. Клинические рекомендации. М.: Оригинал-макет, 2015. 64 с.
4. Геппе Н.А., Дронов И.А. Эффективность и безопасность применения азитромицина при респираторных инфекциях у детей (обзор литературы) // Пульмонология и аллергология. 2012. № 1. С. 22–24.
5. Мизерницкий Ю.Л., Сорокина Е.В. Современные подходы к диагностике, лечению и профилактике острых респираторных заболеваний у детей (ОРИ, бронхиты, пневмонии) // Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. 2013. Вып. 13. С. 121–137.
6. Мизерницкий Ю.Л., Мельникова И.М. Дифференцированная иммунокоррекция у детей с частыми респираторными инфекциями. М.: Оверлей, 2009. 144 с.
7. Pediatric Bronchitis / Patrick L. Carolan et al. Mode of access: www.medscape.com. Updated: Jun 15, 2015 [Electronic resource].
8. Hoshina T., Kusuhara K. et al. Identification of bacterial pathogens in pediatric community-acquired lower respiratory tract infection using a simplified procedure of sputum sampling and examination: comparison between hospitalized children with and without underlying diseases // Eur J Clin Infect Dis. 2010. Vol. 29. P. 519–525.
9. Macfarlane J., Holmes W. et al. Prospective study of the incidence, aetiology and outcome of adult lower respiratory tract illness in the community // Thorax. 2001. Vol. 56. Р. 109–114.
10. Педиатрия. Национальное руководство. Т. 2 / под ред. А.А. Баранова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 1024 с.
11. CONSILIUM MEDICUM. Болезни органов дыхания. 2015. № 1. Р. 6–8.
12. Мизерницкий Ю.Л. Макролиды в современной терапии внебольничных пневмоний у детей // Consilium Medicum. Педиатрия. 2014 (Прил.). № 3. С. 43–46.
13. Vazquez E.G., Mensa J., Martinez J.A. et al. Low mortality among patient with community-aquired pneumonia treated with a macrolide plus a beta-lactam agent versus a beta-lactam agent alone // Eur. J. Clin Microbial Infect Dis. 2005. Vol. 24. Р. 190–195.
14. Белобородова Н.В. Щадящие режимы антибиотикотерапии в педиатрии // Consilium medicum. 1999. № 1 (6). С. 268–270.
15. Козлов Р.С., Сивая О.В., Шпынев К.В. и др. Антибиотикорезистентность Streptococcus pneumoniae в России в 1999–2005 гг.: результаты многоцентровых проспективных исследований ПеГАС-I и ПеГАС-II // Клин. микробиол. антимикр. химиотер. 2006. № 8 (1). С. 33–47.
16. Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В. Клиническая фармакология болезней органов дыхания. Руководство для врачей. М.: Универсум Паблишинг, 1996. 176 с.
17. Amsden G.W. Anti-inflammatory effects of macrolides – an underappreciated benefit in the treatment of community-acquired respiratory tract infections and chronic inflammatory pulmonary conditions? // J Antimicrob Chemother. 2005 Jan. 55 (1). Р. 10–21.
18. Мизерницкий Ю.Л., Сорокина Е.В. Макролиды при инфекциях дыхательных путей у детей: современные представления о механизмах действия // Consilium medicum. Педиатрия (Прил.). 2006. № 2. С. 23–26.
19. Синопальников А.И., Андреева И.В., Стецюк О.У. Безопасность макролидных антибиотиков: критический анализ // Клиническая медицина. 2012. № 3. С. 23–30.
20. Gandhi R., Pillai O., Thilagavathi R. et al. Characterization of azithromycin hydrates // Eur J Pharm Sci. 2002. Vol. 16. Р. 175–184.
21. Medical News Today. Feb 2006. Pfizer petitions FDA to recall Teva and Sandoz generic azithromycin products to correct misbranding. Accessed on November 14, 2011 at: http://wwwmedicalnewstodaycom/releases/37593php.
22. Gandhi R., Kaul C.L., Panchagnula R. Validated HPLC method for in-vitro analysis of azithromycin using electrochemical detection // J. Pharm. Biomed. Anal. 2000. Vol. 23. Р. 1073–1079.
23. Sundaramurthi P., Suryanarayanan R. Azithromycin Hydrates – Implications of Processing-Induced PhaseTransformations. doi 10.1002/jps.24084.
24. Thomas R. Shryockуе et al. The effects of macrolides on the еxpression of bacterial virulence mechanisms // J of Antimicrobial Chemotherapy. 1998. Vol. 41. Р. 505–512.
25. Fukuda Y. et al. Effects of macrolides on pneumolysin of macrolide-resistant Streptococcus pneumoniae // Eur Respir J. 2006 May. Vol. 27 (5). Р. 1020–1025. Epub 2006 Feb 2.
26. Granowitz E.V., Brown R.B. Antibiotic adverse reactions and drug interactions // Crit Care Clin. 2008. Vol. 24. Р. 421–442.
27. Мизерницкий Ю.Л. Антибиотики в педиатрической практике: баланс эффективности и безопасности // Consilium medicum. Педиатрия (Прил.). № 1. 2012. С. 69–71.
28. Мизерницкий Ю.Л., Мельникова И.М. Муколитическая и отхаркивающая фармакотерапия при заболеваниях легких у детей. М.: Медпрактика-М, 2013. 120 с.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak