Эндометриоз (современный взгляд на этиопатогенез и перспективы медикаментозной терапии)

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №4 от 25.02.2010 стр. 171
Рубрика: Педиатрия

Для цитирования: Марченко Л.А., Ильина Л.М. Эндометриоз (современный взгляд на этиопатогенез и перспективы медикаментозной терапии) // РМЖ. 2010. №4. С. 171

Эндометриоз – доброкачественное разрастание ткани, по морфологическим и функциональным свойствам подобное эндометрию. Ph. Koninckx и соавт. в 1999 г. для определения данной патологии предложили термин «эндометриоидная болезнь».

Эндометриоз – доброкачественное разрастание ткани, по морфологическим и функциональным свойствам подобное эндометрию. Ph. Koninckx и соавт. в 1999 г. для определения данной патологии предложили термин «эндометриоидная болезнь».
Эпидемиология
Генитальный эндометриоз (ГЭ) остается достаточно широко распространенным заболеванием, выявляется у 0,5–5% фертильных женщин и у 25–40% женщин, страдающих бесплодием. По наблюдениям Г.А. Савицкого и соавт. (2002), среди женщин, подвергшихся лапароскопическому обследованию по поводу бесплодия за период 1989–2000 гг., частота наружного ГЭ составила около 47%. В последние годы число диагностированных случаев заболевания демонстрирует экспоненциальный рост. В структуре гинекологической заболеваемости ГЭ прочно удерживает третье место после воспалительных заболеваний и миомы матки, приводя к значительным нарушениям репродуктивной функции, стойкому болевому синдрому, бесплодию, нарушению функции смежных органов и инвалидизации в тяжелых случаях. Таким образом, ГЭ перестает быть только медицинской проблемой, приобретая все большее социальное значение. Поскольку в 10–15% случаев при тяжелых формах заболевания могут поражаться органы малого таза (кишечник, мочевой пузырь и др.), эта проблема актуальна для хирургов, урологов и других специалистов. Существуют единичные сообщения о том, что данная патология встречается уже в подростковом возрасте. Установить истинную частоту «юношеского эндометриоза» намного сложнее, чем у женщин репродуктивного возраста, у которых лапароскопическое обследование нередко проводится не только в связи с клиническими проявлениями эндометриоза, но и с бесплодием. Среди юных пациенток, перенесших лапароскопию по поводу хронических тазовых болей, подтвержденная частота эндометриоза варьирует в широких пределах – от 19 до 73%. В этой популяции ГЭ является одной из самых распространенных причин болевого синдрома, проявляется дисменореей, диспареунией и в дальнейшем способствует бесплодию. Малоизученным и спорным является также вопрос о проявлениях ГЭ в постменопаузе. Существуют данные о рецидивировании эндометриоза на фоне монотерапии эстрогенами, а также о возможности его возникновения в постменопаузе de novo.
Этиопатогенез
Впервые клинический случай эндометриоза был описан Рокитанским почти 150 лет назад, однако причины возникновения ГЭ, методы диагностики и лечения активно обсуждаются до настоящего времени. Все исследователи сходятся во мнении, что заболевание носит мультифакториальный характер. К этиопатогенетическим можно отнести генетические, эндокринные, иммунные факторы, неблагоприятные экологические условия и др. Наиболее распространенной теорией патогенеза эндометриоза является представление об имплантации жизнеспособных клеток эндометрия в области малого таза при ретроградной менструации, которая убедительно продемонстрирована во многих клинических исследованиях. Однако этот процесс является физиологическим и происходит у всех женщин вне зависимости от наличия эндометриоза. Кроме того, описаны случаи эндометриоза у девочек, вступивших в стадию полового созревания, в период от телархе до наступления менархе, что свидетельствует в пользу эмбриональной теории развития заболевания.
Нет никакого сомнения в том, что эндометриоз является гормонозависимым заболеванием. Пока­зано, что развитие различных форм эндометриоза происходит на фоне нарушений функционирования гипоталамо–гипофизарно–яичниковой системы, к которым относится недостаточность желтого тела, синдром неовулирующего фолликула и др., что может приводить к бесплодию, помимо воздействия многочисленных неблагоприятных перитонеальных факторов, функциональной неполноценности эндометрия и изменения ана­то­мо–функциональных взаимоотношений в малом тазу.
Показано, что у пациенток с ГЭ эндометриоидные гетеротопии являются дополнительным источником образования локальных эстрогенов. В стромальных клетках эндометриоидных имплантов обнаружен высокий уровень активности ароматазной мРНК. Под воздействием фермента ароматазы андростендион внутри импланта может преобразовываться в эстрадиол. В свою очередь, постоянная локальная продукция эстрогенов способствует повышению образования простагландинов Е2 (ПГЕ2) вследствие их стимулирующего влияния на фермент циклооксигеназу 2 типа, в более высокой концентрации представленный в клетках стромы эктопически расположенного эндометрия. Созда­ется патологический «замкнутый круг», объясняющий взаимосвязь пролиферативных и воспалительных процессов, характерных для эндометриоза. Кроме того, выраженная локальная гиперэстрогения способствует повышению активности сосудистого эндотелиального фактора роста и усилению неоангиогенеза. Выявлена положительная корреляционная взаимосвязь между экспрессией ароматазы и выраженностью болевого синдрома, наличием воспалительных заболеваний органов малого таза и тяжестью заболевания, что, возможно, в будущем позволит использовать определение активности данного фермента в эндометриоидных гетеротопиях в качестве дополнительного диагностического маркера и критерия прогноза заболевания, а также рекомендовать ингибиторы ароматазы в качестве патогенетической терапии.
Полагают, что у здоровых женщин клетки эндометрия не должны выживать при их эктопической локализации, во–первых, вследствие их запрограммированной гибели (апоптоза), во–вторых, из–за влияния микроокружения брюшины – компонентов, содержащихся в перитонеальной жидкости. Однако у пациенток с ГЭ отмечается снижение апоптоза в клетках эндометрия по сравнению со здоровыми женщинами, еще более выраженное в эктопических очагах, вследствие чего повышается их пролиферативная активность и усиливается способность к аномальной имплантации, выживанию и росту в эктопических очагах. Большое значение может иметь и снижение ингибирующего потенциала микроокружения брюшины (в частности, неспособность клеток, обладающих цитотоксическими свойствами, к элиминации эктопически расположенного эндометрия).
Получено много аргументов в пользу того, что ГЭ относится к разряду аутоиммунных заболеваний, что определяется многофакторной генетической предрасположенностью отдельных женщин к его развитию. Наружный ГЭ представляет собой весьма удобную модель для изучения нарушений иммунитета при патологическом разрастании эктопически расположенных тканей. Важная роль иммунной системы в контроле пролиферации и дифференцировки клеток является одним из основных постулатов фундаментальной иммунологии, рассматривающей неопластические процессы, как результат «поломки» надзорных функций иммунной системы, хотя, конечно, ГЭ не относится к такого рода заболеваниям. Эти представления дают дополнительные возможности не только для улучшения диагностики, но и для развития методов терапии, связанных с изменениями функций различных компонентов иммунной системы, определяющих противоопухолевый иммунитет. В этом плане наибольший интерес представляет оценка нескольких параметров, участвующих: 1) в контроле пролиферации и локализации клеток; 2) в механизмах неоангиогенеза; 3) в регуляции процессов апоптоза. Известно, что основную роль в реализации «надзорных» функций иммунной системы играют три компонента – цитотоксические лимфоциты, интерфероны и макрофаги.
Несмотря на несомненную важность определения маркеров системных изменений иммунитета, полагают, что основное значение в патогенезе наружных форм ГЭ имеет все же местное взаимодействие компонентов иммунной системы и патологически измененных клеток, поэтому особое значение придается активности локальных факторов, в частности, макрофагов перитонеальной жидкости. Регресс или прогрессирование очагов наружного ГЭ обусловливаются взаимодействием макрофагов со стромальными эндометриальными клетками с последующим синтезом цитокинов (интерлейкинов, факторов роста, интерферонов), которые способствуют гибели или, наоборот, усилению пролиферации этих клеток. Таким образом, именно в очаге локализации эндометриоидных гетеротопий происходят те драматические события, которые определяют пути развития заболевания – либо в сторону его прогрессирования, либо ремиссии за счет лизирования имплантов. В связи с этим дальнейшее изучение иммунных «поломок» в патогенезе ГЭ представляет весьма актуальным направлением с целью разработки новых эффективных направлений терапии: например, методов селективной стимуляции защитных функций мононуклеарных фагоцитов и цитотоксических лимфоцитов с использованием активирующих цитокинов и их ансамблей.
Неблагоприятные экологические факторы (пестициды, диоксины, нитраты, консерванты в пищевых продуктах и др.) могут провоцировать нарушения иммунной системы, патологические эффекты мутантных генов и способствовать развитию эндометриоза, который, безу­словно, с этой точки зрения относится к болезням цивилизации. В настоящее время много внимания уделяется изучению генов детоксикации в развитии эндометриоза, полиморфные варианты которых могут приводить к нарушению слаженного взаимодействия между оксидантами и антиоксидантами и развитию оксидативного стресса. Ключевая роль в генерации активированных кислородных метаболитов отводится в настоящее время так называемой реакции Фентона, или реакции разложения перекисей с образованием высокореактивных гидроксильных радикалов в присутствии металлов переменной валентности, а именно – железа и меди. Металлопротеины – белки семейства трансферринов (церулоплазмин, лактоферрин и др.), связывая ионы металлов переменной валентности, препятствуют их вовлечению в реакции Фентона с образованием избытка активированных кислородных метаболитов, а потому считаются важными компонентами системы антиоксидантной защиты организма.
Таким образом, в настоящее время продолжается активное изучение патогенеза ГЭ с применением клинико–морфологических, молекулярно–биологических методов, включая генетические методы. Выявлена ключевая роль определенных характеристик эутопического эндометрия и подтверждена важность влияния таких молекулярно–биологических процессов, как апоптоз, пролиферация, инвазия, неоангиогенез, на формирование эндометриоидных гетеротопий, на клиническое течение и прогноз заболевания.
Диагностика
Тщательный сбор анамнеза – важнейший ин­струмент в руках врача, поскольку большинство симптомов ГЭ носит циклический характер. Основ­ные клинические проявления ГЭ представлены в таблице 1. Важным подспорьем для постановки правильного диагноза служит гинекологический осмотр и трансвагинальное, а при необходимости – трансректальное УЗИ. Для диагностики глубоких инфильтративных форм с поражением кишечника и других органов малого таза предпочтительно проведение трехмерного УЗИ, а также КТ и МРТ. К сожалению, все эти методы не эффективны для выявления перитонеальных форм эндометриоза, поэтому на сегодняшний день «зо­лотым стандартом» для диагностики наружного ГЭ является лапароскопия. При этом окончательный диагноз устанавливается только после гистологического исследования биоптата, взятого из перитонеальных очагов. При гетеротопиях размерами больше 3 см, характеризующихся глубоким ин­фильтрирующим ростом, гистологическое исследование позволяет не только подтвердить диагноз, но и исключить их малигнизацию, отмечающуюся в редких случаях.
Лечение
Лечение ГЭ направлено на снижение, а в некоторых случаях полное купирование симптомов, восстановление фертильности, удаление эндометриоидных очагов и восстановление анатомии малого таза. Выбор метода терапии определяется размерами, локализацией и распространенностью очагов эндометриоза, характеристиками и тяжестью симптомов, желанием женщины иметь беременность и ее возрастом. К сожалению, до настоящего времени ни один из методов лечения наружного ГЭ, в том числе и хирургическое удаление эндометриоидных очагов, не обеспечивает ожидаемого эффекта и не решает проблему полноценной ремиссии заболевания. Медикаментозное лечение более чем за полувековой период также не оправдало надежд на полное выздоровление в связи с достаточно высокой частотой рецидивов, резистентностью некоторых клинических форм, а также серьезными побочными эффектами ряда препаратов. По–видимому, недостаточная эффективность лечения ГЭ связана с не выясненными до конца механизмами развития этого заболевания. На сегодняшний день комбинированная терапия, включающая хирургический подход и гормонотерапию, является единственно реальным методом лечения.
В основе медикаментозной терапии лежит постулат, согласно которому эктопический эндометрий находится под модулирующим влиянием половых гормонов. Существуют две основные стратегии медикаментозной терапии ГЭ, направленные на создание состояния:
– псевдодецидуализации («псевдобеременности»);
– гипоэстрогении («псевдоменопаузы»).
К терапии, способствующей развитию состояния «псевдобеременности», относятся пролонгированные/непрерывные курсы «чистых» прогестагенов, однако наиболее широко распространенным методом лечения является назначение низкодозированных комбинированных оральных контрацептивов (КОК) в непрерывном режиме. Гестринон не нашел достаточно широкого применения из–за выраженных побочных эффектов.
У женщин, предъявляющих жалобы на легкие или умеренные боли, не желающих наступления беременности и не имеющих образований в малом тазу, нет необходимости начинать терапию с проведения лапароскопии (с диагностической и лечебной целью). Им можно назначить КОК в непрерывном режиме. Назна­чение КОК пациенткам с дисменореей позволяет ex uvantibus поставить диагноз «эндометриоз» в том случае, если эти симптомы купируются или значительно снижаются. Пропуск интервалов в приеме КОК приводит к стойкому подавлению функции яичников и обеспечивает стабильную блокаду овуляции. При длительном приеме КОК происходит инволюция железистого эпителия эндометрия, а нередко его атрофия, строма подвергается децидуальной трансформации, степень выраженности которой зависит от типа и дозы гестагенного компонента. Следует помнить главное правило – при лечении ГЭ следует добиваться не подавления овуляции как таковой, а достижения аменореи, когда прекращается гормональная активность в эндометриоидных очагах, эктопический эндометрий подвергается регрессу и не происходит образования новых очагов.
Состояние так называемой «псевдоменопаузы» достигается при назначении даназола и аГн–РГ. Что касается болевых ощущений, то терапия аГн–РГ дает ощутимый эффект уже в течение трех месяцев. Однако для профилактики рецидивов при эндометриозе III–IV степени лечение должно продолжаться не менее 6 месяцев (4,3% рецидивов), т.к. в случае более короткого курса (3–4 ме­сяца) частота рецидивов возрастет до 16–28%. По­скольку в условиях эстрогенного дефицита могут возникнуть вазомоторные симптомы, а главное – потеря костной массы, таким пациенткам проводится так называемая «возвратная» терапия монофазными эстроген–гес­тагенными препаратами для ЗГТ.
В связи с ключевой ролью иммунной системы в патогенезе ГЭ, большой интерес представляют сообщения о патогенетическом значении иммуномодулирующих препаратов в комплексном лечении наружного ГЭ. Важным условием успешного использования иммуномодуляторов является их влияние не только на системные компоненты иммунной системы, но и на локальные факторы, способствующие формированию и развитию эндометриоидного очага. В этой связи особую актуальность приобретает использование прогестагена четвертого поколения – диеногеста в составе препарата Жанин, включающего 2 мг диеногеста (дозу, эффективность которой для лечения эндометриоза доказана в многочисленных клинических работах) и 0,03 мг этинилэстрадиола. В экспериментальных работах показано, что в отличие от других прогестагенов диеногест более значительно снижает объем эндометриоидных имплантов, обладая прямым ингибирующим воздействием на пролиферацию эктопически расположенной ткани эндометрия, по–видимому, связанным не только с закономерным антипролиферативным прогестагенным эффектом, но и с подавлением активности протеинкиназы С. Помимо этого, диеногест способствует нормализации вызванных эндометриоидными имплантами нарушений внутриклеточных сигнальных систем и неблагоприятных иммунных сдвигов, а именно – уменьшает количество мононуклеаров в перитонеальной жидкости, повышает их естественную киллерную активность, снижает продуцирование макрофагами интерлейкина–1 β. Появились данные о подавлении под влиянием диеногеста процессов неоангиогенеза, являющегося важным патогенетическим звеном ГЭ.
Таким образом, Жанин обладает уникальным комбинированным воздействием, оказывает не только закономерный эффект на гормональный профиль пациенток с ГЭ, вызывает децидуализацию, а затем и атрофию эндометриоидных очагов, но также обладает локальным иммуномодулирующим воздействием и ингибирующим влиянием на неоангиогенез. Многие врачи на своем опыте убедились, что на фоне Жанина, назначаемого с контрацептивной целью, надежно подавляется овуляция, отмечается хороший контроль менструального цикла, значительно уменьшается менструальная кровопотеря и дисменорея. Однако на современном уровне знаний о хроническом рецидивирующем течении ГЭ представляется целесообразным непрерывный прием препарата в течение 18 лечебных циклов, что имитирует физиологическую ановуляцию во время беременности и последующей лактации, затем следует сделать перерыв на 3–4 месяца и повторить курс терапии.
Перспективы
В свете последних научных достижений к перспективным медикаментозным средствам для терапии ГЭ относятся: антагонисты Гн–РГ, ингибиторы ароматазы, агонисты эстрогеновых рецепторов b (ЭРb), модуляторы прогестероновых рецепторов, ингибиторы нео­ангиогенеза, селективные ингибиторы циклооксигеназы–2 (ЦОГ–2). Антагонисты Гн–РГ непосредственно блокируют рецепторы Гн–РГ, а значит, выделение гонадотропина гипофизом и секрецию половых стероидов яичниками, но в отличие от агонистов Гн–РГ не вызывают начальной стимуляции образования этих гормонов. Теоретически антагонисты Гн–РГ должны «работать» быстрее и эффективнее, обладать большей приемлемостью вследствие более быстрого купирования симптомов по сравнению с агонистами Гн–РГ. Ингибиторы ароматазы (ИА) успешно прошли тестирование на моделях эндометриоза у приматов. В настоящее время ведется разработка методов комплексной терапии ГЭ с помощью ИА в комбинации с низкодозированными КОК или мини–пили. Более успешным оказалось использование первой комбинации, поскольку во втором случае подавление гипоталамо–гипофизарной системы оказалось недостаточным под влиянием низкой дозы прогестагена в составе мини–пили, а также вследствие снижения ингибиторного эффекта эстрогенов под влиянием ИА. Как известно, существует два типа эстрогеновых рецепторов: ЭРa и ЭР β. Активность ЭРa связана с пролиферацией эндометрия, функция ЭР β до конца не ясна. Согласно экспериментальным данным, агонисты ЭР

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak