Эффективность применения препарата Кипферон® в лечении перинатальных инфекций у новорожденных детей

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №5 от 10.03.2011 стр. 364
Рубрика: Педиатрия

Для цитирования: Ожегов А.М., Тарасова Т.Ю., Петрова И.Н., Щеплягина Л.А., Круглова И.В., Пухальский А.Л., Матвиевская Н.С. Эффективность применения препарата Кипферон® в лечении перинатальных инфекций у новорожденных детей // РМЖ. 2011. №5. С. 364

Инфекционные заболевания, вызванные вирусами и другими внутриклеточными возбудителями, занимают одно из ведущих мест в структуре патологии неонатального периода [1–3].

В возникновении, клиническом течении и исходе перинатальных инфекций у новорожденных детей существенную роль играет состояние иммунной системы [4–5], поэтому в комплексном лечении таких больных немаловажное значение имеет иммунотропная терапия.
Для определения объема и вида комплексной терапии инфекционных заболеваний важно учитывать патогенетические механизмы их развития и влияние медикаментов на иммунную систему новорожденного ребенка.
Современные подходы к иммуномодулирующей терапии перинатальных внутриклеточных инфекций включают применение иммунобиологических препаратов направленного действия, таких как препараты рекомбинантных цитокинов, иммуноглобулинов, с учетом их значимости в патогенезе заболевания [6].
Кипферон® суппозитории для вагинального или ректального введения представляет собой комбинацию комплексного иммуноглобулинового препарата (КИП) в количестве 60 мг, содержащего иммуноглобулины трех основных классов – G, А и М, и рекомбинантного человеческого интерферона альфа–2b, не менее 500 тыс. МЕ.
Клинические исследования и практика применения Кипферона® показали, что в препарате сочетается антибактериальное, противовирусное, противовоспалительное и иммуномодулирующее действие. Противо­ви­русный и антибактериальный эффекты препарата проявляются как во внутриклеточной, так и внеклеточной среде организма за счет прямого действия на возбудителей заболевания и стимуляции механизмов клеточного и гуморального иммунитета [10]. Широкий спектр антител в составе иммуноглобулинов КИПа позволяет препарату активно действовать на разнообразные ассоциации микроорганизмов.
Целью работы явилось изучение эффективности использования Кипферона® в терапии перинатальных внутриклеточных инфекций у новорожденных детей с задержкой внутриутробного развития.
Материалы и методы
Под наблюдением находились 32 доношенных новорожденных ребенка с задержкой внутриутробного развития, у которых были диагностированы перинатальные внутриклеточные инфекции – цитомегаловирусная (ЦМВИ), хламидийная и микст–инфекция (хламидийно–цитомегаловирусная). Диагноз инфекций верифицировали методами полимеразной цепной реакции (ПЦР) и иммуноферментного анализа (ИФА). Иденти­фикация ДНК Cytomegalovirus, Chlamydia trachomatis осуществлялась в образцах крови методом ПЦР–амплификации на термоциклере «Gradient Palm Cycler» («Corbett Research», Австралия). Детекция продуктов ПЦР–амплификации проводилась методами фореза и флюоресценции на аппарате Molecular Imager Gel Doc–XR 170–8170 (Bio–RAD) с помощью набора реагентов «Ампли Сенс» (ФГУН «ЦНИИЭ» Роспотребнадзора, г. Москва). Иссле­дования проводились на базе ПЦР–ла­боратории Респуб­ли­канского кожно–венерологического диспансера МЗ Удмуртской Республики.
Специфические антитела класса G и M к вышеперечисленным возбудителям определялись методом ИФА. Серологические исследования проводились в клинической лаборатории Республиканской детской клинической больницы МЗ Удмуртской Республики на иммуноферментном анализаторе «Digiscan» (Австрия) с использованием набора реагентов «Вектор–Бест» (г. Новосибирск).
Пациенты были распределены на две группы: основная – 17 новорожденных детей, получавших в со­ставе комплексной терапии Кипферон®; группа сравнения – 15 новорожденных детей, которые получали только комплексную терапию.
Препарат Кипферон® назначался после верификации инфекции (в возрасте 12,7±1,4 дня) по 1/2 свечи ректально 1 раз/сут. в течение 10 дней.
У детей обеих групп в динамике (10–14 дней и 20–24 дня) исследованы показатели интерлейкина–4 (IL–4) и интерферона–γ (IFN–γ) в сыворотке крови; секреторного IgA (sIgA) и сывороточных IgA, IgМ, IgG в копрофильтратах.
Исследование уровней IL–4 и IFN–γ в сыворотке крови проводилось методом твердофазного иммуноферментного анализа (тест–системы ИФА–IL–4» и «ИФА–IFN–gamma» производства «ООО «Цитокин», г. Санкт–Петербург). Анализы проводили в лаборатории иммуногенетики ФГУ «Медико–генетический научный центр РАМН», г. Москва.
Количественное определение sIgA, сывороточных IgA, IgМ, IgG в копрофильтратах проводили методом радиальной иммунодиффузии (G. Mancini, А. Carbonara, 1965) в Московском НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского. В работе применяли 2 типа антисывороток: антисыворотку к α–цепи, которая вы­являет сывороточный и секреторный IgA, и антисыворотку с секреторному компоненту (sc), которая определяет только секреторный IgA. Производитель антисывороток – Московский НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова.
Математическую обработку полученных результатов проводили по общепринятым методам вариационной статистики. Вычисляли средние величины показателей (М), стандартные ошибки средних величин (m) и среднее квадратичное отклонение (σ). Достоверность различий между средними величинами показателей в сравниваемых группах оценивали с помощью критерия Стьюдента – t. Различия сравниваемых величин признавали статистически достоверными при вероятности 95% (р<0,05) и выше. Статистическую обработку полученного материала проводили с использованием лицензионной программы «BioStat 2009».
Результаты и обсуждение
Дети обеих групп были сопоставимы по основным параметрам – гестационному возрасту, антропометрическим данным, состоянию при рождении и в динамике, виду и форме инфекции (табл. 1).
У большинства пациентов обеих групп диагностированы манифестные формы перинатальных инфекций. Среди клинических проявлений инфекций преобладала пневмония (60,0% в основной группе; 71,4% в группе сравнения). Поражение верхних дыхательных путей выявлено у 20,0% новорожденных детей основной группы и 21,4% пациентов группы сравнения, гепатит I степени активности – у 20,0 и 7,1% детей соответственно. Состояние расценивалось как тяжелое у 1/5 пациентов в каждой группе.
Инфекция протекала в латентной форме у 2 больных в основной группе и 1 ребенка в группе сравнения. Их состояние расценивалось как средне–тяжелое, что было обусловлено сопутствующей патологией.
Для оценки эффективности использования Кипфе­ро­на® в терапии перинатальных внутриклеточных инфекций проанализированы суточная прибавка в весе за период лечения, количество курсов проведенной антибактериальной терапии, продолжительность госпитализации новорожденных детей. У пациентов до и после окончания курса Кипферона® проведена оценка общеклинических показателей и уровней цитокинов крови, а также иммуноглобулинов в копрофильтрате.
Было выявлено, что у детей, получивших в составе комплексной терапии 10–дневный курс Кипферона®, отмечалась значимо большая среднесуточная прибавка в весе за период лечения (35,06±2,92 г, в группе сравнения – 26,20±2,65 г, р<0,05). Детям основной группы потребовалось меньшее количество курсов антибактериальной терапии – 1,24±0,24 в отличие от группы сравнения – 2,73±0,42 (р<0,01). Средняя длительность госпитализации у новорожденных основной группы составила – 22,0±1,59 дней, в группе сравнения – 29,8±3,42 дней (р<0,05).
У новорожденных детей, получивших курс Кип­фе­рона®, отмечалась более быстрая нормализация показателей гемограммы (табл. 2): восстановление нормального количества лейкоцитов в периферической крови – до 10,25±1,47x109/л (р<0,02), с достоверным уменьшением относительного числа молодых форм нейтрофилов.
Исходный уровень цитокинов в сыворотке крови детей обеих групп не имел значимых отличий и представлен в таблице 3.
У новорожденных детей с перинатальными инфекциями уровень интерферона– в сыворотке крови до лечения составил 115,28±13,50 пкг/мл. У детей, получивших курс Кипферона®, его уровень стал достоверно ниже и составил 76,03±7,87 пкг/мл (р<0,05). Интер­фе­рон– обладает противовирусным и уникальным иммуномодулирующим действием. Он опосредует взаимодействие между Т–лимфоцитами и макрофагами, усиливает цитотоксическую активность клеток иммунной системы, играет важную роль в дифференцировке и созревании Т–лимфоцитов, активирует систему естественных киллерных клеток, обладающих неспецифической цитотоксичностью, что позволяет подавлять развитие инфекции, в первую очередь, вызванную внутриклеточными возбудителями, на ранних стадиях [6–8]. Снижение уровня IFN–γ у детей основной группы в сочетании с положительной клинической динамикой может свидетельствовать о стихании воспалительного процесса и подавлении размножения внутриклеточных возбудителей, являющихся индукторами синтеза IFN–γ. В группе сравнения показатель IFN–γ остался практически неизменным (112,11±29,51 пкг/мл).
Интерлейкин–4, являясь противовоспалительным цитокином, принимает участие в иммунном ответе и воспалительных реакциях. По сравнению с исходным (4,27±0,47 пкг/мл), уровень IL–4 у детей с применением и без применения Кипферона® в терапии имел тенденцию к снижению (3,28±0,56 и 3,20±0,63 пкг/мл), но без достоверной разницы в обеих группах.
Первой линией специфической защиты слизистых кишечника и доминирующим иммуноглобулином яв­ляется секреторный IgA (sIgA), синтезируемый плазматическими клетками слизистой в кооперации с эпителиальными клетками, образующими секреторный компонент данного иммуноглобулина. В результате взаимодействия с гликокаликсом sIgA удерживается около эпителиальных клеток, подавляя колонизацию эпителия инфекционными агентами и сдерживая приток растворимых антигенов [9].
При анализе показателей sIgA в копрофильтратах у новорожденных детей с перинатальными инфекциями было отмечено, что на фоне лечения Кипфероном® происходило достоверное повышение его уровня (с 0,032±0,010 до 0,079±0,020 мг/мл, р<0,05). В группе сравнения выявлена аналогичная тенденция, но без достоверной разницы (с 0,032±0,010 до 0,052±0,020 мг/мл) (табл. 4).
Сывороточные иммуноглобулины не обеспечивают локальной защиты. Они накапливаются в кишечнике только при наличии высоких уровней в сыворотке крови. Сывороточные антитела проникают в просвет кишечника в результате пассивной транссудации интерстициальной жидкости через покровный эпителий. Прони­ца­емость слизистых для сывороточных белков, поступающих в секреты, увеличивается при воспалительных процессах.
В группе детей, получавших лечение Кипфероном®, зафиксировано значимое снижение уровня сывороточного IgA (c 0,033±0,012 до 0,0088±0,003 мг/мл, р<0,05) и уровня IgG (c 0,016±0,007 до 0,013±0,008 мг/мл, р<0,05) в копрофильтрате. В группе сравнения уровень сывороточного IgA также имел тенденцию к снижению (р>0,05), а показатель IgG остался неизменным.
У детей обеих групп в процессе лечения отмечалось снижение уровня IgM (с 0,028±0,010 до 0,009±0,003 мг/мл в основной группе и до 0,015±0,003 мг/мл в группе сравнения) в копрофильтрате, но достоверной разницы в показателях не выявлено.
Выявленные сдвиги в содержании иммуноглобулинов в копрофильтратах могут расцениваться как результат положительного влияния препарата Кипферон® на показатели местного неспецифического иммунитета.
Заключение
Результаты исследования свидетельствуют о том, что включение Кипферона® в комплексную терапию перинатальных внутриклеточных инфекций у доношенных новорожденных детей с задержкой внутриутробного развития повышает эффективность лечения, способствует более быстрому улучшению состояния пациентов и сокращению сроков госпитализации.
Исследование показателей иммунного статуса у детей, получавших Кипферон®, выявило нормализацию продукции IFN–γ, повышение уровня секреторного IgA в копрофильтрате и снижение содержания сывороточных IgG. Кроме того, назначение Кипферона® способствует уменьшению воспалительных изменений кишечника, о чем свидетельствует снижение содержания IgA в копрофильтратах.

Таблица 1. Клиническая характеристика наблюдаемых детей
Таблица 2. Показатели гемограммы у новорожденных детей до и после лечения Кипфероном®
Таблица 3. Показатели интерлейкина–4 и интерферона–γ у новорожденных детей до и после терапии Кипфероном®
Таблица 4. Содержание иммуноглобулинов в копрофильтратах у новорожденных детей на фоне терапии Кипфероном®

Литература
1. Савенкова М.С., Нисевич Н.И. Хламидиоз у детей первого года жизни // Детские инфекции. 2007. № 3. С. 23–30.
2. Заплатников А.Л., Коровина Н.А., Корнева М.Ю. и др. Внутриутробные инфекции: диагностика, лечение, профилактика // Лечащий врач. 2005. № 8. С. 54–62.
3. Stiehm E.R., Ochs H.D., Winkelstein J.A. Immunologic Disorders in Infant and Children. 5th Ed. 2004.
4. Бочарова И.И., Башакин Н.Ф., Аксенов А.Н. и др. Влияние урогенитальной инфекции матери на клинико–иммунологическую адаптацию новорожденного // Вопросы практической педиатрии. 2006. Т. 1. № 4. С. 16.
5. Таболин В.А., Володин Н.Н., Дегтярева М.В. и др. Актуальные вопросы перинатальной иммунологии // Intern. J.Immunorehabilitation. 1997. № 6. Р. 112–122.
6. Авдеева Ж.И., Алпатова И.А., Медуницын Н.В. Препараты системы цитокинов // Цитокины и воспаление. 2002. Т. 1 № 2. С. 33.
7. Feghali C.A., Wright T.M. Cytokines In Acute and Chronic Inflammation // Frontiers in Bioscience 2. 1997. № 2. Р. 12–26.
8. Ершов Ф. И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). М., 2005.
9. Хаитов Р.М. Физиология иммунной системы. М., 2001. 223 с.
10. Кондрашин Ю.И. Новый противовирусный антибактериальный иммуномодулирующий препарат Кипферон@ // Русский медицинский журнал. 2006. Т. 14. № 4. С. 318–319.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak