Эффективность препарата Кипферон® в комплексном лечении нозокомиальной инфекции у детей с инвазивной диареей

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №25 от 11.11.2010 стр. 1489
Рубрика: Педиатрия

Для цитирования: Мескина Е.Р., Пожалостина Л.В. Эффективность препарата Кипферон® в комплексном лечении нозокомиальной инфекции у детей с инвазивной диареей // РМЖ. 2010. №25. С. 1489

Несмотря на достигнутые успехи в лечении острых кишечных инфекций (ОКИ) у детей, приходится признать, что вопросы тактики ведения отдельных контингентов пациентов по–прежнему остаются трудной задачей для педиатра [1–3]. Сложности обусловлены чрезвычайным разнообразием кишечных патогенов и высокой частотой их сочетаний, отсутствием широкого внедрения в практику современных диагностических методик, позволяющих своевременно идентифицировать возбудителя заболевания, а также высоким уровнем регистрации неблагоприятных состояний, отягощающих течение инфекционного процесса у современных детей [3–5]. В качестве дополнительного неблагоприятного фактора следует упомянуть вероятность нозокомиального инфицирования в условиях стационарного лечения. В этой ситуации успех лечения зависит от возраста, преморбидного состояния пациента, тяжести как основной, так и суперинфекции, а также выбора дальнейших терапевтических мероприятий. Настоящее исследование было предпринято с целью поиска оптимальной тактики лечения пациентов, госпитализированных в стационар с инвазивной диареей и имевших клинический симптомокомплекс нозокомиальной инфекции.

Основная задача исследования – оценить эффективность препарата Кипферон® суппозитории для вагинального или ректального введения (Кипферон®) в качестве средства лечения, назначенного в момент ухудшения состояния и характера стула пациента, обусловленных реинфицированием в стационаре.
Иммунобиологический препарат Кипферон® представляет собой композицию из комплексного иммуно­глобулинового препарата (КИП) с высоким содержанием специфических IgG, IgA, IgM и человеческого рекомбинантного интерферона α–2b (ИФН). В каждой свече содержится 60 мг КИП и не менее 500 тыс. МЕ ИФН. Использование препарата позволяет одновременно сочетать противовирусный, антибактериальный, иммуномодулирующий эффекты ИФН с пассивной иммунотерапией, введением готовых антител и антитоксическим влиянием.
В проспективное контролируемое исследование был включен 41 ребенок в возрасте от 2 мес. жизни до 8 лет, госпитализированный в стационар с клиническими признаками инвазивной диареи (гемоколит 71%). Исследование было проведено в течение 2009–2010 гг. У 61% детей была подтверждена бактериальная этиология ОКИ на основании результатов бактериологических посевов фекалий (табл. 1). Заболевание у всех пациентов (100%) протекало на фоне отягощенного преморбидного состояния, с сочетанием от 2 до 5 отягощающих факторов. Сопутствующие заболевания регистрировались у 76% больных, в том числе ОРВИ – 30%, протекавшая в осложненной форме у 22% детей, кандидоз кожи или слизистых – 22%, атопический дерматит – 12%, гнойно–воспалительные заболевания – 5%, пиелонефрит – 5%. Таким образом, в исследование были включены наиболее «трудные» пациенты, преимущественно раннего возраста (71%). О нозокомиальном инфицировании судили по учащению кратности стула (от 5 до 20 раз/сут.) и изменению его характера (существенное увеличение содержания воды в испражнениях) у всех детей, возобновлению лихорадки (71%), интоксикации (41%), гемоколита (22%). Ротавирусная этиология нозокомиальной инфекции была подтверждена у 61% детей в реакции латекс–агглютинации и непрямой гемагглютинации (табл. 1).
Всем пациентам при госпитализации было назначено общепринятое лечение, в том числе энтеральная антибактериальная терапия (100%), показанием к использованию которой служили выраженные проявления местного воспалительного синдрома и интоксикации. В момент ухудшения характера стула 20 детям на фоне продолжающегося курса антибактериальной терапии был назначен препарат Кипферон® по следующей схеме: по 1 свече в сутки детям первого полугодия жизни и по 1 свече 2 раза в сутки детям других возрастных групп. Курс лечения составил 7 дней.
В группе сравнения (n=21) была продолжена антибактериальная терапия, но без использования ка­ких–либо дополнительных терапевтических мер. Смену антибактериальной терапии провели в 40 и 52% наблюдений в сравниваемых группах (p>0,05). Всем детям на фоне ухудшения кишечных проявлений была назначена безлактозная диета и необходимые регидратационные мероприятия с инфузионной терапией в 3 и 2 случаях соответственно. Сравниваемые группы не различались между собой по значимым клиническим признакам.
Оценка эффективности применения препарата Кипферон® проведена в соответствии с принципами доказательной медицины и расчетом рекомендованных показателей: частоты исходов в основной группе и в группе сравнения, риска неблагоприятных исходов, величины снижения относительного риска (СОР) и абсолютного риска (САР), числа пациентов, подвергаемых лечению на один благоприятный исход, отношения шансов определенного исхода [6]. Эффек­тивность терапии оценивалась к моменту выписки из стационара.
Статистический анализ результатов исследования проведен с использованием программ Microsoft Excel 2003 и STATISTICA 6.0 (StatSoft Inc., США). Количественные переменные представлены в виде среднего арифметического значения ± стандартная ошибка (для малочисленных групп – в виде медианы), дискретные признаки в виде частоты событий (% случаев от общего числа наблюдений). При нормальном распределении изученных количественных переменных проверка гипотезы о равенстве средних проводилась с помощью t–критерия Стьюдента. Для анализа изменения количественных признаков использован парный t–критерий Стьюдента, при сравнении качественных признаков – критерий χ2 Фишера. В случаях, если распределения отличались от нормального, применены непараметрические методы: U–тест Манна–Уитни (сравнение независимых переменных двух групп) и Уилкоксона (зависимые переменные). Для описания линейной связи количественных признаков совокупностей, отличавшихся от нормально распределенных, использован коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Статистически значимыми считали различия при p<0,05.
Наблюдение за пациентами свидетельствовало, что к моменту выписки из стационара полный эффект терапии (нормализация стула и клиническое выздоровление) был достигнут у 85% детей, получавших Кипферон®, и только у 57% детей в группе сравнения (χ2=3,84, р=0,050). Риск неблагоприятных исходов в группах составил 15 и 43% соответственно. Ис­пользование препарата позволило повысить эффективность лечения в стационаре на 28% (95% доверительный интервал разницы эффекта от 0,4 до 55%). Сокращение относительного риска (величина, на которую сокращается риск не получить эффект лечения этой категории пациентов при использовании Кипфе­рона®) – 68%, сокращение абсолютного риска (абсолютная величина, на которую Кипферон® уменьшает риск отсутствия нормализации стула в сравнении с общепринятым лечением) – 29%. Отношение шансов благоприятного исхода против отсутствия эффекта в сравниваемых группах составляет 4,3. То есть можно судить, что применение Кипферона® даст эффект в сравнении с общепринятым лечением в соотношении четыре против одного.
Дополнительные терапевтические мероприятия в амбулаторных условиях потребовались 3 пациентам основной группы и 9 детям из группы сравнения. В связи с тем, что общая длительность их выздоровления не была прослежена в рамках протокола нашего исследования, средние сроки нормализации стула в сравниваемых группах не приведены.
Следует отметить, что у 29% детей из группы сравнения перед выпиской из стационара сохранялся жидкий характер испражнений, а среди получавших Кипферон® таковые отсутствовали (χ2=6,7, р=0,010).
Бактериологическая санация наступила у 7 из 10 детей (70%), выделявших патогенные возбудители инфекции, если они лечились Кипфероном®, и у 3 из 8 (37,5%) в группе сравнения.
Копроцитологические данные свидетельствовали о значимом сокращении признаков воспалительного процесса в кишечнике в обеих группах (слизь, лейкоциты, воспалительный белок, скрытая кровь, p<0,05).
При анализе результатов классического бактериологического исследования состояния микрофлоры фекалий выявлено изменение структуры эшерихий в кишечнике у получавших Кипферон® в пользу нарастания типичных эшерихий (р=0,043) за счет снижения лактозонегативных форм (р=0,025, рис. 1) на фоне достоверно более высокого содержания лактобактерий после лечения (6,3±0,2 против 5,8±0,3 lgКОЕ/г в группе сравнения, р=0,031).
Однако более существенные различия между группами, подтверждающие результаты статистического анализа клинических данных, выявлены при использовании дополнительного метода диагностики микробиологических нарушений, а именно метода газожидкостной хроматографии с определением концентраций короткоцепочечных (летучих) жирных кислот (КЖК) – уксусной (С2), пропионовой (С3), масляной (С4), изомасляной (iС4), валериановой (С5), изовалериановой (iС5), капроновой (С6) и изокапроновой (iС6), продуцируемых совокупностью бактерий, присутствующих в толстой кишке [7]. Поскольку у детей абсолютные концентрации КЖК в кишечнике коррелируют с возрастом в прямой зависимости, а сравниваемые группы состояли из детей различного возраста, то представлялось целесообразным дополнительно (для получения унифицированных результатов) оценивать величину отклонения индивидуальных показателей от нормативных значений, выраженную в процентах. Собственные исследования показали, что у детей грудного и раннего возраста при ОКИ характер метаболической активности микрофлоры зависит от фонового состояния микробиоты. Поэтому статистический анализ проводили также в подгруппах пациентов с изначально низким и изначально высоким общим уровнем (ОУ) КЖК.
Так, у детей с изначально низким содержанием КЖК (показатель угнетения микрофлоры) на фоне лечения Кипфероном® отмечалось более быстрое (р=0,022–0,005) восстановление количества кислот, основными продуцентами которых являются облигатные анаэробные бактерии (рис. 2). Следует подчеркнуть значимое восстановление уровня масляной и валериановой кислот, косвенного признака восстановления морфологической структуры слизистой кишечника. У пациентов, получавших Кипферон®, концентрация основных кислот стала близка к физиологическому уровню (рис. 2).
У детей с изначально высокой концентрацией КЖК (признак бактериальной гиперколонизации) отмечено достоверно значимое снижение С4 (р=0,028) и iC4 (р=0,028, рис. 3), что является благоприятным оценочным критерием и свидетельствует о снижении активности анаэробных популяций с протеолитической активностью. Важно отметить, что нормализация изначально повышенных С4 и iC4 улучшает прогноз пациентов грудного и раннего возраста в дальнейшем [8]. Наши исследования показали, что у детей раннего возраста с ОКИ абсолютная концентрация изомасляной кислоты коррелирует с количеством грамотрицательных энтеробактерий в кишечнике (r=0,6, p<0,001). Учитывая разницу между сравниваемыми группами по содержанию этой кислоты, можно предположить, что у получавших Кипферон® выявлены косвенные признаки элиминации грамотрицательных энтеробактерий.
Группы детей, получавших и не получавших Кипфе­рон®, отличались величиной прироста содержания КЖК, продуцентами которых являются облигатные сахаролитические бактерии кишечника, что свидетельствует о более быстрых темпах восстановления численности и активности микрофлоры и, соответственно, выздоровления (рис. 4).
Заключение. Учитывая особенности детей, включенных в исследование (отягощенность преморбидного состояния, частоту и тяжесть сопутствующей патологии), глубину изначального бактериального инфекционного процесса и нозокомиальную госпитальную инфекцию, эффект от применения Кипферона® у детей с ОКИ следует считать клинически значимым. Положительная динамика показателей пристеночной микрофлоры также свидетельствует о клинической эффективности препарата.
Таким образом, включение Кипферона® в лечение детей с энтероколитом и госпитальной инфекцией способствует активации факторов противоинфекционной резистентности организма и приводит к их быстрейшему выздоровлению.

Таблица 1. Сравнительная характеристика групп детей
Рис. 1. Средняя величина изменения (дельты) относительного содержания эшерихий в динамике лечения
Рис. 2. Среднее отклонение от нормы показателей хроматограмм у детей, получавших и не получавших Кипферон®
Рис. 3. Медиана отклонений от нормы С4 и iC4 в динамике лечения у детей сравниваемых групп
Рис. 4. Средняя величина изменений (дельты), выраженная в % от нормы ОУ КЖК (р=0,016), С2 (р=0,038), С3 (р=0,033), С5 (р=0,002) в динамике лечения у получавших и не получавших Кипферон®

Литература
1 Шарапова О.В. Корсунский А.А. Инфекционные болезни у детей: прошлое, настоящее и будущее // Детские инфекции. 2003. № 1. С. 4–6.
2 Нисевич Н.И., Гаспарян М.О. Инфекционные болезни у детей – достижения и проблемы // Эпидемиол. и инфекционные болезни. 2001. № 6. С. 5–9.
3 Учайкин В.Ф. Решенные и нерешенные проблемы инфекционной патологии у детей // Детские инфекции. 2003. № 4. С. 3–7.
4 Троицкая Н.Б. Состояние здоровья детей и опыт совершенствования поликлинической помощи детям // Кремлевская медицина. 2003. № 4. С. 8–13.
5 Параметры иммунного статуса детей в условиях мегаполиса / Т.А.Чеботарева, В.П. Тимина, В.В. Малиновская, Г.Г. Подлегаева // Innternat. J immunorehabilitation. 2002. Vol. 4. №2. P. 345–346.
6. Гринхальх Т. Основы доказательной медицины. М.: «ГЭОТАР–Медиа», 2008. 282 с.
7. Определение метаболической активности анаэробной микрофлоры по содержанию летучих жирных кислот в кале и слюне для характеристики дисбиотических состояний кишечника и ротовой полости у детей. Пособие для врачей. М.: «Прототип», 2006. 56 с.
8. Мескина Е.Р. Особенности метаболической активности микрофлоры и диетологическая коррекция нарушений кишечного микробиоценоза у детей первого года жизни, больных энтероколитом // Вопросы современной педиатрии. 2010. № 1. С. 24–28.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak