Часто болеющие дети: причины недостаточной эффективности оздоровления и резервы иммунопрофилактики

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №3 от 19.02.2015 стр. 178
Рубрика: Педиатрия Актуальная проблема

Для цитирования: Заплатников А.Л., Гирина А.А., Коровина Н.А., Лазарева С.И., Сугян Н.Г. Часто болеющие дети: причины недостаточной эффективности оздоровления и резервы иммунопрофилактики // РМЖ. 2015. №3. С. 178

Детей свысоким уровнем заболеваемости респираторными инфекциями принято называть «часто болеющими детьми» (ЧБД) [1–6]. Основными критериями выделения пациентов вгруппу ЧБД являются статистические показатели, основанные наоценке частоты эпизодов острых респираторных инфекций (ОРИ) заопределенный период наблюдения. Восновном используют подсчет ОРИ втечение 1 календарного года ипри превышении значений, пороговых для определенного возраста, констатируют принадлежность кгруппе ЧБД. При этом всогласительных документах ируководствах подчеркивается, что ЧБД— это недиагноз, неопределенная нозологическая форма, агруппа диспансерного наблюдения [2, 3]. Однако, несмотря наэто, нередко высокую частоту респираторных инфекций отождествляют скритерием постановки диагноза «ЧБД»! Такой упрощенный подход, основанный исключительно настатистических данных, без детального поиска причин ипровоцирующих факторов частых ОРИ, приводит кшаблонной терапии «поповоду ЧБД», что характеризуется низкой результативностью [6, 7].

Недооценка данных семейного и перинатального анамнеза, индивидуальных особенностей ребенка (тип конституции, фоновые состояния, перенесенные заболевания и т. д.), уровня социализации, эпидемиологических, бытовых и других условий не позволяет своевременно верифицировать причины повышенной заболеваемости, а следовательно, разработать эффективную программу реабилитации [7]. Отмечено, что нередко у детей с симптомами, напоминающими частые респираторные инфекции, на самом деле имеют место бронхиальная астма, аллергический ринит, рецидивирующие заболевания ЛОР-органов (аденоидит, тонзиллит, фарингит); в результате диагностика и адекватное лечение проводятся несвоевременно. Кроме того, под маской ЧБД нередко пропускают такие заболевания, как упорно персистирующие герпетические инфекции, гастро-эзофагеальный рефлюкс, наследственные нейтропении, первичные иммунодефициты и др. Все это определяет необходимость своевременной нозологической верификации патологических изменений, протекающих с частыми ОРИ. Для этого должна проводиться детальная оценка наследственной отягощенности, состояния здоровья ребенка, особенностей его развития, эпидемиологических, бытовых и социальных факторов риска [2, 6].

Своевременное уточнение таких факторов риска, как отягощенный семейный анамнез, недоношенность, перинатальная гипоксия, дезадаптация и патологические состояния в неонатальный период, искусственное вскармливание, сопутствующие заболевания и другое позволит обоснованно рекомендовать более позднее расширение числа контактов и станет веским аргументом в пользу обязательного выполнения всей программы вакцинации. Детей, имеющих указанные факторы риска, необходимо особым образом готовить к началу посещения детского коллектива. Помимо педагогической и социальной подготовки важное место имеет медицинская составляющая. Среди обязательных лечебно-профилактических мероприятий, которые должны проводиться задолго до начала посещения детского дошкольного учреждения (ДДУ), — культивирование здорового образа жизни в семье ребенка, контроль за рациональным режимом дня и рационом питания, закаливание, вакцинопрофилактика в рамках календаря, а также раннее выявление патологических и функциональных нарушений в состоянии здоровья и их своевременное купирование. Кроме этого, для снижения риска формирования групп ЧБД за 2–3 нед. до начала посещения ДДУ целесообразно начать курс неспецифической иммунопрофилактики, который в дальнейшем должен быть продолжен в период ранней адаптации к коллективу [8].

Для проведения неспецифической иммунопрофилактики острых и рекуррентных инфекций могут быть использованы препараты интерферона (ИФН), индукторы эндогенного ИФН и препараты бактериального происхождения. К иммуномодуляторам бактериального происхождения относятся: высокоочищенные бактериолизаты (бронхо-ваксом, бронхо-мунал, исмиген, ИРС-19, имудон), производные мурамилдипептида (ликопид) и рибосомально-протеогликановые комплексы (Рибомунил) [9].

В состав препарата Рибомунил входят селективные компоненты бактерий: рибосомы (внутриклеточные органеллы) и протеогликаны (фрагменты клеточной стенки), которые в отличие от других бактериальных компонентов характеризуются более высокой иммуногенностью и свойствами стимуляции врожденного иммунитета. Рибомунил содержит рибосомы таких наиболее частых возбудителей бактериальных инфекций респираторного тракта, как Streptococcus (S.) pneumoniaе, S. pyogenes, Haemophilus (Н.) influenzaе, Klebsiella (К.) pneumoniaе, а также протеогликаны клеточной стенки K. pneumoniaе [10].

Установлено, что Рибомунил обладает выраженной иммуномодулирующей активностью [7–25]. Протеогликаны K. pneumoniaе индуцируют повышение функциональной активности нейтрофилов и моноцитов (потенцируя их спонтанную миграцию и хемотаксис, экспрессию рецепторов адгезии), тканевых макрофагов и дендритных клеток, а также натуральных киллеров (усиливая их цитотоксичность и миграционную способность). Одновременно увеличивается продукция ИФН и других цитокинов. В совокупности все это обеспечивает повышение эффективности первой линии иммунной защиты организма как от бактериальных, так и от вирусных возбудителей. Наличие в составе препарата рибосомальных фракций S. pneumoniaе, S. pyogenes, H. influenzae, K. pneumoniaе, иммуногенность которых дополнительно потенцируется протеогликанами K. pneumoniaе, обусловливает формирование эффективной специфической иммунной защиты слизистых респираторного тракта против пневмококка, пиогенного стрептококка, гемофильной палочки и клебсиеллы пневмониа [7–24].

Было отмечено, что применение Рибомунила сопровождается увеличением в тонзиллярной ткани количества плазмоцитов, продуцирующих антитела против S. pneumoniaе, S. pyogenes, H. influenzae и K. pneumoniaе (p<0,001), а также достоверным повышением в респираторных секретах концентрации штамм-специфичных секреторных иммуноглобулинов, А (s-IgA) к указанным возбудителям [11, 23, 24]. Особый интерес представляют данные, полученные в исследовании S. Herberhold et al. (2011). Оказалось, что рибосомальные фракции, входящие в состав Рибомунила, активируют толл-подобные рецепторы: 7 (компонент противовирусной защиты) и 8 (один из компонентов, обеспечивающих адекватное функционирование врожденного иммунитета). Авторы высказывают предположение, что этот иммунологический эффект Рибомунила дополняет ранее известные механизмы противовирусной активности препарата [25].

Высокая терапевтическая эффективность и безопасность Рибомунила подтверждены в серии контролируемых исследований, проведенных среди детей и взрослых для профилактики острых и рекуррентных респираторных инфекций (РРИ), а также для предупреждения обострений рецидивирующих заболеваний ЛОР-органов [26–36].

Первые результаты рандомизированных контролируемых исследований, проведенные Е. Baraldi et al. (1991), показали, что у детей в возрасте 3–14 лет терапия Рибомунилом в течение 3 мес. весьма эффективно снижает частоту ОРИ (p<0,001) [27]. В рамках другого исследования, проведенного А. Biolchini et al. (1991), заболеваемость ОРИ среди детей, принимавших Рибомунил, снизилась в 3,9 раза (p<0,02), также было установлено снижение частоты приема антибиотиков. Авторами особое внимание было обращено на положительную иммунологическую динамику — повышение уровней s-IgA, сывороточного IgA и IgG [28]. Аналогичные результаты были получены G. Huls et al. при исследовании клинической эффективности приема Рибомунила в течение 6 мес. у 492 детей с РРИ [29]. Было показано, что у детей раннего возраста 6-месячная рибосомальная иммунизация сопровождалась существенным лечебно-профилактическим эффектом [28–31]. Таким образом, отмечены высокий уровень безопасности Рибомунила и его хорошая переносимость, что полностью согласуется с данными Европейского фармакологического надзора [32].

Отечественный опыт применения Рибомунила у детей также свидетельствует о его хорошей переносимости и высокой клинико-профилактической эффективности [33]. Так, 3-летний клинико-эпидемиологический мониторинг за детьми с РРИ в возрасте 3–6 лет, получавшими 3-месячный курс Рибомунила, показал быстрое развитие профилактического эффекта и сохранение положительной динамики на протяжении 1,5 года (рис. 1) [34]. Во время 1-го года наблюдения снизились респираторная заболеваемость на 45,3% (р<0,05), средняя продолжительность ОРИ — на 38,6% (р<0,05). Одновременно отмечали сокращение времени использования антибиотиков — на 42,7% (р>0,05) и более легкое течение ОРИ у 63% детей (р<0,05). Коэффициент эпидемиологической эффективности Рибомунила в 1-й год мониторинга составил 43,3%, индекс эпидемиологической эффективности — 1,8 (р<0,05). При этом максимальные значения показателей профилактической эффективности (коэффициент — 53,8%, индекс — 2,2) отмечали в течение первых 6–9 мес. от начала терапии. Указанные тенденции сохранялись и во 2-й год наблюдения, однако к концу 2-го года мониторинга различия в значениях анализируемых показателей становились менее значимыми. Кроме того, у детей из основной группы достоверно реже отмечали осложненное течение ОРИ, а средняя частота назначения антибиотиков на 1 ребенка не превышала 0,57±0,16 курса антибактериальной терапии в год при 1,44±0,29 — в контрольной группе (р<0,05). В целом у детей с РРИ, использовавших в комплексной терапии Рибомунил, темпы оздоровления опережали аналогичные показатели группы сравнения на 1–1,5 года, что является доказательством не только клинического улучшения, но и положительного социально-экономического влияния [34, 35].

В рандомизированном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном А. Fiocchi et al. (2012), была продемонстрирована превентивная эффективность 6-месячного курса рибосомальной иммунизации, снизившего риск развития РРИ среди детей, посещающих детский сад (средний возраст: 3,8±1,1 года) [36]. На фоне приема Рибомунила количество детей, ни разу не болевших ОРИ во время мониторинга, было существенно выше в сравнении с группой контроля (20,4 и 4,4% соответственно, p=0,028). Также было отмечено достоверное уменьшение средней продолжительности ОРИ как на фоне приема Рибомунила (3,7±2,1 и 4,5±1,9 дня в группе плацебо, p=0,040), так и в рамках последующего мониторинга продолжительностью 12 мес. (3,6±2,0 и 4,7±2,5 дня, p=0,015) [36].

В доступной литературе имеется много публикаций, отражающих результаты контролируемых исследований, посвященных изучению эффективности и безопасности рибосомальной иммунопрофилактики и иммунотерапии при рецидивирующих заболеваниях ЛОР-органов у детей [26, 36–38]. A. M. Perruchet и J. M. Vautel (1990) были первыми специалистами, которые в рамках клинико-эпидемиологического исследования изучили особенности течения РРИ у 1989 детей с хотя бы одним эпизодом среднего экссудативного отита [36]. Результаты показали, что у 47% детей выявлялось снижение слуха более чем на 30 децибел. На фоне 6-месячного курса лечения Рибомунилом число эпизодов ОРИ и использование антибактериальных средств уменьшились на 50,9%, а суммарное количество дней непосещения ДДУ — на 69,9%. В то же время у 74% детей с исходно сниженным слухом отмечалась тенденция к нормализации показателей аудиограммы [36].

E. N. Garabedian et al. (1990) в двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании также подтвердили терапевтическую эффективность рибосомальной иммунотерапии у детей с рецидивирующим средним отитом. Позднее, в рамках исследования, в котором принимали участие 156 детей в возрасте от 1 до 7 лет, на фоне применения Рибомунила были отмечены двукратное сокращение обострений заболевания и достоверное уменьшение потребности в антимикробной терапии [37]. Более того, у 104 детей в многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании, которым руководил Y. Lacomme, рибосомальная иммунизация позволила не только существенно уменьшить частоту рецидивов и использование антибиотиков, но и значительно (в 4,1 раза) снизить риск оперативных ЛОР-вмешательств у детей с рецидивирующими средними отитами [26].

Аналогичные данные были получены J. M. Vautel et al., которые в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании изучали эффективность рибосомальной иммунизации у 64 ЧБД раннего возраста. Помимо клинического эффекта, достигнутого у 74% пациентов, была отмечена высокая социально-экономическая составляющая рибосомальной иммунизации [31]. Похожие результаты получили в последующем R. Mora et al. [38] и A. Fiocchi et al. (2012) (рис. 2) [39].

Исследование Н. А. Коровиной и соавт. (2007) продемонстрировало, что превентивное включение рибосомальной иммунопрофилактики в комплекс мероприятий по подготовке детей раннего возраста к началу посещения ДДУ достоверно предупреждает развитие РРИ не только в период их социальной адаптации, но и в последующие периоды [8]. При этом авторы делают вывод: достигаемые при этом низкий уровень заболеваемости, более легкое течение ОРИ и меньшее число дней непосещения ДДУ способствуют более успешной социальной адаптации ребенка, особенно при ранней социализации, а также позволяют растущему организму адекватно приобретать необходимый «иммунологический опыт» [8].

Одним из перспективных направлений рибосомальной иммунокоррекции является использование Рибомунила при бронхиальной астме. В основе клинической эффективности Рибомунила лежат не только предупреждение ОРИ, нередко выступающих в качестве триггеров обострения, но и нормализация дисбаланса Т-хелперов (Th) 1-го и 2-го типа. Исследования in vitro показали, что Рибомунил стимулирует синтез интерлейкинов (ИЛ)-12 и ИФН-γ и в то же время тормозит образование ИЛ-10. Это создает предпосылки для индукции Th1 иммунного ответа, что сопровождается угнетением продукции ИЛ-4, уменьшением синтеза IgE и снижением хемотаксиса эозинофилов [40, 41].

Снижение частоты приступов бронхиальной астмы на фоне приема Рибомунила было отмечено задолго до расшифровки Th1/Th2-дисбаланса в генезе аллергических заболеваний. В рамках эпидемиологического исследования J. L. Menardo и A. M. Perruchet (1990) отметили, что среди 2021 ребенка, страдающего бронхиальной астмой, применение 6-месячного курса терапии Рибомунилом сокращало не только заболеваемость респираторными инфекциями, но и частоту эпизодов бронхообструкции более чем на 50%. Более того, значительно уменьшалась необходимость в использовании бронходилататоров и кортикостероидных препаратов [42].

Недавно проведенные исследования, посвященные изучению влияния Рибомунила на течение бронхиальной астмы у детей, показали его клиническую и иммунологическую эффективность [43–46]. Так, Л. С. Намазова и соавт. (2000) отметили, что применение Рибомунила у детей с бронхиальной астмой в 93,3% случаев сопровождалось благоприятным влиянием на течение заболевания и положительным изменением иммунологических показателей [43]. Аналогичные результаты были получены в работах И. К. Богомоловой и соавт. (2006), С. А. Мокия-Сербиной и соавт. (2010, 2011) [44, 45].

Принимая во внимание положительные изменения цитокинового профиля, которые наблюдаются под воздействием Рибомунила, а также вероятность изменения иммунного ответа на Th1, снижающего риск клинического проявления атопических симптомов, следует отметить, что в настоящее время активно изучается возможность применения рибосомной иммунизации в рамках комплексной терапии бронхиальной астмы [43–46]. Несмотря на положительные изменения цитокинового профиля под воздействием терапии Рибомунилом, следует провести дополнительные контролируемые исследования в отношении бронхиальной астмы для валидации клинического улучшения при смене иммунного ответа на Th1, обусловленного данным препаратом.

Контролируемое исследование, проведенное А. Л. Заплатниковым и соавт. (2011), с включением 56 детей с нетяжелой персистирующей атопической бронхиальной астмой, триггерами обострений которой являлись ОРИ, показало, что при комбинированной иммунопрофилактике (прививка против гриппа + 6-месячный курс приема Рибомунила) достигается положительный клинико-иммунологический эффект [46]. Установлено, что иммунизация пациентов против гриппа в сочетании с Рибомунилом характеризовалась формированием напряженного иммунитета к вакцинным штаммам вируса гриппа. При этом на фоне рибосомальной иммунизации у детей с исходной гиперпродукцией ИЛ-4 отмечали ее нормализацию соотношений ИЛ-4/ИФН-γ. Выявленные позитивные иммунологические сдвиги сопровождались клинической эффективностью (р<0,05). Так, у детей, привитых против гриппа и получавших лечение препаратом Рибомунил, снижалась частота заболеваемости, сокращалась продолжительность эпизодов ОРИ, уменьшалась частота обострений бронхиальной астмы. В 68,4% случаев удалось достичь контроля над течением бронхиальной астмы на более низкой ступени базисной терапии (р<0,05) [46].

В последние годы для повышения эффективности вакцинации у детей из групп риска изучается возможность проведения календарных прививок на фоне рибосомальной иммунизации [47]. В. Ф. Учайкин и соавт. (2000) и Н. А. Коровина и соавт. (2000) показали достоверное повышение профилактической эффективности вакцинации против гриппа у детей из групп риска, в т. ч. с РРИ, при проведении прививок на фоне или после курсового применения Рибомунила [47–49]. С. М. Харит и соавт. (2002) отмечают, что у детей с нарушенным состоянием здоровья проведение 12-дневного курса рибосомальной иммунотерапии повышает безопасность и эффективность вакцинации против кори [50]. Авторы обратили внимание на то, что Рибомунил не только предупреждал наслоение интеркуррентных инфекций в поствакцинальный период, но и способствовал выработке противокоревых антител в более высоких цифрах уже к 3-й нед. после прививки [50].

Представленные в литературе обзоры и метаанализы позволяют сделать вывод, что иммунотерапия препаратом Рибомунил является безопасной и эффективной в рамках профилактики ОРИ и РРИ у детей из групп риска, а также для предупреждения рецидивов хронических заболеваний респираторного тракта и ЛОР-органов [51–54]. Схема применения Рибомунила представлена на рисунке 3.

Не следует забывать, что неспецифическая иммунопрофилактика, в т. ч. рибосомальная, является одним из компонентов комплексной программы оздоровления ЧБД, в основе которой — уточнение причин и провоцирующих факторов РРИ, их устранение или уменьшение неблагоприятного воздействия, рациональные режим дня и рацион питания, закаливание, своевременная диагностика и лечение сопутствующих заболеваний, а также обязательная вакцинация в рамках календаря. Только при выполнении всех указанных профилактических, лечебных и реабилитационных мероприятий может быть достигнут максимальный эффект от проводимого оздоровительного лечения.

Литература
  1. Альбицкий В.Ю., Баранов А. А. Часто болеющие дети. Клинико-социальные аспекты. Пути оздоровления. Саратов: изд-во Саратовского университета, 1986. 183 с.
  2. Коровина Н.А., Заплатников А.Л.,Чебуркин А.В., Захарова И. Н. Часто и длительно болеющие дети: современные возможности иммунореабилитации: руководство для врачей. М., 2001.
  3. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика / Научно-практическая программа Союза педиатров России. М.: Международный фонд охраны здоровья матери и ребенка, 2002. 69 с.
  4. Самсыгина Г. А. Часто болеющие дети: проблемы патогенеза, диагностики и терапии // Consilium medicum. Педиатрия. 2004. № 2. С. 3–10.
  5. Мизерницкий Ю.Л., Мельникова И. М. Частые острые респираторные заболевания у детей: современные представления // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2009. № 3. С. 7–13.
  6. Заплатников А.Л., Коровина Н. А. Часто болеющие дети: современное состояние проблемы // Вопросы практической педиатрии. 2008. Т. 3. № 5. С. 103–109.
  7. Иванов В.А., Шарапов Н.В., Заплатников А. Л. Состояние здоровья часто болеющих детей и повышение эффективности их санаторного оздоровления // Русский медицинский журнал. 2007. Т. 15. № 21 (302). С. 1559–1564.
  8. Коровина Н.А., Заплатников А. Л. Первичная иммунопрофилактика рекуррентных респираторных инфекций у детей, посещающих дошкольные учреждения // Вопросы практической педиатрии. 2007. № 6. С. 74–79.
  9. Государственный реестр лекарственных средств. М., 2015. http: //www.grls.rosminzdrav.ru.
  10. Ribomunil. / Ed. F. B. Michel. Сhester: Adis International Limited, 1996.
  11. Bene M.C., Kahl L., Perruchet A.M. et al. Bacterial lysates and ribosomals as inducers of spesific immune response: a comparative study // Scand J Immunol. 1993. Vol. 38. Р. 496–499.
  12. Ramstadt U. Stimulation of NK cell using Klebsiella pneumoniae membran proteoglycans // Maladies Medicaments. 1987. Vol. 3. Р. 25–36.
  13. Thompson H.C.W., Eisenberg T. K. Biological properties of a pneumococcal subcellular preparation. 74th Annual Meeting of the American Society of Microbiology Chicago, 1974.
  14. Schalla W.O., Johnson W. Immunogenesity of ribosomal vaccines isolated from group A type 14 Streptococcus pyogenes // Infect Immun. 1973. Vol. 6. Р. 1195–1201.
  15. Dussourd D`Hinterland L., Serre H., Normier G. Preparation de vaccins a base de fractions ribosomales antigeniques // Brevet P F SA Depose le 10.12.1973. N 73–43957.
  16. Dussourd D`Hinterland L., Pinel A. M. Immunological study // Arzneimittelforschung. 1980. Vol. 30. Р. 132–141.
  17. Allavena P., Annalaura E., PirelliA. et al. Stimulation of cytotoxic and non-cytotoxic functions of NK cells by bacterial membrans proteoglycans and ribosomals // Int J Immunopharmacol. 1989. Vol. 11. Р. 29–34.
  18. Roques C., Frayret M.N., Luc J. et al. Immunostimulant effects on granulocyte functions during an acute respiratory infection // Dev Biol Stand. 1992. Vol. 77. Р. 183–188.
  19. Luini W., De Rossi M., Licciardello L. et al. Chemotactic cytokin gene expression and production induced in human monocytes by membrane proteoglycans from Klebsiella pneumoniae // Int J Immunopharmacol. 1991. Vol. 13. Р. 631–637.
  20. Hbabi L., Roques C., Michel G. et al. In vitro stimulation of polymorphonuclear cell adhesion by ribomunil and antibiotic + ribomunil combinations: effect on CD18, CD35, CD16 expression // Int J Immunopharmacol. 1993. Vol. 15. Р. 163–173.
  21. Michel F.B., Dissourd D’Hinterland L., Bousquet J. et al. Immunostimulant by a ribosomal vaccine associated with a bacterial cell-wall adjuvant in humans // Infect Immun. 1978. Vol. 20. Р. 760–769.
  22. Fontanges R., Robert D., Content Y. et al. Study of immunostimulants ribosomals and ribosomal RNA extracted from K. pneumoniae и S. pneumoniae // Anzneimittelforschung. 1980. Vol. 30. Р. 142–172.
  23. Faure G.C., Bene M.C., Simon C. et al. Increase in specific antibody-forming cells in human tonsils after oral stimulation with D-53, a ribosomal vaccine // Int J Immunopharmacol. 1990. Vol. 12. Р. 315–320.
  24. Zanin C., Perrin P., Bene M.C. et al. Antibody-producing cells in peripheral blood and tonsils after oral treatment of children with bacterial ribosomals // Int J Immunopharmacol. 1994. Vol. 16. Р. 497–505.
  25. Herberhold S., Coch C., Zillinger T. et al. Delivery with polycations extends the immunostimulant Ribomunyl into a potent antiviral Toll-like receptor 7/8 agonist // Antivir Ther. 2011. Vol. 16. Р. 751–758.
  26. Lacomme Y., Narcy Ph. Efficacite de Ribomunyl, en traitement preventif des infections recidivantes ORL // Immunol Med. 1985. Vol. 11. Р. 73–75.
  27. Baraldi E., Santuz P.A., Zacchello F. Prophylaxis of recurrent respiratory infections in children with a new immunomodulating agent // Eur Resp J. 1991. Vol. 4. Suppl. 14. Р. 208.
  28. Biolchini A., Clerici Scholler M., Carddu P. Clinical experience with biomunyl tablets in children with recurrent respiratory infections // Eur Resp J. 1991. Vol. 4. Suppl. 14. Р. 207.
  29. Huls G., Hirche H., Lindemann H. Klinische Effizienz eines neuen multibacteriellen immunotherapeutikums (Ribomunyl) bei kindern und jugendlichen mit rezidivierenden respiratorischen infekten // Jatros Padiatris. 1991. Vol. 7. Р. 3–13.
  30. Haguenauer J. P. Prevention des episodes recidivants de la sphere ORL par Ribomunyl comprimes chez l`enfant de moins de cing ans // Immunol Med. 1987. Vol. 18. Р. 36–39.
  31. Vautel J.M., Cauguil J., Perruchet A.M. et al. Prevention of recurrent ear, nose, and throat infections in young children with Ribomunyl: double-blind, placebo-controlled study // Curr Ther Res. 1993. Vol. 6. Р. 722–729.
  32. Olivieri D., Fiocchi А., Pregliasco F. et al. Safety and tolerability of ribosomal immunomodulator in adults and children // Allergy Asthma Proceeding. 2009. Vol. 4 (30). Р. 533–536.
  33. Опыт применения Рибомунила в российской педиатрической практике: Сб. науч. тр. / под ред. проф. Н. А. Коровиной. М.: Международный фонд охраны матери и ребенка, 2002. 161 с.
  34. Заплатников А.Л., Суздаленков А.В., Коровина Н. А. Эффективность рибомунила у часто болеющих детей: результаты трехлетнего клинико-эпидемиологического мониторинга // Вопросы современной педиатрии. 2002. Т. 1. № 6. С. 23–27.
  35. Заплатников А.Л., Гирина А.А., Коровина Н.А. и др. Клинико-экономическая эффективность применения рибосомальной терапии у детей для профилактики острых респираторных инфекций // Медицинский совет. 2015. № 1. С. 76–82.
  36. Perruchet A.M., Vautel J. M. Epidemiologic and therapeutic survey: secretory otitis media. Intern. Congress on Prevention of Infection. Nice, 1990.
  37. Garabedian E.N., Dubreuil C., Triglia J. C. Effectiveness and tolerance of Ribomunyl tablets in preventing middle ear infections in children affected by SOM. Intern. Congress on Prevention of Infection. Nice, 1990.
  38. Mora R., Barbieri M., Passali G.C. et al. A preventive measure for otitis media in children with upper respiratory tract infections // Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2002 Apr 25. Vol. 63 (2). Р. 111–118.
  39. Fiocchi A., Omboni S., Mora R. et al. Efficacy and safety of ribosomal-component immune modulator for preventing recurrent respiratory infections in socialized children // Allergy Asthma Proc. 2012 Mar-Apr. Vol. 33 (2). Р. 197–204.
  40. Moine v. , Corvaia N., Libon C. Inhibition of immunoglobulin E: synthesis by a membrane fraction from // Int J Immunother. 2002. Vol. 18. Р. 73–81.
  41. Jongmans W., Tiemessen D.M., van Vlodrop I.J. et al. Th1-polarizing capacity of clinical-grade dendritic cells triggered Ribomunil but is compromised by PGE2 // J Immunother. 2005. Vol. 28. Р. 480–487.
  42. Menardo J.L., Perruchet A. M. Epidemiologic and therapeutic survey prevention of respiratory infections among children with respiratory allergy. European Academy of Allergology and Clinical Immunology. Glasgow, 1990.
  43. Намазова Л. С. Патогенетические основы дифференцированного лечения бронхиальной астмы у детей: Автореф. дис…. докт. мед. наук. М., 2000.
  44. Богомолова И.К., Бишарова Г.И., Огнева Е.Ю., Второва Г. П. Результаты применения препарата Ribomunyl в комплексном лечении бронхиальной астмы у детей // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 2006. № 1 (47). С. 7–10.
  45. Мокия-Сербина С.А., Литвинова Т.В., Пономарева Л.И., Медведева В. А. Клинико-иммунологическая эффективность Рибомунила при персистенции респираторных вирусов у детей, больных бронхиальной астмой // Современная педиатрия. 2010. № 2 (30). С. 131–135.
  46. Заплатников А.Л., Гирина А.А., Харит С.М. и др. Клинико-иммунологическая эффективность рибосомальной иммунизации и вакцинации против гриппа у детей с бронхиальной астмой // Вопросы практической педиатрии. 2011. Т. 6. № 6. С. 30–35.
  47. Учайкин В.Ф., Шамшева О.В., Новикова И.Н., Арзамасцева Е. Ю. Использование Ribomunyl в комбинированной профилактике гриппа и острых респираторных заболеваний у детей // Педиатрия. 2000. № 6. С. 50–52.
  48. Коровина Н.А., Заплатников А.Л., Суздаленков А. В. Способ профилактики гриппа и острых респираторных заболеваний у часто болеющих детей. Патент на изобретение № 2223783 (Государственный реестр изобретений РФ, 20.02.2004).
  49. Коровина Н.А., Заплатников А.Л., Фисенко Ю.Ю. и др. Оптимизация вакцинации часто болеющих детей // Вопросы современной педиатрии. 2005. Т. 4. № 2. С. 92–96.
  50. Харит С.М., Черняева Т.В., Осипова З.А., Одинцов В. Э. Использование Рибомунила для безопасной и эффективной иммунизации против кори детей с нарушенным состоянием здоровья. Опыт применения Рибомунила в российской педиатрической практике: Сб. науч. тр. / под ред. проф. Н. А. Коровиной. М.: Международный фонд охраны матери и ребенка, 2002. С. 138–143.
  51. Boyle P., Bellanti J.A., Robertson C. et al. Meta-analysis of published clinical trials of a ribosomal vaccine (ribomunyl) in prevention of respiratory infections // ВioDrugs. 2000 Dec. Vol. 14 (6). Р. 389–408.
  52. Bellanti J., Olivieri D., Serrano E. et al. Ribosomal immunostimulation: assessment of studies evaluating its clinical relevance in the prevention of upper and lower respiratory tract infections in children and adults // BioDrugs. 2003. Vol. 17 (5). Р. 355–367.
  53. Bousquet J., Fiocchi A. Prevention of recurrent respiratory tract infections in children using a ribosomal immunotherapeutic agent: a clinical review // Paediatr Drugs. 2006. Vol. 8 (4). Р. 235–243.
  54. Fiocchi A., Terracciano L., Martelli A. et al. Ribosomal-component immune modulation of respiratory tract infections in children // Allergy Asthma Proc. 2009 Jul-Aug. Vol. 30. Suppl 1. Р. 21–31.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak