Трахеобронхиальная слизь является совокупным продуктом секреторной деятельности бокаловидных клеток эпителия, подслизистых желез трахеи и бронхов, а также клеток Клара. Обычно в трахеобронхиальном секрете обнаруживаются также клеточные элементы (альвеолярные макрофаги и лимфоциты), сурфактант, продукты дегенерации микроорганизмов и эпителиоцитов, а также плазменные компоненты, попадающие за счет экссудации или транссудации [1]. В составе секрета выделяют два коллоидных слоя – нижний (внутренний) и верхний (наружный). Нижний слой, более жидкий (золь), представлен в виде непрерывной подвижной пленки на ресничках мерцательного эпителия. Золь продуцируется в бронхиолах и альвеолах. В нем находятся биологически активные вещества, ферменты, иммуноглобулины, которые обусловливают защитную функцию слизи. Именно в этом слое реснички мерцательного эпителия совершают свои колебательные движения и передают кинетическую энергию наружному слою трахеобронхиального секрета. Благодаря этому существенно укорачивается продолжительность возможного контакта микроорганизмов с клетками слизистых оболочек дыхательных путей и, следовательно, значительно затрудняется инвазия возбудителей в трахеобронхиальный эпителий. Наружный слой трахеобронхиального секрета – более плотный, вязкоэластичный, нерастворимый (гель). Гель формируется по мере продвижения золя от терминальных бронхиол в проксимальном направлении в результате смешивания золя с секретами бокаловидных и серомукоидных клеток. Гель представлен широкой сетью гликопротеинов, сцепленных поперечными дисульфидными «мостиками». Перемещение геля с содержащимися в нем комочками слизи и осевшими из вдыхаемого воздуха микроорганизмами и чужеродными частицами становится возможным только после разрыва поперечных дисульфидных связей между гликопротеинами.
Скорость выведения трахеобронхиальной слизи из нижних дыхательных путей зависит не только от функциональной активности мерцательного эпителия, но и от реологических свойств самого секрета. В нормальных условиях трахеобронхиальная слизь на 90% состоит из воды, находящейся большей частью в структурном комплексе с гликопротеинами. Содержание последних в физиологических условиях не превышает 3–6% [1]. Изменение химического состава слизи приводит к нарушению ее физических характеристик, таких как вязкость, эластичность, текучесть, что может привести к снижению уровня мукоцилиарного клиренса даже при сохраненной активности мерцательного эпителия.
Воспаление трахеи и бронхов сопровождается компенсаторным увеличением слизеобразования с одновременным изменением состава трахеобронхиального секрета – в нем уменьшается удельный вес воды и повышается концентрация муцинов (нейтральных и кислых гликопротеинов). Это приводит к увеличению вязкости мокроты и ее застою в дыхательных путях. Ухудшению мукоцилиарного клиренса при воспалении также способствуют структурные изменения в клетках мерцательного эпителия (нарушение ультраструктуры ресничек и их пространственной ориентации, деструкция клеточных органелл и др.). При таких условиях именно кашель является компенсаторным механизмом очищения дыхательных путей.
Механизм развития кашля связан с раздражением соответствующих рецепторов блуждающего нерва, сконцентрированных в области рефлексогенных зон, к которым относятся слизистая оболочка гортани, бифуркация трахеи, крупные бронхи. При этом имеет значение воздействие как на «быстрые» или ирритативные рецепторы механических и химических раздражителей, так и на «медленные» С-рецепторы медиаторов воспаления [2]. Следует отметить, что количество рецепторов в бронхах убывает по мере уменьшения их диаметра. В терминальных бронхах кашлевые рецепторы отсутствуют, что объясняет причину отсутствия кашля при их избирательном поражении при наличии симптомов дыхательной недостаточности [3]. Кашель может быть также вызван раздражением рецепторов, сконцентрированных в области наружного слухового прохода, слизистой оболочки придаточных пазух носа и глотки, а также рефлексогенных зон, расположенных на плевре, париетальной брюшине, диафрагме, перикарде. В то же время врач-педиатр не должен забывать о том, что кашель может сопровождать и другие заболевания, в частности патологию сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, ЦНС и др.
Кашель – частый и в подавляющем большинстве случаев обязательный симптом при различной патологии органов дыхания. Однако только констатация симптома кашля не имеет самостоятельного диагностического значения. Обязательна подробная характеристика кашля с указанием частоты, интенсивности, тембра, периодичности, наличия и свойств мокроты и др. клинических особенностей. Такой детальный анализ позволяет выявить специфические черты кашля, характерные для определенных заболеваний и определить тактику лечения пациента [4].
В зависимости от глубины и силы кашля различают непосредственно кашель и покашливание (слабый, короткий и поверхностный кашель). Покашливание характерно, в частности, для хронической патологии носоглотки (ринит, аденоидит, фарингит), начальной стадии туберкулеза легких, плеврита.
В зависимости от тембра и тональности кашля различают следующие его разновидности: «лающий», «хриплый», битональный, вибрирующий, афонический (беззвучный), при этом звуковые особенности имеют определенную нозологическую специфичность (табл. 1).
Одной из важных характеристик кашля является его продуктивность. В зависимости от количества и качества образующейся в дыхательных путях мокроты различают сухой и влажный кашель. Продуктивность кашля зависит как от характера заболевания, так и от фазы воспалительного процесса (табл. 2).
Кашель может быть проявлением воспалительного процесса как в верхних (рото-носоглотка, гортань), так и нижних (трахея, бронхи) отделах респираторного тракта.
Часто возникновение кашля у детей связано с острым ринитом или назофарингитом. В связи с заложенностью носа при этих заболеваниях дыхание осуществляется преимущественно через рот, что ведет к подсушиванию слизистой оболочки верхних дыхательных путей, что, наряду со стеканием слизи по задней стенке глотки, приводит к возникновению кашля. Усиление кашля обычно происходит ночью и утром. При ларингите, истинном и ложном крупе кашель может быть одним из первых симптомов данных заболеваний. При этом он обычно сухой и грубый («лающий»), часто сочетается с афонией и охриплостью голоса в результате отека голосовых связок и слизистой гортани. Аускультативная картина при поражении верхних дыхательных путей характеризуется появлением жесткого дыхания и часто хрипов проводного характера, исчезающих по мере стихания воспаления.
При бронхитах кашель может быть различным в зависимости от характера патологического процесса и стадии заболевания. В дебюте острого бронхита чаще отмечается сухой малопродуктивный кашель с последующей его трансформацией в более влажный, глубокий. При этом, если в первые дни заболевания аускультативная картина в легких характеризуется преобладанием сухих рассеянных хрипов, то по мере появления мокроты в легких начинают выслушиваться разнокалиберные влажные хрипы, уменьшающиеся или исчезающие при откашливании. При развитии обструктивного компонента за счет сужения просвета бронхов появляются сухие свистящие хрипы. Кашель становится приступообразным, сухим, навязчивым. В дебюте пневмонии, когда основной патологический процесс локализуется в альвеолах, кашель обычно не является основным симптомом заболевания и отмечается непродуктивное покашливание. В зависимости от объема поражения легочной ткани в клинической картине в первые дни заболевания может доминировать дыхательная недостаточность в сочетании с выраженными симптомами интоксикации и характерными изменениями, выявляемыми при проведении аускультации и перкуссии легких – локальное ослабление легочного дыхания с наличием крепитирующих хрипов, притупление перкуторного звука над областью воспаления. Сухой непродуктивный кашель, возникающий на глубоком вдохе, сопровождающийся болью в области грудной клетки, типичен для плеврита.
Следует отметить, что поражение дыхательных путей инфекционного характера чаще характеризуется появлением острого кашля, продолжающегося не более 3 мес. При этом при ряде инфекционных заболеваний наблюдается затяжной (более 2 нед.) кашель. Так, приступообразный изнуряющий кашель у детей, особенно первого года жизни, характерен для коклюша. В этом случае он постепенно усиливается, приобретая специфический спазматический характер, характеризующийся возникновением серий кашлевых толчков, быстро следующих на выдохе друг за другом. Вслед за кашлевыми толчками возникает глубокий судорожный свистящий вдох, за которым снова следуют выдыхательные толчки, а затем вновь судорожный вдох и т.д. Длительный сухой кашель, часто определяемый как кашель «стаккато» – отрывистый, звонкий, следующий приступами, но без реприз – может наблюдаться при хламидийной инфекции.
Затяжной кашель нередко вызывается затеканием слизи в гортань из носоглотки при развитии воспалительного процесса в придаточных пазухах носа, длительно текущем назофарингите, аденоидите, гипертрофии аденоидов. Отличительной особенностью кашля в данном случае является преимущественное его появление в ночное время.
Длительный постоянный кашель (более 3 мес.) наблюдается при хронических заболеваниях органов дыхания. Так, при легочной форме муковисцидоза кашель является одним из основных симптомов заболевания. При этом характер кашля меняется в зависимости от стадии заболевания и степени поражения бронхолегочной системы. В начальной стадии муковисцидоза с минимальными функциональными нарушениями кашель непостоянный, возникает в основном по утрам, сопровождается отхождением небольшого количества мокроты. Однако чрезмерная вязкость мокроты затрудняет ее эвакуацию и приводит к бактериальному заселению бронхиального дерева, развитию воспаления с закономерным отеком и инфильтрацией стенки бронхов. Кашель при этом становится постоянным, мучительным, приступообразным и малопродуктивным. Приступы кашля с трудноотделяемой вязкой, густой, слизисто-гнойной мокротой обычно возникают по утрам и при физической нагрузке.
Кашель является одним из постоянных признаков пороков развития трахеи и бронхов. К группе таких пороков относятся синдром Мунье-Куна (трахеобронходилатация), трахеобронхомаляция, синдром Вильямса–Кемпбела и др.
При синдроме Мунье-Куна происходит патологическое расширение просвета трахеи и бронхов в результате врожденной аномалии мышечной и эластичной ткани. У детей с синдромом Мунье-Куна наблюдается постоянный влажный кашель с выделением большого количества слизисто-гнойной или гнойной мокроты. Иногда кашель вибрирующий, что считается типичным для этого синдрома.
При трахеобронхомаляции и бронхомаляции – врожденной слабости стенок трахеи или крупных бронхов, связанной с патологической мягкостью их хрящевого каркаса, – отмечаются симптомы тяжелого распространенного хронического бронхита с постоянным влажным кашлем.
Для синдрома Картагенера – врожденного заболевания, характеризующегося комбинированными пороками внутренних органов и частым их обратным расположением, – также характерны признаки хронического воспаления бронхолегочной системы. Развитие воспалительного процесса при этом связано с дисфункцией реснитчатого эпителия бронхов, что приводит к нарушению мукоцилиарного клиренса. Бронхолегочные изменения при синдроме Картагенера сопровождаются постоянным кашлем с трудноотделяемой слизистой или слизисто-гнойной мокротой.
Длительный кашель может быть единственным симптомом бронхиальной астмы. В патогенезе заболевания ведущее значение имеет развитие аллергического воспаления и, как следствие, возникновение бронхоспазма, отека слизистой оболочки бронхов и повышенной продукции бронхиального секрета. В большинстве случаев клиническая картина заболевания типична – одышка, свистящее дыхание, кашель, приступы удушья. Однако затруднение в диагностике вызывают отдельные случаи астмы, когда кашель оказывается доминирующим или даже единственным симптомом бронхиальной обструкции [5]. Нередко кашель при бронхиальной астме носит ночной характер, может провоцироваться глубоким вдохом, вдыханием холодного воздуха, физической нагрузкой вследствие развития гиперреактивности бронхов.
При раздражении области бифуркации трахеи увеличенными лимфатическими узлами средостения, опухолью, аневризмой аорты длительный кашель часто носит битональный характер (низкий, затем высокий тон). При этом при физикальном обследовании могут определяться симптомы Кораньи (притупление перкуторного звука в области V–VI грудных позвонков при увеличенных лимфатических узлах заднего средостения), Аркавина (притупление по передней подмышечной линии при наличии увеличенных прикорнеальных лимфатических узлов) и др.
В случае внезапного появления приступообразного коклюшеподобного кашля, не сопровождающегося репризами и симптомами ОРВИ, в первую очередь необходимо исключение аспирации инородного тела. В ряде случаев данное состояние характеризуется типичной аускультативной картиной, когда отмечается ослабление дыхания над одним легким, часто с появлением удлиненного свистящего выдоха, при этом может отмечаться одышка смешанного характера, усиливающаяся при перемене положения тела. Таким образом, кашель сопровождает практически любые заболевания респираторного тракта, при этом тщательно собранный анамнез, анализ всех характеристик кашля и сопутствующих симптомов будут способствовать более точному определению локализации патологического процесса, что поможет свести к минимуму необходимость проведения дополнительных лабораторно-инструментальных исследований и разработать тактику ведения пациента.
Хроническая аспирация пищи возникает при трахеопищеводном свище, гастроэзофагеальном рефлюксе, а также при органических поражениях ЦНС (бульбарные или псевдобульбарные нарушения). Характерным признаком этих патологических состояний является возникновение приступов удушья, цианоза, сопровождающихся приступом сильного кашля во время или сразу после еды.
Наряду с болезнями органов дыхания кашель может быть симптомом «внелегочной» патологии. Он может сопровождать течение сердечно-сосудистых заболеваний, особенно в случае развития сердечной недостаточности с формированием застойных явлений в малом круге кровообращения. В таком случае появление кашля, наряду с нарастанием признаков недостаточности кровообращения, будет провоцироваться беспокойством ребенка, плачем, физической нагрузкой. Помимо характерных аускультативных изменений со стороны сердца в легких могут выслушиваться необильные мелкопузырчатые или крепитирующие хрипы, преимущественно в нижних отделах, стойко сохраняющиеся после откашливания.
Некоторые заболевания желудочно-кишечного тракта могут сопровождаться кашлем (стеноз пищевода, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, поддиафрагмальный абсцесс, гастроэзофагеальный рефлюкс). Следует отметить, что длительный кашель на фоне затяжного и рецидивирующего течения обструктивного бронхита может быть единственным проявлением ГЭР. В данном случае необходимо обратить внимание на дополнительные симптомы и анамнестические данные, позволяющие своевременно установить правильный диагноз (указание в анамнезе на частые срыгивания после кормления, рецидивирующие отиты, постоянная молочница слизистой полости рта, развитие бронхообструктивного синдрома при отсутствии дополнительных симптомов ОРВИ). Кашель во время приема пищи может наблюдаться при дисфагии на фоне поражения центральной нервной системы, а также при трахеопищеводных свищах, когда он часто сопровождается отделением обильной пенистой мокроты. В данном случае установлению правильного диагноза способствует своевременное проведение бронхоскопии.
Особого внимания заслуживает психогенный кашель. Он обычно сухой, с металлическим оттенком; наблюдается только в дневное время и исчезает во сне. Его отличительная особенность – регулярность и высокая частота (до 4–8 раз/мин.), прекращение во время еды и разговоров. Психогенный кашель возникает обычно как реакция на стрессовые ситуации в семье, школе. Маленькие дети нередко кашляют при стрессе, особенно чтобы добиться своих целей. Например, кашель может усиливаться до и во время осмотра врача, прекращаясь по его окончании (снятие «стресса ожидания»). Причиной закрепления кашлевого рефлекса у ребенка могут быть повышенная тревожность родителей, концентрация их внимания на респираторных симптомах [Таточенко В.К. Дифференциальная диагностика кашля у детей. М.: НЦЗД детей РАМН, 2006]. Кашель может сопровождать респираторный алкалоз, увеличение щитовидной железы, возникать при менингите, опухолях головного мозга [3].
Детям, обратившимся по поводу кашля, назначается обследование, включающее программу минимум – при остром и максимум – при хроническом кашле. После сбора анамнеза заболевания (характер жалоб, уточнение динамики клинических симптомов), анамнеза жизни (сведения о наследственности, ранее перенесенных заболеваниях, переносимости лекарственных препаратов), оценки общего состояния, осмотра, физикального обследования (аускультация, перкуссия) назначается клинический анализ крови, по показаниям – консультация оториноларинголога. Через 3–5 дней проводится повторный осмотр пациента с целью решения вопроса о целесообразности дообследования и коррекции терапии. При необходимости проводится рентгенологическое исследование придаточных пазух носа, грудной клетки. При кашле, сохраняющемся более 2–3 нед., целесообразным является серологическое исследование крови для исключения микоплазменной, хламидийной, коклюшной, пневмоцистной инфекции, глистной инвазии (аскаридоза). Программа максимум включает аллергологическое исследование с определением общего иммуноглобулина Е и специфических антител бытового, пыльцевого, микробного, грибкового спектра, исследование функции внешнего дыхания, пробу с бронхолитиками, компьютерную томографию грудной клетки, ультразвуковое исследование органов брюшной полости с проведением водно-сифонной пробы, эзофагогастродуоденоскопию и т.д. [4].
Основой терапии заболеваний, сопровождающихся кашлем, является этиотропное лечение. В зависимости от характера кашля назначаются противокашлевые или отхаркивающие препараты. Противокашлевые средства представляют собой лекарственные препараты, подавляющие кашлевой рефлекс. Благодаря снижению чувствительности рецепторов трахеобронхиального дерева или в результате угнетения кашлевого центра продолговатого мозга достигается терапевтический эффект противокашлевых препаратов. Показанием для назначения этих средств является сухой мучительный кашель, встречающийся при остром ларингите, трахеите, бронхите, сухом плеврите у больных гриппом, ОРВИ. Противокашлевые препараты противопоказаны при влажном кашле. Их подразделяют на препараты центрального (наркотические и ненаркотические препараты) и периферического действия. Наркотические противокашлевые препараты в детской практике, ввиду возможности развития зависимости, угнетения дыхательного центра, практически не применяют. У детей старшего возраста в случае необходимости эти лекарства применяются в малых дозах в виде комбинированных средств (табл. 3).
Противокашлевые препараты показаны при непродуктивном, мучительном, навязчивом сухом кашле, способствующем нарушению сна, аппетита и негативно влияющем на качество жизни ребенка. При этом желательно использовать ненаркотические противокашлевые средства (табл. 4).
Отхаркивающие препараты широко используются в педиатрической практике при различных воспалительных заболеваниях верхних и нижних дыхательных путей. Среди отхаркивающих средств выделяют следующие группы [1, 4, 6–8] (табл. 5):
• мукогидратанты (препараты, способствующие внедрению воды в структуру секрета слоя «золь» – гипертонический раствор соли, калия и натрия йодид);
• отхаркивающие мукокинетики – препараты, содержащие алкалоиды или сапонины, усиливающие перистальтику бронхиол за счет стимуляции гастропульмонарного рефлекса, благодаря чему активизируется продвижение мокроты из нижних отделов дыхательных путей и ее эвакуация (термопсис, корень солодки, гвайфенезин, алтей, терпингидрат и т.д.)
• муколитики (препараты, разжижающие мокроту и изменяющие вязкость секрета путем изменения его физико-химических средств – ацетилцистеин, цистеин, метилцистеин);
• мукорегуляторы (препараты, регулирующие выработку секрета железистыми клетками – карбоцистеин, степронин, летостеин);
• поверхностно-активные и разжижающие вещества (препараты, изменяющие адгезию секрета – бромгексин, амброксол).
Использование мукогидрантов и мукокинетиков наиболее эффективно при острых воспалительных процессах в дыхательных путях, когда еще нет выраженных изменений в бокаловидных клетках и мерцательном эпителии, при наличии малопродуктивного кашля [9]. К основным недостаткам отхаркивающих препаратов данных групп можно отнести короткую продолжительность действия и частую провокацию рвотного рефлекса у детей при превышении допустимой разовой дозы. Кроме того, данные лекарственные средства могут значительно увеличить образование мокроты, которую бывает трудно откашлять детям раннего возраста, что в ряде случаев может усугубить тяжесть респираторной патологии.
Высокоэффективными и безопасными в педиатрической практике зарекомендовали себя муколитические препараты, которые эффективно разжижают мокроту, существенно не увеличивая ее количество. К данной группе лекарственных средств относятся муколитические препараты-ферменты, препараты на основе ацетилцистеина и карбоцистеина, а также поверхностно-активные и разжижающие вещества (бромгексин, амброксол). Муколитики могут быть использованы как при острых, так и хронических заболеваниях бронхолегочной системы, сопровождающихся продуктивным кашлем с отхождением густой вязкой мокроты, особенно у детей раннего возраста, у которых повышенная вязкость бронхиального секрета является одним из основных патогенетических факторов развития патологического процесса в нижних дыхательных путях. Препараты на основе протеолитических ферментов уменьшают вязкость мокроты и оказывают противоотечное и противовоспалительное действие. Из данной группы лекарственных средств в настоящее время используется только пульмозим в терапии больных с муковисцидозом. Ацетилцистеин способствует разрыву дисульфидных связей гликопротеинов мокроты, что приводит к уменьшению ее вязкости. Кроме того, имеются данные, указывающие на участие ацетилцистеина в синтезе глутатиона, что способствует повышению защиты клеток дыхательного эпителия от свободно-радикального окисления, свойственного воспалению. Препараты на основе карбоцистеина способствуют восстановлению секреторной активности бокаловидных клеток эпителия респираторного тракта, нормализации реологических параметров мокроты и ускорению мукоцилиарного транспорта [1].
При определении тактики терапии кашля у детей необходимо учитывать возрастные особенности реагирования респираторного тракта на инфекционно-воспалительный процесс. Ввиду того, что одним из факторов, способствующих затяжному течению респираторной патологии у детей раннего возраста, может явиться дефицит образования и выброса сурфактанта, особый интерес в настоящее время вызывают препараты на основе амброксола [4].
Амброксол является активным N-деметилированным метаболитом бромгексина и обладает секретомоторным, секретолитическим и отхаркивающим действием. Амброксол стимулирует клетки желез слизистой оболочки бронхов, увеличивая содержание слизистого секрета, и таким образом изменяет нарушенное соотношение серозного и слизистого компонентов мокроты. Амброксол увеличивает содержание слизистого секрета и выделение поверхностно-активного вещества (сурфактанта) в альвеолах и бронхах. Препарат повышает двигательную активность мерцательного эрителия, увеличивает мукоцилиарный транспорт мокроты. Действие амброксола при пероральном приеме наступает через 30 мин., продолжительность действия составляет 6–12 ч в зависимости от дозы. Амброксол практически полностью абсорбируется из ЖКТ, достигая максимальной концентрации в плазме крови через 1–3 ч. Период полувыведения амброксола из плазмы составляет 7–12 ч.
Действие амброксола хорошо изучено на протяжении последних 20 лет при различных заболеваниях верхних и нижних дыхательных путей как у детей, так и у взрослых. Амброксол широко применяется при остром и хроническом бронхите, пневмонии. Так, D. Olivieri и соавт. (1987) провели 6-месячное мультицентровое двойное слепое исследование, целью которого явилось изучение эффективности амброксола в предотвращении рецидивов хронического бронхита у взрослых пациентов. Было показано, что уже через 2 мес. терапии амброксолом у 67,2% пациентов основной группы не было обострений хронического бронхита по сравнению с контрольной группой (50,4%). Через 6 мес. терапии доля пациентов, не имевших обострений хронического бронхита, составила 45,5% (основная группа), в контрольной группе – 14,4% (различия статистически достоверны). Авторами показано, что длительность эпизодов обострения хронического бронхита, как и продолжительность антибактериальной терапии, были достоверно меньше в основной группе. Таким образом, применение амброксола приводило к достоверно более быстрому купированию клинических симптомов заболевания (уменьшению частоты кашля, ликвидации одышки и аускультативных изменений в легких) [10].
J.С. Peralta и соавт. (1987) провели рандомизированное исследование по изучению эффективности применения амброксола в сочетании с амоксициллином в терапии обострений обструктивного бронхита у взрослых [11]. Пациенты были распределены на две группы: основная – получали терапию амоксициллином в сочетании с амброксолом, контрольная –только амоксициллином. В ранее проведенных клинических исследованиях было показано, что амброксол при совместном применении с амоксициллином способен облегчать его проникновение в легочную ткань и бронхиальное дерево [12, 13]. В ходе данного исследования было показано, что уже на 3-й день терапии между пациентами обеих групп отмечались достоверные различия в клинической картине заболевания. У пациентов основной группы достоверно быстрее отмечалось улучшение характера кашля, исчезновение одышки, а также изменение характера мокроты (от гнойной до прозрачной слизистой). Количество дневного количества мокроты было достоверно больше в основной группе (р<0,01). При бактериологическом анализе мокроты к 3-му дню терапии эрадикация возбудителей отмечалась у 80% пациентов основной и 31% – контрольной группы. В ходе исследования достоверных различий в концентрации антибиотика в бронхиальном секрете между пациентами основной и контрольной групп выявлено не было, однако, если учитывать различное количество мокроты, клиренс антибиотика в основной группе был выше [11].
Влияние муколитиков на биодоступность антибактериальных препаратов исследовалось у пациентов с хроническими неспецифическими заболеваниями легких [14]: было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в котором приняли участие 60 пациентов с хроническими неспецифическими заболеваниями легких. Больные были распределены на 3 группы, получавшие амоксициллин или эритромицин, или цефуроксим в сочетании с плацебо или амброксолом в течение 7 дней. В ходе исследования оценивалась концентрация антибиотика в бронхиальном секрете и крови на 1-й и 7-й день терапии. При сочетанном приеме антибиотика с амброксолом отмечалось достоверное увеличение его концентрации в бронхиальном секрете (но не в сыворотке), что указывает на синергизм действия данных препаратов при лечении пациентов с хроническими неспецифическими заболеваниями легких. Аналогичные данные были получены P.C. Braga и соавт. (1985), F. Fraschini и соавт. (1986) [15, 16].
В исследовании N. Princioi (1986) изучалась эффективность совместного применения антибиотиков и муколитиков у детей с пневмониями [17]. В рандомизированном контролируемом клиническом исследовании участвовали 120 детей в возрасте от 1 мес. до 11 лет. Дети были распределены на две группы. Основная группа детей (60) в течение 10 дней получали антибиотик (ампициллин или амоксициллин или эритромицин) в сочетании с амброксолом в дозе 1,5–2 мг/кг/сут. Контрольную группу составили 60 детей, которые получали только антибиотики. У всех детей к моменту окончания исследования пневмония разрешилась. Исчезновение кашля, улучшение рентгенологических параметров наступало достоверно быстрее (достоверные различия отмечались уже на 3-й день терапии) в основной группе.
Амброксол не провоцирует бронхообструкцию. Доказано достоверное улучшение показателей функции внешнего дыхания у больных с бронхообструкцией и уменьшение гипоксемии на фоне его приема. Показанием для применения амброксола является бронхиальная астма. В 1986 г. G. Melilio и соавт. доказали влияние амброксола на гиперреактивность бронхов [18]. Известно, что фосфатидилхолин в составе сурфактанта играет важную роль в функционировании β-адренорецепторов, способен увеличивать их количество в бронхиальном дереве [19]. Лизофосфатидилхолин, наоборот, усиливает гиперреактивность бронхов за счет увеличения проницаемости клеточных мембран [20]. Амброксол способен усиливать продукцию фосфатидилхолина альвеолоцитами II типа и тем самым влиять на гиперреактивность бронхов за счет, во-первых, создания «защитного слоя», покрывающего рецепторы бронхиального дерева, во-вторых, ускорения метаболизма лизофосфатидилхолина. В данном исследовании оценивалась способность бронхов противостоять раздражающим агентам при использовании амброксола – тем самым произведена попытка оценить влияние препарата на гиперреактивность бронхиального дерева. В качестве провоцирующего агента использовался метахолин в различной концентрации. В исследовании приняли участие 11 пациентов с бронхиальной астмой. Провокационные тесты с метахолином были проведены дважды до начала исследования с 3-дневным интервалом, а также на 14-й и 28-й дни исследования. В ходе исследования было показано, что после терапии амброксолом доза метахолина, способная вызвать бронхоспазм (провокационная доза), стала достоверно выше, чем до начала исследования, что свидетельствовало о способности препарата снижать гиперреактивность бронхиального дерева в ответ на раздражающие стимулы. Достоверных различий между провокационнами дозами метахолина при применении плацебо выявлено не было [18].
Амброксол способен оказывать противовоспалительное действие. Он способен ингибировать продукцию интерлейкина 1 (ИЛ-1) и фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) [21]. Известно, что ИЛ-1 и ФНО-α играют важную роль в развитии воспалительного процесса. Среди противовоспалительных препаратов только у глюкокортикостероидов доказана способность уменьшать синтез данных провоспалительных медиаторов клетками системы мононуклеарных фагоцитов [22]. В ходе проведенного J.A. Kern и соавт. (1988) исследования доказана способность амброксола уменьшать синтез ИЛ-1 и ФНО-α клетками моноцитарно-макрофагальной системы, тем самым снижая степень повреждения легочной ткани при различных воспалительных процессах. При выяснении механизма данного действия амброксола показано, что препарат действует аналогично стероидным гормонам [23].
Амброксол способен ингибировать высвобождение гистамина, лейкотриенов и цитокинов из лейкоцитов и тучных клеток [24]. Данное исследование указало на возможные антиоксидантные и противовоспалительные эффекты амброксола. В ходе исследования показано, что амброксол способен уменьшать выброс гистамина из тучных клеток под воздействием различных иммунных и неиммунных стимулов, тем самым влияя на развитие реакции гиперчувствительности немедленного типа. Воздействуя на базофилы, моноциты и нейтрофилы, амброксол способен влиять на позднюю фазу воспаления, в т.ч. и в тканях за пределами легких. В базофилах амброксол ингибирует не только высвобождение гистамина, но и образование интерлейкинов 1 и 3. Воздействуя на гранулоциты, препарат способен уменьшать образование в них супероксид-аниона и LT B4. В аналогичных исследованиях было показано, что амброксол способен уменьшать продукцию ФНО-α, интерлейкина 2, интерферона-гамма мононуклеарными клетками [25, 26], кроме того, он способен ингибировать активацию ФЛ А2 [27, 28].
В настоящее время на российском рынке препаратов амброксола много, один из них доступен под немецкой торговой маркой Амбробене. Препарат выпускается как в форме сиропа и таблеток, так и в виде раствора для приема внутрь и ингаляций, что позволяет использовать его у детей различных возрастных групп. В виде сиропа, содержащего 0,3 г амброксола в 100 мл, препарат рекомендуется принимать после еды, запивая достаточным количеством жидкости:
• детям до 2 лет рекомендуемая доза составляет 2,5 мл сиропа 2 раза/сут. (15 мг амброксола в сут.);
• детям от 2 до 6 лет – 2,5 мл сиропа 3 раза/сут. (22,5 мг амброксола в сут.);
• детям от 6 до 12 лет – 5 мл сиропа 2–3 раза/сут. (30–45 мг амброксола в сут.);
• взрослым и детям старше 12 лет – в первые 2–3 дня лечения следует принимать по 10 мл сиропа 3 раза/сут. (90 мг амброксола в сут.). При неэффективности терапии взрослые могут увеличить дозу до 20 мл сиропа 2 раза/сут. (120 мг амброксола в сут.). В последующие дни доза препарата снижается до 10 мл сиропа 2 раза/сут. (60 мг амброксола в сут.).
Сироп Амбробене не содержит загустители и консерванты, что является дополнительным преимуществом с точки зрения переносимости препарата.
Длительность лечения должна подбираться индивидуально в зависимости от течения заболевания и строго контролироваться врачом.
Литература
1. Коровина Н.А., Захарова И.Н., Заплатников А.Л., Овсянникова Е.М. Кашель у детей. Противокашлевые и отхаркивающие лекарственные средства в педиатрической практике. Пособие для врачей. М., 2000. 56 с.
2. Таточенко В. К. Дифференциальная диагностика кашля у детей и его лечение // Лечащий врач. 2008. № 3. С. 15–19.
3. Шмелев Е.И. Кашель при воспалительных заболеваниях легких: диагностика и лечение. М.: ЦНИИТ, 2009.
4. Захарова И.Н., Дмитриева Ю.А. Кашель у детей: дифференциальная диагностика и тактика лечения // Consilium medicum. Приложение «Педиатрия». 2010. № 1. С. 31–37.
5. Геппе Н.А., Снегоцкая М.Н. Кашель у детей. Вопросы и ответы. Пособие для врачей. М.: ММА им. И.М.Сеченова. 17 с.
6. Самсыгина Г.А. Об использовании муколитиков в лечении кашля у детей// Трудный пациент. 2004. Т. 2, № 9. С. 39–42.
7. Клячкина И.Л. Еще раз о муколитиках // Consilium medicum. Т.10. № 3. С. 121–124.
8. Геппе Н.А., Снегоцкая М.Н. Вопросы дифференциальной диагностики и терапии кашля у детей // Consilium medicum. Приложение «Педиатрия». № 2. С.19–22.
9. Косенко И.М. Муколитические припараты в современной клинической практике // Consilium medicum. Приложение «Педиатрия». 2010. № 1. С. 52–58.
10. Olivieri D., Zavattini G., Daniotti G. et al. Ambroxol for the prevention of chronic bronchitis exacerbations, long-term multicenter trial // Respiration. 1987. Vol. 51( Suppl.1). P. 42–51.
11. Peralta J., Paderoso J.J., Corazza C. et al. Ambtoxol plus amoxicillin in the treatment of exacerbation of chronic bronchitis //Arzneim.-Forsch.// Drug Res. 1987. Vol. 37 (II), №.8.
12. Spatolo J., Paderoso J.J., Wiemeyer J.C.M. et al. // Arzneim.-Forsch.// Drug Res. 1987. Vol. 37 (II). P. 965.
13. Gene R., Paderoso J.J., Corazza C., Lasala M.B. et al. // Arzneim.-Forsch.// Drug Res. 1987. Vol. 37 (II). P. 967.
14. Franschini F., Scaglione F. et al. Effects of a mucolytic agent on the bioavailability of antibiotics in patients with chronic respiratory diseases // Current therapeutic research. 1988.Vol. 43, № 4.
15. Braga P.C., Scaglione F., Scarpazza G. et al. //Comparison of amoxicillin combined with carbocisteine an amoxicillin alone in pathological bronchial secretions and pulmonary tissue // Int. J. Clin. Pharmacol. Res. 1985. Vol. 5. P. 331–340.
16. Fraschini F., D’orsi S., Falchi M. et al. Therapy of respiratory tract infections joined to hypersecretion: criteria for the combined use of antibiotics and mucolytics // Curr. Ther. Res. 1986. Vol. 40. P. 941–947.
17. Princioi N., Zavattini G., Daniotti S. Possibility of interaction among antibiotics and mucolytics in children // Int. J.Clin.Pharm.Res. 1986.VI (5). P. 369–372.
18. Melilio G., Cocco G. Ambroxol decreases bronchial hyperreactivity // Eur. J. Respir. Dis. 1986. Vol. 69. P. 316–320.
19. Strittmatter W.J., Hirata F., Axelrod J. Phospholipid methylation unmasks cryptic beta-adrenergic receptors in rat reticulocytes // Science. 1979. Vol. 204. P. 1205–1207.
20. Nath P., Joshi S.P., Agrawal K.P. Biochemical correlates of airway hyperreactivity in guinea pigs: role of lysophosphotidyl choline // J. Allergy Clin. Immunol. 1983. Vol. 72. P. 351–358.
21. Bianchi M., Mantovani A., Erroi A. et al. Ambroxol inhibits interleukin 1 and tumor necrosis factor production in human mononuclear cells // Agents and actions. 1990.Vol. 31.
22. Snyder D.S., Unanue E.R. Corticosteroids inhibit murine macrophage Ia expression and interleukin 1 production // J. Immunol. 1982. Vol. 129. P. 1803–1805.
23. Kern J.A., Lamb R.J. et al. Dexamethasone inhibition of interleukin 1 beta production by human monocytes. Posttranscriptional mechanisms // J. Clin. Invest. 1988. Vol. 81. P. 237–244.
24. Gibbs B.F., Schmutzler W. et al. Ambroxol inhibits the release of histamine, leukotrienes and cytokines from human leukocytes and mast cells // Inflamm.res.48. 1999. P. 86–93.
25. Pairel M., Engelmann P. et al. Ambroxol improves the broncho-spasmolytic activity of clenbuterol in guinea-pig // J. Pharm. Pharmacol. 1997. Vol. 49. P. 184–186.
26. Pfeifer S., Zissel G., Kienst K. Reduction of cytokine release of blood bronchoalveolar mononuclear cells by ambroxol // Eur. J. Res. 1997. Vol. 2. P. 129–132.
27. Pairel M., Engelmann P. et al. Ambroxol improves the broncho-spasmolytic activity of clenbuterol in guinea-pig // J. Pharm. Pharmacol. 1997. Vol. 49. P. 184–186.
28. Heath M.F., Jacbson W. The inhibition of lysosomal phospholipase A from rabbit lung by ambroxol and its consequences for pulmonary surfactant // Lung. 1985. Vol. 163. P. 337–344.
