Фармакогенетические аспекты профилактики рахитоподобных заболеваний у детей

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №6 от 18.03.2007 стр. 474
Рубрика: Педиатрия

Для цитирования: Ших Е.В., Сычев Д.А. Фармакогенетические аспекты профилактики рахитоподобных заболеваний у детей // РМЖ. 2007. №6. С. 474

Метаболизм витамина D Витамин D был открыт Виндаусом в начале 30–х годов прошлого столетия. Витамин D – это собирательный термин для группы близких по структуре родственных секо–стероидов. Известны 2 различные формы витамина D – эргокальциферол (витамин D2, который и был открыт первым) и холекальциферол (витамин D3). Витамин D2 представляет собой синтетический продукт, который преимущественно абсорбируется из обогащенных пищевых продуктов. Физиологический уровень витамина D3 зависит от его поступления с пищей, а также от процессов его биосинтеза в коже из 7–дегидрохолестерола в глубоко расположенных и активно растущих слоях эпидермиса под влиянием ультрафиолета солнечных лучей. Витамины D2 и D3 имеют природные провитамины. Для витамина D2 это эргостерин, относящийся к стеринам растительного происхождения, а для витамина D3 – 7–дегидрохолестерол, содержащийся в ряде животных тканей, в том числе в коже. При фотоизомеризации (облучении УФ–светом) провитамины превращаются в соответствующие витамины [1].

Витамин D был открыт Виндаусом в начале 30–х годов прошлого столетия. Витамин D – это собирательный термин для группы близких по структуре родственных секо–стероидов. Известны 2 различные формы витамина D – эргокальциферол (витамин D2, который и был открыт первым) и холекальциферол (витамин D3). Витамин D2 представляет собой синтетический продукт, который преимущественно абсорбируется из обогащенных пищевых продуктов. Физиологический уровень витамина D3 зависит от его поступления с пищей, а также от процессов его биосинтеза в коже из 7–дегидрохолестерола в глубоко расположенных и активно растущих слоях эпидермиса под влиянием ультрафиолета солнечных лучей. Витамины D2 и D3 имеют природные провитамины. Для витамина D2 это эргостерин, относящийся к стеринам растительного происхождения, а для витамина D3 – 7–дегидрохолестерол, содержащийся в ряде животных тканей, в том числе в коже. При фотоизомеризации (облучении УФ–светом) провитамины превращаются в соответствующие витамины [1].
Витамины группы D являются прогормонами, из которых образуются активные метаболиты, относящиеся к гормонам.
В последние годы активно проводились исследования по идентификации ферментов, осуществляющих гидроксилирование витамина D3 в 25(ОН)D3. Выяснилось, что главным ферментом, осуществляющим данную реакцию, является CYP3A4 [2]. CYP3А4 представляет собой белок, состоящий из 502 аминокислотных остатков, имеющий молекулярную массу 57 кДальтон. Ген CYP3А4 находится в 7–й хромосоме, локусе 7q22.1. CYP3А4 выявляется в основном в печени и клетках слизистой кишечника – энтероцитах. CYP3А4 не обнаруживается в фетальной печени. К первому месяцу жизни определяется 30–40% активности CYP3А4 от уровня взрослых [1]. CYP3А4 участвует в метаболизме около 60% всех известных ЛС. Кроме того, CYP3А4 катализирует реакцию 6–b–гидроксилирования эндогенных стероидов, в том числе тестостерона, прогестерона, кортизола. Активность CYP3A4 зависит от многих факторов:
• уровней стероидных гормонов в организме (глюкокортикоидов, половых гормонов);
• совместно применяемых индукторов, повышающих активность CYP3A4 (барбитураты, рифампины, карбамазепин, препараты зверобоя и др.), и ингибиторов, снижающих активность CYP3A4 (циметидин, противогрибковые ЛС, макролиды, сок грейпфрута);
• печеночного кровотока, который снижается при заболеваниях печени (жировой гепатоз, гепатиты, цирроз);
• биоритмов и т.д.
Генетический полиморфизм не характерен CYP3A4, т.е. не выявлено распространенных аллельных вариантов гена CYP3A4, носительство которых снижало бы активность CYP3A4 [1].
В последние годы выяснилось, что гидроксилирование витамина D3 до 25(ОН)D3 осуществляется не только под действием CYP3A4, задействованы также изоферменты цитохрома Р–450: CYP2C9 и CYP2D6 [3].
В работах ряда авторов [2,3] сопоставлялась активность различных изоферментов цитохрома Р–450 с витамин D3 25–гидроксилазной активностью. Оказалось, что витамин D3 25–гидроксилазная активность статистически значимо коррелировала с активностями CYP3A4 (r=0,93, p=0,001) и CYP2C9 (r=0,65, p=0,05). CYP2C9 локализован в ЭПР гепатоцитов и играет важную роль в метаболизме ЛС (НПВП, непрямые антикоагулянты и др.). На активность CYP2C9 влияет небольшое количество индукторов и ингибиторов. Однако для CYP2C9 характерен генетический полиморфизм. Существуют т.н. «медленные» аллельные варианты гена CYP2С9 (CYP2C9*2 и CYP2C9*3), носительство которых приводит к снижению активности CYP2D6 (рис. 1). С учетом важной роли CYP2C9 в 25–гидроксилировании витамина D3 можно предположить, что у носителей «медленных» аллельных вариантов гена CYP2C9 будет отмечаться снижение уровня 25(ОН)D3, что клинически проявлялось бы повышением частоты заболеваемости у этой категории детей рахитом или рахитоподобными заболеваниями.
Материалы и методы исследования
Определение «медленных» аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 было проведено у 397 детей (206 мальчиков, 191 девочка). Распределение обследованных детей по возрастным группам представлено в таблице 1.
Были обнаружены следующие генотипы:
• CYP2C9*1/*1 – 303 ребенка, у которых не было выявлено «медленных» аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3;
• CYP2C9*1/*2 – 39 детей, являющиеся гетерозиготами по «медленному» аллельному варианту CYP2C9*2;
• CYP2C9*1/*3 – 49 детей, являющиеся гетерозиготами по «медленному» аллельному варианту CYP2C9*3.
Дети с генотипами CYP2C9*3/*3 и CYP2C9*2/*3 не анализировались из–за малого количества детей в данных подгруппах: 2 и 4 соответственно. Итак, нами были проанализированы результаты генотипирования 391 ребенка. Полученные результаты были сопоставлены с уровнем 25(ОН)D3 в плазме крови обследованных детей.
Результаты исследования
Из таблицы 2 видно, что содержание 25(ОН)D3 в плазме крови ниже у детей с генотипом CYP2C9*1/*2, по сравнению с детьми с генотипом CYP2C9*1/*1 (11,4±3,8 vs 15,6±4,5), различия оказались статистически значимыми (р<0,0001).
Из таблицы 2 также видно, что содержание 25(ОН)D3 в плазме крови ниже у детей с генотипом CYP2C9*1/*3 по сравнению с детьми с генотипом CYP2C9*1/*1 (10,8±3,4 vs 15,6±4,5), различия оказались статистически значимыми (р<0,0001).
При сравнении уровня 25(ОН)D3 в плазме крови у детей с генотипами CYP2C9*1/*2 и CYP2C9*1/*3 различий практически не выявлено.
Итак, нами было выявлено снижение содержания 25(ОН)D3 в плазме крови детей с генотипами CYP2C9*1/*2 и CYP2C9*1/*3. Это подтверждается еще одним проведенным нами анализом частот генотипов CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*2 и CYP2C9*1/*3 в подгруппах детей в зависимости от уровня 25(ОН)D3 в плазме крови [Шабалов Н.П. 1998]:
• дети с содержанием 25(ОН)D3 ниже нормы (ниже 10 нг/мл) – 105 человек;
• дети с нормальным содержанием 25(ОН)D3 (10 нг/мл и выше) – 286 человек.
Оказалось, что генотип CYP2C9*1/*1 встречался чаще в подгруппе детей с нормальным содержанием 25(ОН)D3, по сравнению с подгруппой с содержанием 25(ОН)D3 ниже нормы (85% vs 58%), различия оказались статистически значимыми (р=0,005). Генотип CYP2C9*1/*2 встречался чаще в подгруппе детей с содержанием 25(ОН)D3 ниже нормы, по сравнению с подгруппой с нормальным содержанием 25(ОН)D3 (18% vs 7%), различия оказались статистически значимыми (р=0,002). Генотип CYP2C9*1/*3 встречался чаще в подгруппе детей с содержанием 25(ОН)D3 ниже нормы, по сравнению с подгруппой с нормальным содержанием 25(ОН)D3 (24% vs 8%), различия оказались статистически значимыми (р=0,0001). Распределение генотипов CYP2C9 в подгруппах детей в зависимости от содержания 25(ОН)D3 в плазме крови представлены в таблице 3.
Для выявления клинических проявлений снижения содержания 25(ОН)D3 в плазме крови детей с генотипами CYP2C9*1/*2 и CYP2C9*1/*3 нами были проанализированы частоты генотипов CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*2 и CYP2C9*1/*3 в подгруппах детей:
• дети, страдающие заболеваниями опорно–двигательного аппарата (т.н. рахитоподобными заболеваниями) – 232 ребенка;
• дети, не страдающие заболеваниями опорно–двигательного аппарата – 159 детей.
Оказалось, что генотип CYP2C9*1/*1 встречался чаще в подгруппе детей, не страдающих заболеваниями опорно–двигательного аппарата, по сравнению с подгруппой детей, страдающих заболеваниями опорно–двигательного аппарата (87% vs 71%), различия оказались статистически значимыми (р=0,0003). Генотип CYP2C9*1/*2 встречался чаще в подгруппе детей, страдающих заболеваниями опорно–двигательного аппарата, по сравнению с подгруппой детей, не страдающих заболеваниями опорно–двигательного аппарата (13% vs 5%), различия оказались статистически значимыми (р=0,025). Генотип CYP2C9*1/*3 встречался чаще в подгруппе детей, страдающих заболеваниями опорно–двигательного аппарата по сравнению с подгруппой детей, не страдающих заболеваниями опорно–двигательного аппарата (16% vs 8%), различия оказались статистически значимыми (р=0,013). Распределение генотипов CYP2C9 в подгруппах детей, страдающих и не страдающих заболеваниями опорно–двигательного аппарата, представлены в таблице 4.
Заключение
В результате проведенных исследований нами было выявлено, что у детей – носителей «медленных» аллельных вариантов гена CYP2C9 – отмечается снижение уровня 25(ОН)D3. Среди детей, страдающих рахитом и рахитоподобными заболеваниями, чаще встречаются генотипы, являющиеся гетерозиготами по «медленному» аллельному варианту CYP2C9*3 и являющиеся гетерозиготами по «медленному» аллельному варианту CYP2C9*2.
Таким образом, проведенные исследования показывают, что низкие значения 25(ОН)D3 в плазме крови детей могут быть объяснены генетически детерминированными нарушениями обмена витамина D, и в частности гидроксилирования витамина D3 в 25(ОН)D3.
С этих позиций становится ясно, что предпочтительным является применение витаминно–минеральных комплексов, содержащих витамин D3. У детей с полиморфизмом генов, принимающих участие в метаболизме этого витамина, целесообразно применять витаминно–минеральные комплексы с более высоким содержанием витамина D3, что будет способствовать снижению уровня заболеваний опорно–двигательного аппарата у данного контингента детей.

Примером витаминно–минерального комплекса, содержаще-
го сбалансированное количество витамина D3 и микроэлементов,
является Кальцинова. Таблетки Кальцинова содержат кальций,
фосфор и важнейшие витамины для организма ребенка, которые
принимают участие в регуляции многих биохимических процессов
в организме. Кальций и фосфор – основные строительные компо-
ненты костной ткани и ткани зуба. Для достаточной минерализа-
ции костей и зубов необходимы витамины, особенно витамин D3,
который регулирует усвоение кальция. Витамин B6 принимает уча-
стие в метаболизме углеводов, жиров и белков; играет важную
роль в обеспечении функционирования нервной системы. Вита-
мин A необходим для формирования эпителиальных структур и
синтеза зрительного пигмента. Витамин C способствует усвоению
железа и принимает участие во многих окислительно–восстано-
вительных реакциях в организме. Кальцинова участвует в обмен-
ных процессах в костной ткани и ткани зубов, способствует более
быстрой минерализации костей, укрепляет эмаль зубов. Препарат
особо эффективен для профилактики гиповитаминоза и кариеса у
детей при отказе от приема молока и молочных продуктов, а также
может быть рекомендован взрослым при остеопорозе и в случае
длительной иммобилизации при переломах.
Кальцинова – препарат кальция для детей с 2–х лет, рекомен-
дованный к применению Союзом педиатров России.







Литература
1. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико–фармакологические аспекты. М.: Реафарм, 2004.
2. Коман И.Э. дисс. на соискание уч. степени д.м.н. «Витаминно–минеральный статус, распространенность аллельных вариантов генов системы детоксикации ксенобиотиков и анализ заболеваемости детей Чукотского автономного округа», Москва 2005 г.
3. Prosser DE, Jones G. Enzymes involved in the activation and inactivation of vitamin D. Trends Biochem Sci. 2004 Dec;29(12):664–73.
4. Gupta RP, Hollis BW, Patel SB, Patrick KS, Bell NH. CYP3A4 is a human microsomal vitamin D 25–hydroxylase. J Bone Miner Res. 2004 Apr;19(4):680–8.
5. Lin CJ, Dardis A, Wijesuriya SD, Abdullah MA, Casella SJ, Miller WL. Lack of mutations in CYP2D6 and CYP27 in patients with apparent deficiency of vitamin D 25–hydroxylase. Mol Genet Metab. 2003 Dec;80(4):469–72.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak