Цилиарный эпителий при респираторных вирусных инфекциях у детей. Влияние лекарственных препаратов

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №24 от 27.09.2012 стр. 1222
Рубрика: Педиатрия

Для цитирования: Геппе Н.А., Озерская И.В., Малявина У.С. Цилиарный эпителий при респираторных вирусных инфекциях у детей. Влияние лекарственных препаратов // РМЖ. 2012. №24. С. 1222

Болезни органов дыхания относятся к числу наиболее распространенных заболеваний человека. Респираторные заболевания у детей составляют до 90% всех инфекционных болезней. Среди болезней органов дыхания львиная доля приходится на острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ). Наиболее высокие показатели заболеваемости отмечаются у детей раннего возраста. Дети младшего возраста в среднем болеют ОРВИ 6–8 раз в год, а 10–15% детей – не менее 12 раз в год. Высокие показатели заболеваемости ОРВИ в детском возрасте делают эту проблему крайне актуальной для педиатрии.

ОРВИ представляют собой этиологически разнородную группу. Причиной заболевания могут стать различные вирусы – гриппа, парагриппа, риновирусы, аденовирусы, респираторно–сентициальный вирус (РСВ), метапневмовирус, реовирусы, коронавирусы и др. Входными воротами для большинства возбудителей ОРВИ является слизистая оболочка верхних дыхательных путей, где и локализуется воспаление при данном заболевании. Однако некоторые вирусы (РСВ, вирусы парагриппа, риновирусы, коронавирусы) поражают не только верхние, но и нижние дыхательные пути, вызывая бронхит, бронхиолит и пневмонию и приводя к тяжелому течению ОРВИ, особенно у детей младшего возраста.
В процессе течения ОРВИ возникает не только воспаление слизистой оболочки дыхательных путей, но и ослабление иммунной защиты, что нередко способствует активации эндогенной микрофлоры или экзогенному бактериальному инфицированию. Бактериальная инфекция является причиной осложнений, отягощающих течение ОРВИ (синусит, отит, пневмония).
Первым барьером на пути возбудителей ОРВИ является слизистая оболочка верхних дыхательных путей. Именно в слизистой оболочке верхних дыхательных путей при ОРВИ чаще всего разворачивается первичный воспалительный ответ и формируются предпосылки для дальнейшего распространения патологического процесса. Носовой мукоцилиарный клиренс (МЦК) является важнейшим звеном защиты нижних дыхательных путей.
Практически все отделы дыхательных путей, начиная от полости носа и вплоть до терминальных бронхиол, покрыты мерцательным (цилиарным) эпителием. Также мерцательный эпителий выстилает околоносовые пазухи, евстахиеву трубу, барабанную полость.
Эпителий слизистой оболочки носа, трахеи, главных, крупных и средних бронхов – многорядный мерцательный, эпителий в мелких бронхах – двухрядный мерцательный, а в терминальных бронхиолах – однорядный мерцательный. В составе слизистой оболочки дыхательных путей находятся не только реснитчатые (которые составляют до 80% от общего количества клеток), но также бокаловидные клетки, которые секретируют слизь, и базальные (недифференцированные) клетки. В норме клетки слизистой оболочки обновляются каждые 4–8 нед. [1]. На каждой реснитчатой клетке находится до 200 ресничек длиной 5–7 мкм и шириной 0,2 мкм.
Цилиарный эпителий, перицилиарный слой секрета и собственно слизь составляют функционально связанный комплекс – мукоцилиарную систему (МЦС), которая является важнейшим механизмом естественной защиты респираторного тракта. Движение ресничек происходит в перицилиарном слое. Выпрямляясь во время удара, реснички своими верхушками погружаются в слизь и проталкивают ее вместе с прилипшими к ней инородными частицами. В норме реснички движутся координированно, формируя однонаправленный поток слизи. Движение реснички мерцательной клетки состоит из двух фаз: быстрого эффективного удара и медленного возвратного движения. Несмотря на свои малые размеры, реснички способны продвигать слизь со скоростью до 0,5 мм/с (что составляет около 3 см в мин.) [2].
Впервые ультраструктура ресничек была описана Fawcett и Porter в 1954 г. и дополнена Afzelius в 1959 г. Реснички представляют собой выросты клетки, центральную их часть занимает аксонема, состоящая из 9 дублетов микротрубочек, в центре расположены 2 отдельные микротрубочки (формула 9+2). Вдоль всей длины микротрубочек расположены динеиновые ручки – внутренние и внешние, которые участвуют в преобразовании химической энергии АТФ в механическую. Радиальные спицы между дублетами и центральной парой микротрубочек обеспечивают структурную устойчивость [3].
Эффективный МЦК возможен лишь при координированной работе ресничек и адекватной продукции слизи как по количеству, так и по составу. Нарушение МЦК является важным звеном в патогенезе ОРВИ, клинических проявлений как в острый период, так и в период восстановления.
Ключевую роль в осуществлении МЦК, помимо координированной работы ресничек, играет частота биения ресничек (ЧБР). По данным разных авторов, ЧБР респираторного тракта человека в норме составляет от 3 до 15,5 Гц, у детей ЧБР, по данным большинства авторов, находится в пределах 9–15 Гц. По–видимому, такая неоднородность данных связана с используемыми методами исследования и условиями среды. Значения ЧБР по данным разных авторов приведены в таблице 1.
Большой разброс результатов по возрасту осложняет сравнение данных. Большинство исследователей указывают на то, что с возрастом ЧБР изменяется: у детей ЧБР выше, чем у взрослых. Однако в некоторых работах было показано, что ЧБР не зависит от возраста. В периферических дыхательных путях ЧБР ниже, чем в полости носа, трахее и крупных бронхах. Понижение температуры приводит к замедлению движения ресничек. Максимальная двигательная активность ресничек в эксперименте наблюдалась при температуре 37ºС.
Острый воспалительный процесс вызывает грубые морфологические изменения слизистой оболочки и нарушение транспортной функции цилиарного эпителия. Отмечаются разрушение и слущивание эпителиальных клеток, ультраструктурные изменения реснитчатых клеток и самих ресничек, нарушение двигательной активности мерцательного эпителия, что приводит к нарушению функции МЦС. Уже через несколько часов после начала острого вирусного ринита отмечается резкое угнетение или прекращение двигательной активности ресничек мерцательного эпителия. В этих условиях микроорганизмы, оседающие на слизистой оболочке, задерживаются на ее поверхности, инфицируют клетки и способствуют усугублению воспаления. Восстановление МЦК происходит в среднем через 3–6 нед. после перенесенной ОРВИ.
Однако не все микроорганизмы вызывают одинаковое повреждение цилиарного эпителия. У части детей на фоне слизисто–гнойного отделяемого из носа структура и функция цилиарного эпителия остаются в норме [4]. Особенно выраженное деструктивное действие на цилиарный эпителий оказывают вирусы гриппа и аденовирусы. В случае инфицирования риновирусами и РСВ явного гистологического повреждения цилиарного эпителия не происходит, однако независимо от гистопатологических изменений инфицирование назального эпителия приводит к острому воспалительному ответу, в ходе которого выделяются воспалительные цитокины и происходит инфильтрация слизистой оболочки воспалительными клетками. В результате воспаления и отека слизистой оболочки может произойти обструкция отверстий околоносовых пазух или евстахиевой трубы, что предрасполагает к развитию бактериального синусита или среднего отита.
Нарушения в работе мукоцилиарного аппарата на фоне действия повреждающих агентов (вирусов) носят вторичный характер (в отличие от врожденных первичных цилиарных дискинезий) и являются обратимыми. Ультраструктурные дефекты ресничек проявляются либо их полной неподвижностью, либо снижением ЧБР, либо изменением паттерна биения ресничек.
Вторичная цилиарная дискинезия – это нарушение работы ресничек, ассоциированное с их ультраструктурными дефектами после перенесенного заболевания (например, инфекции). Изменения в этом случае локальны и полностью обратимы. Характерно, что ультраструктурные дефекты исчезают после культивирования эпителия (в отличие от дефектов при первичной цилиарной дискинезии) [5]. Наиболее часто встречаются дефекты периферических микротрубочек. К нарушениям функции ресничек могут приводить не только их ультраструктурные дефекты, но также и метаболические нарушения. Вторичные ультраструктурные дефекты могут сохраняться до 12 нед. после перенесенной острой респираторной инфекции [6].
Среди детей, часто болеющих острыми респираторными заболеваниями, немалую долю составляют дети с аллергической патологией – аллергическим ринитом (АР) и бронхиальной астмой (БА). Значение нарушений МЦС в патогенезе аллергических болезней органов дыхания также немаловажно.
МЦК играет большую роль в формировании и поддержании аллергического воспаления дыхательных путей. МЦК является одним из основных механизмов очищения дыхательных путей от неспецифических триггерных факторов и аллергенов, а также продуктов гиперсекреторной деятельности клеток слизистой оболочки и подслизистых желез. При АР происходят довольно выраженные изменения структуры и функции слизистой оболочки: метаплазия бокаловидных клеток, слущивание эпителия, в соскобе слизистой носа снижено количество клеток с подвижными ресничками, потеря ресничек эпителиальными клетками, инфильтрация слизистой клетками воспаления, утолщение базальной мембраны, патологические изменения сосудов. Выраженность патологических изменений напрямую зависит от длительности АР. Ультраструктурные изменения ресничек при АР неспецифичны. Наиболее частым морфологическим признаком при АР является потеря ресничек («облысение эпителия»). Изменение структуры слизистой оболочки носа неизменно ведет к нарушению функции мерцательного эпителия и МЦК, нарушая  в результате защиту всего респираторного тракта.
Изучать состояние МЦК можно различными методами. К ним относятся: сахариновый тест, угольный тест, тест с окрашенными полимерными пленками, радиоаэрозольный метод, непосредственное изучение двигательной активности мерцательного эпителия в соскобах слизистых оболочек.
Наиболее доступным источником получения образцов мерцательного эпителия является слизистая оболочка носа. Материал можно получить с помощью цитологической щеточки, но удобнее выполнять соскоб с помощью специальной пластиковой одноразовой ложечки (например, RhinoPro®, США). К ее преимуществам относятся: нетравматичность, возможность забора материала без анестезии, получения материала из конкретного участка слизистой (диаметр рабочей поверхности всего 2 мм), получения достаточного количества клеток, а также более цельных пластов эпителия. Благодаря способности цилиарного эпителия к автономному существованию возможно его изучение ex vivo.
Учитывая важную роль нарушения МЦК в патогенезе ОРВИ, необходимо принимать во внимание влияние назначаемых лекарственных препаратов на функцию цилиарного эпителия. Следует избегать назначения лекарственных средств, обладающих цилиотоксическим действием, т.к. это будет еще больше усугублять патологический процесс и отодвигать выздоровление. Препараты, назначаемые для лечения ОРВИ, должны оказывать положительное действие на восстановление МЦК или, по крайней мере, не оказывать негативного влияния.
Лечение ОРВИ, как правило, сводится к назначению симптоматической терапии. Этиотропная терапия в основном применяется при гриппе и тяжелых ОРВИ и включает противовирусные препараты. Однако сложность выявления вируса гриппа в рутинной практике и необходимость раннего назначения препаратов (в течение 48 ч после появления первых симптомов) ограничивают их применение.
Важное место в лечении ринита, сопровождающего большинство случаев ОРВИ, отводится промыванию полости носа физиологическим раствором или изотоническими растворами морской воды. Изотонические растворы не оказывают повреждающего действия на эпителий и не угнетают ЧБР. Именно поэтому практически все доступные в настоящее время средства для промывания носа на основе морской воды или солевых растворов приведены к изотоническому состоянию. Физиологические солевые растворы (NaCl 0,9%, раствор Рингера и др.), а также изотонические растворы на основе морской воды при регулярном применении оказывают положительное воздействие на состояние цилиарного эпителия.
При бронхите обязательны теплое обильное питье, массаж грудной клетки для улучшения дренажа бронхов и стимуляции кашлевого рефлекса. При сухом надсадном кашле назначают противокашлевые средства. При влажном кашле недопустимо назначение препаратов, снижающих кашлевой рефлекс. Основное место в лечении бронхита отводится средствам, повышающим продуктивность кашля, – муколитикам (амброксол, ацетилцистеин, карбоцистеин и др.). Они способствуют разжижению мокроты, повышению секреции ее жидкой части, стимулируют работу реснитчатого эпителия, способствуют выработке сурфактанта. Основным направлением действия препаратов данной группы является оптимизация реологических свойств секрета дыхательных путей, что может способствовать восстановлению нарушенного МЦК.
При оказании неотложной помощи детям с бронхообструктивным синдромом основу медикаментозного лечения составляют бронхолитические препараты короткого действия. Бронхолитики назначаются при обструктивном бронхите, бронхиолите, угрозе обострения или обострении БА. Используют различные группы бронхолитиков: β2–агонисты, антихолинергические препараты, метилксантины. Способ доставки зависит от возраста ребенка и тяжести заболевания: β2–агонисты могут применяться в виде дозированных аэрозольных ингаляторов (ДАИ), ДАИ со спейсером, растворов для ингаляции через небулайзер, внутрь.
При нетяжелых проявлениях бронхиальной обструкции и наличии трудноотделяемой мокроты на фоне ОРВИ эффективно назначение комплексных препаратов, содержащих муколитики и бронхолитики, например, средства Аскорил®, в состав которого входят сальбутамол, бромгексина гидрохлорид, гвайфенезин, рацементол. Компоненты препарата оказывают бронхолитическое, муколитическое и отхаркивающее действие.
Сальбутамол как быстродействующий β2–агонист оказывает бронхолитическое действие, а также, как и другие β–агонисты, – стимулирующее действие на ЧБР. Этот эффект опосредуется повышением внутриклеточной концентрации цАМФ [7].
Бромгексина гидрохлорид и его активный метаболит амброксол обладает выраженным муколитическим и отхаркивающим действием посредством деполимеризации и разрушения мукопротеинов и мукополисахаридов, входящих в состав мокроты. Он также стимулирует деятельность секреторных клеток слизистых оболочек бронхов, продуцирующих сурфактант. В экспериментах на животных амброксол увеличивал ЧБР респираторного эпителия. Амброксол улучшает бронхиальный МЦК у больных астмой и хроническим бронхитом. В ряде экспериментальных работ было показано, что амброксол обладает выраженной антиоксидантной активностью, которая может играть значимую роль в защите легочной ткани от оксидативного стресса. Амброксол вызывает выраженное ингибирование перекисного окисления липидов, существенно снижает разрушение гиалуроновой кислоты под действием свободных радикалов, подавляет синтез фагоцитирующими клетками супероксидного аниона, миелопероксидазы и эластазы [8].
Амброксол обладает также противокашлевым эффектом, что связано с его местноанестезирующим действием. Местноанестезирующий эффект амброксола подтвержден результатами клинических исследований. В 5 рандомизированных контролируемых исследованиях у взрослых пациентов было показано, что препарат значительно уменьшает боль в горле при рассасывании. Также показано, что амброксол способен значительно снижать гистамин–индуцированное сокращение гладкой мускулатуры дыхательных путей. Установлено, что амброксол способствует повышению концентрации различных антибиотиков (амоксициллина, цефуроксима, эритромицина) в бронхиальном секрете. Также имеются данные о том, что амброксол увеличивает проникновение амоксициллина в легочную ткань [9].
Гвайфенезин стимулирует секрецию жидкой части бронхиальной слизи, уменьшает поверхностное натяжение и адгезивные свойства мокроты. Не оказывает негативного действия на ЧБР цилиарного эпителия [10].
Ментол (рацементол) оказывает мягкое спазмолитическое действие, обладает слабыми антисептическими свойствами.
По нашим данным, применение Аскорила экспекторанта у детей в возрасте от 2 до 10 лет с легким или среднетяжелым течением ОРЗ оказывает выраженное положительное влияние на течение заболевания как по оценке врачей, так и по результатам анкетирования родителей. ОРЗ протекали с кашлем вследствие вовлечения в воспалительный процесс различных отделов респираторного тракта (ларингит, фарингит, трахеит, бронхит). Детям до 6 лет Аскорил экспекторант назначали по 5 мл (1 чайная ложка) 3 р./сут., детям от 6 до 10 лет – по 5–10 мл (1–2 чайные ложки) 3 р./сут. Наиболее эффективен препарат при раннем назначении – с первых суток от начала заболевания. Продолжительность лечения составила 7–10 дней в зависимости от динамики состояния пациентов.
У детей старше 6 лет оценивалась функция внешнего дыхания с помощью спирографии. Также у всех детей, в том числе у детей раннего возраста, для оценки функции внешнего дыхания проводилась бронхофонография. Метод бронхофонографии позволяет оценить звуковые характеристики дыхания, отражающие нарушения проходимости дыхательных путей. Изменения звуковых характеристик дыхания в диапазоне свыше 1200 Гц могут свидетельствовать о наличии бронхиальной обструкции.
Клинические признаки бронхиальной обструкции характеризовались кратковременными эпизодами одышки, приступами малопродуктивного кашля, небольшим количеством хрипов в легких у 15% детей. По данным спирографии легкие и умеренные проявления бронхиальной обструкции были выявлены у 57% детей. По данным бронхофонографии повышенные показатели акустического компонента работы дыхания в высокочастотной части спектра (более 5000 Гц), что свидетельствует о нарушении бронхиальной проходимости, были отмечены у 62% детей.
У детей, получавших Аскорил, наблюдалась более выраженная положительная динамика состояния по сравнению с контрольной группой детей, получавших только муколитик (бромгексин). К 2–3–му дню лечения кашель становился влажным, наблюдалось облегчение отхождения мокроты, к 6–7–му дню терапии у большинства детей симптомы исчезли (p<0,05). В группе сравнения выздоровление у большинства детей отмечалось к 9–10–му дню терапии. Таким образом, у детей, получавших Аскорил экспекторант, купирование кашля отмечалось на 3–4 дня раньше, чем в группе сравнения (p<0,05). Также на фоне терапии Аскорилом на 1–2 дня быстрее исчезал ночной кашель (к 5–6–му дню лечения, в группе сравнения – к 8–10–му дню (p<0,05)). Уменьшение кашля сопровождалось улучшением сна, увеличением физической активности, улучшением эмоционального состояния. Суммарная балльная оценка клинических симптомов на фоне лечения показала более быстрый эффект Аскорила экспекторанта по сравнению с группой сравнения. Положительная динамика клинических симптомов сопровождалась достоверным улучшением показателей бронхофонографии и спирографии, свидетельствующих о нормализации бронхиальной проходимости.
Для регистрации, просмотра и хранения видеороликов движения ресничек мерцательного эпителия с целью оценки его функционального состояния использовали цифровой видеокомплекс, который состоит из светового микроскопа с тринокулярной насадкой, цифровой высокоскоростной видеокамеры для микроскопа, компьютера и специального программного обеспечения.
Соскобы мерцательного эпителия производились ложечкой RhinoPro® с нижней носовой раковины, отступая около 1 см от ее переднего конца. Полученный материал немедленно помещали в пробирку с физиологическим раствором при температуре 22–24 ºС. Полученный материал переносили на предметное стекло, добавляли несколько капель физиологического раствора и покрывали покровным стеклом. Исследование проводилось в течение первых 15–30 мин. после получения соскоба. Микроскопию нативных неокрашенных соскобов проводили в светлом поле с затемнением при увеличении х 400. Интересующие области записывали в архив в виде видеороликов длительностью 2 с.
Алгоритм оценки функционального состояния мерцательного эпителия следующий: проводится оценка общей картины движения ресничек: число подвижных клеток в поле зрения, характер их расположения – единичные, группами, пластами. Проводятся подсчет средней ЧБР и определение максимальной частоты биения, а также оценка синхронности и амплитуды движения ресничек. Оценивается характер движения (ундулирующий, маятникообразный, спастический). Дальнейший более детальный анализ (например, длина ресничек, количество ресничек на клетке, угол их отклонения, размер клеток и т.д.) может быть проведен с помощью специальных программ, позволяющих осуществить морфометрический анализ.
У больных с ОРВИ наблюдалась довольно пестрая картина состояния цилиарного эпителия, что может быть связано с различными этиологическими агентами, вызвавшими заболевания. Характерными особенностями цилиарного эпителия слизистой оболочки носа у детей с ОРВИ, в том числе у детей с ОРВИ на фоне БА и АР, были следующие:
• отсутствие подвижных ресничек более чем в 50% полей зрения;
• большое количество слущенного эпителия;
• большое количество частично или полностью «оголенного» эпителия без ресничек («лысеющий эпителий»);
• часто встречаются конгломераты клеток в виде глобулы с оголенным эпителием (слущенный эпителий, свернувшийся в виде клубка);
• относительно синхронное движение ресничек в пласте клеток сохранено лишь в отдельных участках, их не более 10%;
• в большинстве полей зрения движение ресничек лишь местами (отдельные подвижные клетки или группы клеток);
• часто патологический характер движения ресничек (маятникообразный, спастический или пульсирующий);
• асинхронное движение ресничек как на соседних клетках, так и ресничек одной клетки;
• амплитуда движения ресничек снижена;
• ритм движения сбивается.
Приведем несколько наблюдений вариантов нарушения функции цилиарного эпителия верхних дыхательных путей при ОРВИ.
Больная К., 7 лет, 1–й день ОРВИ, ринит, фарингит. В соскобе слизистой оболочки нижней носовой раковины большое количество слущенных клеток. Большинство цилиарных клеток не имеют на поверхности ресничек («оголенные» клетки). Подвижные клетки встречаются лишь в виде единичных клеток. ЧБР – 5–6 Гц. Движение ресничек дискоординированное, спастическое.
Больная А., 12 лет, 4–й день ОРВИ, трахеобронхит, ринит. В соскобе слизистой оболочки нижней носовой раковины отмечается большое количество слущенного эпителия, свернутого в клубочки в виде глобул, ресничек нет, эпителий «оголенный». Много слизи. Движения ресничек не зарегистрировано.
Микроскопическая картина изменения эпителия представлена на рисунках 1 и 2.

Таким образом, указанные изменения функции цилиарного эпителия могут поддерживать нарушения  МЦК, что требует своевременной коррекции. Учитывая влияние компонентов препарата Аскорила (в частности, сальбутамола) на ЧБР цилиарного эпителия, а также влияние амброксола (как активного метаболита одного из компонентов препарата) на восстановление сурфактанта и реологию секрета дыхательных путей, можно предположить, что препарат может оказывать положительное действие на стабилизацию и восстановление  МЦК при ОРВИ у детей.
 

Таблица 1. ЧБР слизистой оболочки носа человека в норме

Рис. 1. «Оголенный» цилиарный эпителий без ресничек, свернувшийся в виде глобул

Рис. 2. Слущенный цилиарный эпителий

Литература
1. Herzon F.S. Nasal ciliary structural pathology // Laryngoscope. 1983. Vol. 93(1). P.63–67.
2. Sleigh M.A. Movement and coordination of tracheal cilia and the relation of these to mucus transport //Cell. Motil. (Suppl.) 1982. Vol. 1. P.19–24.
3. Fawcett D.W., Porter K.R. A study of the fine structure of ciliated epithelia // J. Morphol. 1954. Vol. 94. P. 221–281.
4. Buchdahl R.M. et al. Ciliary abnormalities in respiratory disease //Archives of Disease in Childhood. 1988. Vol. 63. P. 238–243.
5. Bertrand B., Collet S., Eloy P. et al Secondary ciliary dyskinesia in upper respiratory tract //ActaOtorhinolaryngol. Belg. 2000. Vol. 54(3). P. 309–316.
6. Chilvers M.A., Rutman A., Callaghan C.O’. Functional analysis of cilia and ciliated epithelial ultrastructure in healthy children and young adults // Thorax. 2003. Vol. 58. P. 333–338.
7. Hermens W.A., Merkus F.W. The influence of drugs on nasal ciliary movement // Pharm. Res. 1987. Vol. 4(6). P. 445–449.
8. Stetinova V., Herout V., Kvetina J. In vitro and in vivo antioxidant activity of ambroxol // Clin. Exp. Med. 2004. Vol. 4(3). P. 152–158.
9. Fraschini F., Scaglione F., Scarpazza G. et al. Effect of mucolytic agent on the bioavailability of antibiotics in patients with chronic respiratory diseases // Cur. Ther. Res. 1988. Vol. 13 P. 734–742.
10. Sisson J.H., Yonkers A.J., Waldman R.H. Effects of guaifenesin on nasal mucociliary clearance and ciliary beat frequency in healthy volunteers // Chest. 1995. Vol.107(3). P. 747–751.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak