Иммунопатология беременности и здоровье ребенка

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №4 от 25.02.2010 стр. 162
Рубрика: Педиатрия

Для цитирования: Полетаев А.Б., Алиева Ф., Мальцева Л.И. Иммунопатология беременности и здоровье ребенка // РМЖ. 2010. №4. С. 162

Введение Принято считать, что до 40% всех наступивших беременностей заканчивается гибелью оплодотворенной яйцеклетки или раннего эмбриона уже в первые 1–3 не­дели – зачастую до того, как беременность удается диагностировать [1]. Возможно, до половины случаев гибели раннего эмбриона связаны с генными нарушениями [2]. Еще в 10–15% случаев беременность прерывается на более поздних сроках либо заканчивается рождением ребенка с теми или иными нарушениями [3]. Причем если генные и/или хромосомные аберрации вносят существенный вклад в остановку развития беременности на начальных этапах [2], то на более поздних этапах развития гестационного процесса относительная роль именно генетических нарушений существенно снижается. В результате, рассматривая весь период беременности, обычно считают, что генетические аномалии лежат в основе приблизительно 5–13% неблагоприятных исходов беременности [4]. Тогда как примерно в 90% случаев причиной нарушения развития беременности и формирования эмбриона и плода являются эпигенетические нарушения, в том числе стойкие изменения в системе иммунорегуляции беременности [1,5,6].

Введение
Принято считать, что до 40% всех наступивших беременностей заканчивается гибелью оплодотворенной яйцеклетки или раннего эмбриона уже в первые 1–3 не­дели – зачастую до того, как беременность удается диагностировать [1]. Возможно, до половины случаев гибели раннего эмбриона связаны с генными нарушениями [2]. Еще в 10–15% случаев беременность прерывается на более поздних сроках либо заканчивается рождением ребенка с теми или иными нарушениями [3]. Причем если генные и/или хромосомные аберрации вносят существенный вклад в остановку развития беременности на начальных этапах [2], то на более поздних этапах развития гестационного процесса относительная роль именно генетических нарушений существенно снижается. В результате, рассматривая весь период беременности, обычно считают, что генетические аномалии лежат в основе приблизительно 5–13% неблагоприятных исходов беременности [4]. Тогда как примерно в 90% случаев причиной нарушения развития беременности и формирования эмбриона и плода являются эпигенетические нарушения, в том числе стойкие изменения в системе иммунорегуляции беременности [1,5,6].
Несмотря на отсутствие реального понимания молекулярно–клеточных механизмов участия иммунной системы в эмбрио– и фетогенезе, не говоря уж об их деталях, сам факт вовлеченности иммунных механизмов в регуляцию беременности и ход развития плода хорошо известны. Вероятно, здесь имеет значение то, что многие цитокины по своей сути являются плюрипотентными ростовыми факторами [7], а ряд антител могут стимулировать рост и дифференцировку клеток–мишеней и выполнять множество других регуляторных функций [8]. С учетом подобных данных была сформулирована концепция участия иммунной системы в регуляции дифференцировки клеток в ходе индивидуального развития организма [9,10]. На уровне феноменов установлено, что внутриутробное развитие напрямую зависит от функционального состояния иммунной системы матери и регулируется, в частности, многими интерлейкинами, интерферонами и эмбриотропными антителами класса IgG [3,5,6,11,12].
В этом обзоре рассматриваются некоторые теоретические и клинические аспекты иммунорегуляции беременности, связанные с эмбриотропными антителами.
Эмбриотропные антитела
Сывороточная концентрация эмбриотропных антител у здоровых женщин (как и любых других регуляторных молекул) поддерживается в узких физиологических рамках, тогда как у женщин, страдающих невынашиванием беременности, имевших в анамнезе случаи гибели плода или рождения детей с пороками развития, концентрация многих эмбриотропных антител выходит за границы физиологической нормы более чем в 90% случаев [5]. Характерно, что чем более выражены изменения в содержании эмбриотропных антител, тем чаще наблюдаются неблагоприятные исходы беременности. Даже сравнительно небольшие отклонения (10–15% от нормы) в содержании эмбриотропных антител примерно в каждом восьмом случае ведут к остановке развития беременности или рождению ребенка с нарушениями, а стойкое двукратное превышение (или снижение) их уровня ведет к неблагоприятным исходам более чем в 60% случаев [13,14]. Зависимость хода гестационного процесса от сывороточного содержания определенных материнских антител класса IgG сегодня не вызывает сомнений. Однако вопрос о том, какие именно антитела следует определять для оценки состоянии репродуктивных функций женщины, остается открытым.
Давно подмечено, что системные аутоиммунные заболевания, в частности, системная красная волчанка (СКВ), характеризуются не только аномалиями продукции множества аутоантител, но сопровождаются резким повышением частоты нарушений развития беременности и бесплодием. Последнее является настолько типичным признаком, что по мнению, например, N. Gleicher [15] и Y. Shoenfeld [16], повторные самопроизвольные выкидыши должны рассматриваться, как возможное указание на уже имеющееся (не диагностированное) или формирующееся аутоиммунное заболевание. Естественно, такой характерный признак СКВ, как повышение продукции антител к двуспиральной ДНК, не мог не заинтересовать акушеров. До сих пор ежегодно появляется множество публикаций, описывающих негативные акушерские последствия повышения продукции антител к ДНК, однако понятно, что избыток антител к ДНК является не более чем частным проявлением нарушений иммунорегуляции, негативно влияющим на репродуктивные функции.
С описанием антифосфолипидного синдрома (АФС или болезнь Хьюджеса) в качестве отдельной нозологической единицы внимание акушеров привлекли антитела к кардиолипину, фосфатидилсерину, фосфоинозитолу и др., а также антитела к основному фосфолипидсвязывающему белку сыворотки крови – b2–гликопротеину I [6,17]. Справедливости ради надо отметить, что с АФС акушеры встречались задолго до его описания Huges. Впервые патологическое повышение антифосфолипидных (антикардиолипиновых) антител стали выявлять с 1906 года с помощью реакции Вассермана, применявшейся для диагностики сифилиса. Харак­терно, что это заболевание сопровождается ростом частоты спонтанных абортов и мертворождений [18]. Отметим, что наиболее достоверно, рано и чувствительно отражают клинически значимые изменения в организме пациентов с АФС, в том числе причинно связанные с выкидышами и остановкой развития плода, не столько изменения в антителах к кардиолипину, сколько сдвиги в содержании антител к b2–гликопротеину I [5,6,17].
Благодаря работам G.Talwar и его школы [19] мы знаем о зависимости репродуктивных функций от уровня антител к ЛГ, ФСГ и пролактину. В этом же ряду стоят работы, посвященные анти–ХГЧ синдрому [Сухих Г.Т. и соавт., 2003]. Избыточной продукцией антител к специфическим антигенам яичников характеризуется синдром преждевременного старения яичников [20]. Постоянно появляются данные о новых и новых антигенах, избыток антител к которым способен негативно сказываться на развитии беременности. Среди последних можно отметить гликопротеины группы PSG (pregnancy–specific glycoproteins) [21], белок Mater (Maternal Antigen that Embryos Require) [22], кардиальные антигены La и Ro, избыток материнских антител к которым почти неизбежно вызывает стойкие нарушения функций миокарда у ребенка [23], почечные антигены, антитела к которым формируют патологию почек у ребенка [24], и многие другие.
Складывается впечатление, что причинными факторами инфертильности, невынашивания, развития фето–плацентарной недостаточности и разнообразных пороков развития плода могут являться патологические изменения в продукции весьма многих материнских антител (самых разных по своей антигенной специфичности). Поэтому вывод о том, что, по сути, любые естественные антитела, синтезируемые в организме беременной женщины, могут рассматриваться в качестве «эмбриотропных», представляется вполне обоснованным. Особенно если мы примем во внимание, что естественные антитела – это молекулы, обладающие высокой биологической активностью, принимающие участие в регуляции множества физиологических функций, а также важнейшие участники клиренса организма от продуктов естественного катаболизма [5,25]. Важно отметить, что к эмбриотропным могут относиться только антитела класса IgG (поскольку ни IgМ, ни IgА, ни антитела других классов не способны проникать через плацентарный барьер [26]).
Исходя из того, что естественные антитела, являющиеся биологически активными молекулами–регуляторами, необходимы организму в строго определенных количествах, легко объяснить, почему не только аномальное повышение, но и патологическое снижение сывороточного содержания многих (любых?) аутоантител может вести не только к соматическим проблемам, но и лежать в основе патологии беременности, включая привычное невынашивание, остановку развития беременности, гестозы и пороки развития плода [14,27]. Очевидно, что недостаток любых регуляторных молекул, как и их избыток, может сопровождаться клинически значимыми изменениями. Для иллюстрации достаточно обратиться к ситуации избыточной или недостаточной продукции тиреоидных гормонов.
Итак, термин «эмбриотропные антитела» представляется в известной мере условным хотя бы потому, что он охватывает все или большинство естественных антител (аутоантител) класса IgG, производимых иммунной системой материнского организма. В то же время мы будем продолжать использовать этот термин там, где речь идет о материнских антителах с экспериментально доказанным влиянием на развитие гестационного процесса в противоположность другим, возможное влияние которых на плод пока не установлено.
Условно патогенная флора
и изменения в содержании
эмбриотропных антител
Причиной стойких изменений в продукции и сывороточном содержании эмбриотропных антител чаще всего являются хронические оппортунистические латентные инфекции – вирусные и внутриклеточные бактериальные, в зависимости от обстоятельств индуцирующие как патологическое повышение, так и патологическое снижение продукции указанных молекул. Способность активировать разные клоны иммунокомпетентных клеток хозяина и вызывать стойкую гиперпродукцию разных видов антител присуща, например, широко распространенным представителям семейства Herpesviridae, таким как вирусы простого герпеса, вирусы Эпштейна–Барра, цитомегаловирусы и др. Это свойство обусловлено способностью соответствующих инфекционных агентов выполнять роль ко–стимуляторов–индукторов CD4+ Т–хелперов, которые, в свою очередь, и запускают поликлональную активацию В–лимфоцитов (клеток–антителопродуцентов). Некоторые бактерии также могут напрямую запускать поликлональную активацию В–лимфоцитов (Т–независимую) с помощью так называемых суперантигенов [5]. Важно отметить, что многие представители условно–патогенной флоры могут быть причиной не только патологический иммуноактивации, но и патологической иммуносупрессии, поскольку подавление общей активности иммунной системы является одним из важнейших элементов стратегии выживания микрофлоры в условиях иммунного контроля со стороны макроорганизма [28].
Причинами изменений в содержании антител также могут быть разного рода хронические интоксикации (в том числе связанные с неоправданным и бесконтрольным приемом лекарств), эндокринная патология и системные нарушения иммунитета в виде аутоиммунных заболеванй или иммунодефицитов [5]. Если аномалии в содержании эмбриотропных антител, вызванные любой причиной, оказываются транзиторными (длительностью не более 1–3 недель), эти относительно кратковременные изменения, как правило, не успевают нанести заметного вреда эмбриону. Однако наличие в организме персистирующей инфекции (вирусной, урогенитальной) нередко вызывает долговременные, стойкие изменения со стороны иммунной системы матери. Понятно, что развитие беременности на фоне стойких нарушений продукции и сывороточного содержания эмбриотропных антител сопровождается существенным повышением риска патологии развития эмбриона и плода.
Избыточная продукция многих материнских антител создает предпосылки для формирования патологических изменений у плода как за счет прямой антителообусловленной агрессии, так и за счет пренатального программирования иммунной системы ребенка на повышенную продукцию тех же антител, что и у его матери (феномен эпигенетического иммунного импринтинга [5,29]).
Наряду с этим и недостаток продукции множества антител, участвующих в клиренсе организма (в том числе антител к ДНК, фосфолипидам и др.), также может вести к патологии беременности за счет накопления избытка реакционноспособных катаболитов и формирования хронической прогрессирующей интоксикации организма женщины. Понятно, что такая ситуация особенно негативно сказывается на состоянии плода.
Отметим, что стойко измененное содержание эмбриотропных антител является характерной особенностью многих женщин, страдающих бесплодием неясного генеза, в том числе тех, что неоднократно и безуспешно подвергались процедуре экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Аномалии в содержании эмбриотропных антител выявляются приблизительно в 80–90% подобных случаев и являются вероятным причинным фактором, обусловливающим несостоятельность нидации или гибель прикрепившегося эмбриона на самых ранних стадиях его развития (еще до диагностирования беременности) [5]. Успешное медикаментозное лечение женщин с измененным содержанием эмбриотропных антител, чаще всего имеющих хроническую герпетическую, цитомегаловирусную, хламидийную или иную внутриклеточную инфекцию и/или эндокринные проблемы, более чем в 90% случаев сопровождается значительным улучшением иммунохимических показателей. Отмечено, что в первые 6 месяцев после коррекции содержания эмбриотропных антител примерно у 30% бесплодных женщин беременность наступала и успешно развивалась [14,30]. Соот­вет­ствующие наблюдения позволяют предположить, что у многих женщин, имеющих диагноз бесплодия неясного генеза, в действительности беременность наступает достаточно регулярно, однако из–за иммунных нарушений развитие эмбриона останавливается уже на ранних стадиях.
В докторской диссертации О.Ф. Серовой [30] отмечалось, что этиотропная терапия женщин, страдающих невынашиванием беременности, дает наиболее значимые результаты, если лечение производится под контролем содержания эмбриотропных антител. При этом значительное улучшение «антительных» показателей является указанием на эффективность и достаточность проводимой терапии. Напротив, отсутствие позитивной динамики объективно указывает на неэф­фективность используемой схемы лечения и на необходимость оперативно ее изменить [30].
Накопленная сегодня информация позволяет ответить на вопрос, долгое время бывший камнем преткновения для клиницистов: почему у одних женщин оппортунистические инфекции или эндокринопатии ведут к невынашиванию и иным нарушениям развития беременности либо бесплодию, а у других – наличие тех же самых этиологических факторов может не оказывать заметного влияния на развитие беременности. По мнению О.Ф. Серовой [30], ответ заключается в том, что у одних женщин указанные факторы вызывают стойкие системные иммунные возмещения (затрагивающие механизмы иммунорегуляции беременности), а у других отнюдь не сопровождаются заметными системными нарушениями (вызывают лишь локальные изменения). Эти выводы согласуются с данными экспериментов Cronise K., Kelly S. [31], а также клиническими наблюдениями О.Г. Литвак [32], в которых было показано, что бессимптомная урогенитальная инфекция может являться либо, напротив, не являться фактором нарушения развитие эмбриона и плода в зависимости от того, сопровождается или не сопровождается ее присутствие системными иммунными сдвигами в организме женщины.
Согласно представлениям видного британского клинициста и микробиолога J.H. Stein [33] нормальной микрофлорой влагалища, присутствующей у большинства здоровых женщин, являются такие условно–патогенные микроорганизмы, как микоплазмы, гарднереллы и некоторые другие (понятно, что лишь при условии их относительно малой обсемененности), выявление которых ранее считалось признаком патологии. В этой же связи отметим, что еще отец микробиологии – Луи Пастер, имея в виду взаимоотношения микро– и макроорганизма, подчеркивал, что «микроб – ничто, субстрат (т.е. организм–хозяин) – все» (цит. по [28]). Таким образом, выявление условно–патогенных возбудителей (многие вирусы, микоплазмы, гарднереллы и др.), обычно присутствующих в бессимптомной форме, отнюдь не всегда является показанием для интенсивной медикаментозной терапии. В то же время анализ содержания эмбриотропных антител в сыворотке крови женщины, готовящейся к беременности или уже беременной, позволяет оценить степень индивидуальной патогенности наличествующей микрофлоры, а также объективно и индивидуально решить вопрос о целесообразности проведения этиотропной терапии в каждом конкретном случае. Осознание этого положения позволяет наиболее рационально подойти к вопросу о необходимости лечения и выбору тактики лечения, к более разумному назначению профилактических и лечебных мероприятий, применяемых во время беременности для снижения риска негативных последствий для плода.
При очевидной необходимости терапии, назначаемые меры должны быть направлены на достижение не одной (устранение инфекта), а как минимум двух важных целей. С одной стороны – они должны подавлять размножение и/или полностью элиминировать патогенные микроорганизмы, а с другой – способствовать нормализации функциональной активности иммунной системы, проявляющейся в неадекватном синтезе и секреции естественных антител. Без достижения обоих целей едва ли можно рассчитывать на эффект лечения (особенно при хронических вялотекущих патологических процессах).
Вирусы папилломы и нарушение репродуктивных функций
Известно, что вирусы папилломы человека (ВПЧ) относятся к наиболее распространенным инфекционным агентам, передающимся половым путем. ВПЧ (papovaviridae) относятся к большому семейству ДНК–содержащих вирусов (выявлено более сотни генетически и серологически различающихся вариантов ВПЧ). Все варианты ВПЧ вызывают характерные изменения митотической активности эпителиальных клеток, которые и приводят к появлению новообразований на коже или слизистых. Некоторые типы ВПЧ относятся к вирусам высокого онкогенного риска (прежде всего типы ВПЧ 16, 18, 31, 33), тогда как другие в большинстве случаев не вызывают злокачественных образований. ВПЧ способны размножаться только в клетках плоского эпителия. Онкогенные варианты ВПЧ удается выявить более чем в половине злокачественных меланом [34].
Результаты воздействия ВПЧ на организм человека не ограничиваются косметическими проблемами и повышенным риском онкологических заболеваний. ВПЧ нарушает имплантацию оплодотворенной яйцеклетки [34]. При спонтанных абортах, произошедших в первом триместре беременности, ВПЧ выявляется в абортивных тканях более чем в 60% случаев, что примерно в 3 раза выше выявляемости этих вирусов в биоматериалах, полученных при медицинских абортах. Наличие ВПЧ инфекции, по меньшей мере, вдвое снижает шансы на успех процедуры ЭКО [34]. Наконец, установлено, что беременность у женщин, инфицированных ВПЧ, часто сопровождается нарушениями развития нервной трубки плода, что приводит к 10–12–кратному росту клинически значимых нарушений функций нервной системы у детей, рожденных от инфицированных ВПЧ матерей [35].
Предполагается, что влияние ВПЧ на гестационный процесс обусловлено тем, что более чем у половины носителей ВПЧ наблюдается избирательное повышение продукции антител к белкам группы S100, что, в свою очередь, является фактором риска остановки развития беременности и/или нарушений развития нервной трубки плода [5,35]. Повышение продукции антител к S100, предположительно связано с феноменом молекулярной мимикрии, т.е. наличием общих фрагмен­тов–эпитопов у белков S100 и антигенов ВПЧ [34]. Соответствующие наблюдения позволяют рекомендовать для женщин фертильного возраста, имеющих признаки папилломавирусной инфекции, проведение массовых скриннинговых исследований на сывороточное содержание антител к белкам S100 и в случае необходимости коррекцию/лечение в предгравидарном периоде. Учитывая популяционную распространенность ВПЧ, эти меры могут существенно повысить эффективность профилактики неблагоприятных исходов беременности.
Материнский иммунный импринтинг
Эпигенетический материнский иммунный импринтинг заключается в «наследовании» ребенком индивидуальных особенностей иммунного статуса матери (но не отца), имевших место в период беременности. В результате основные черты системной иммунореактивности ребенка на месяцы или годы жизни становятся более или менее точным слепком с материнского [5,29].
Иммунный импринтинг имеет несомненное адаптивное значение. Благодаря ему новорожденный ребенок еще до встречи с повсеместно распространенными инфекционными агентами получает к ним определенную резистентность. Причем чем напряженнее специфический иммунитет матери, тем выше оказывается иммунорезистентность ее ребенка к тем же инфектам. На этом основании предполагается, что активная противоинфекционная иммунизация женщин до планируемой беременности в будущем может стать важным инструментом индукции врожденной резистентности ребенка к целому ряду инфекций, который позволит отказаться от вакцинации детей раннего возраста.
Однако посредством иммунного импринтинга мать может и негативно влиять на здоровье своего ребенка в случаях наличия у нее стойких иммунных нарушений. Например, СКВ матери может индуцировать развитие «волчанки новорожденных» у ребенка в возрасте 4–8–месяцев. Мать, имеющая патологически повышенный уровень антител к инсулину и/или инсулиновым рецепторам (характерно для сахарного диабета 1 типа), передает эти особенности своему ребенку, которые могут сохраняться до 4–6–летнего возраста и далее, являясь фактором риска развития диабета. Можно полагать, что неоднократно отмечавшаяся склонность детей к развитию тех же форм патологии (эндокринных, почечных, сердечных, суставных и др.), которые имелись у их матерей [36], по крайней мере, в части случаев базируется на феномене эпигенетического иммунного импринтинга [37]. Антигенная специфичность феномена подразумевает участие материнских антител в его реализации, т.к. именно в результате трансплацентарного поступления материнских антител осуществляется направленная пренатальная активация/настройка определенных клонов лимфоцитов и преформирование всей сети естественных антител, синтезируемых иммунной системой ребенка [29].
Материнский иммунный импринтинг, возможно, не имеющий непосредственного отношения к нарушениям развития беременности, принадлежит к важнейшим факторам, определяющим общее состояния здоровья будущего ребенка [29]. Поэтому учет особенностей и аномалий иммунного статуса беременной женщины, которые могут быть стойко фиксированы иммунной системой ее ребенка, имеет существенное значение для оценки рисков развития соматических, эндокринных и неврологических изменений у ребенка в первые месяцы и годы жизни.
Заключение.
Клинические иллюстрации
В заключение приведем результаты некоторых клинических наблюдений и выводов наших коллег, наглядно иллюстрирующих практическую важность оценки содержания эмбриотропных антител для акушерской и педиатрической практики. Соответствующие наблюдения в основном были сделаны с использованием иммуноферментного метода ЭЛИ–П–Комплекс [5], позволяющего в одной пробе сыворотки крови определять содержание антител к хорионическому гонадотропину, двуспиральной ДНК, b2–гликопротеину, Fc–фрагменту иммуноглобулинов (ревматоидный фактор), коллагену, антигену сперматозоидов SPR–06, белку S100, антигену тромбоцитов TrM–03, антигену эндотелия сосудов АNCA, инсулину, тироглобулину и антигену почек KiM–05.
1. Известно, что краснуха, грипп, корь, паротит и другие инфекционные заболевания, перенесенные в начальном периоде беременности, в 20–40% случаев могут нарушать ход гестационного процесса и формирование эмбриона и плода. Важно отметить, что при нарушениях нормального развития беременности, как правило, наблюдаются выраженные изменения показателей метода ЭЛИ–П–Комплекс. В то же время в 60–80% случаев заболевание не наносит очевидного вреда формирующемуся плоду. Поэтому динамическое обследование женщины с помощью метода ЭЛИ–П–Комплекс (2–3 раза в течение первых 14–16 недель беременности) может быть полезным в плане прогноза развития будущего ребенка и индивидуального решения вопроса о возможных рисках сохранения беременности после перенесенного женщиной острого инфекционного заболевания.

Пример 1. Пациентка П.; имела контакт с ребенком, больным краснухой на сроке 1–2 нед. беременности. Клинически выраженных признаков заболевания не было. По данным ЭЛИ–П–Комплекс в 5 нед. беременности имела слабые отклонения в содержании эмбриотропных антител. В 9 нед. беременности – резкое ухудшение показателей ЭЛИ–П–Комплекс. По рекомендации акушера–гинеколога было произведено прерывание беременности на сроке 10 недель.

Пример 2. Пациентка К.; перенесла грипп в сроки 2–3 нед. беременности. Трое суток температура тела была выше 38,5° С. По данным ЭЛИ–П–Комплекс в 6 нед. беременности имела слабые отклонения в содержании эмбриотропных антител. В 10 нед беременности показатели нормализовались. От рекомендуемого наблюдающим акушером–гинекологом прерывания беременности категорически отказалась. В 16 нед. беременности показатели определяемых антител были в пределах нормы. Родила в срок здорового новорожденного. При катамнестическом обследовании ребенка педиатром и невропатологом нарушений выявлено не было.

2. По данным О.Г. Литвак [32] и независимо от нее полученным результатам Л.В. Григоровой [37], аномалии в сывороточном содержании эмбриотропных антител выявляются приблизительно у 70% женщин, страдающих трубно–перитонеальным бесплодием. Харак­терно, что в результате только хирургического (лапароскопического) лечения восстановления фертильности удается добиться в 20–30% случаев, в то время как при назначении комбинированного лечения, проводимого под контролем сывороточного содержания эмбриотропных антител, эффективность лечения превышает 70%.
3. По данным С.Г. Жегулиной [38] у 94% женщин с клинически значимой патологией щитовидной железы выявлялись аномалии в содержании эмбриотропных антител (в основном, в виде патологической гиперпродукции). Своевременная диагностика и адекватная терапия, проводимая под контролем содержания эмбриотропных антител, в основном, в период предгравидарной подготовки, позволяла снизить количество неблагоприятных исходов последующей беременности у женщин с тиреоидной дисфункцией в 2,5 раза.
4. По данным М.А. Нюхнина [39], лишь у 6,4% беременных с отягощенным акушерским анамнезом содержание эмбриотропных антител соответствует нормативным значениям (в 93,6% выходит за пределы нормы). Причем для развития беременности у женщин со сниженным уровнем антител характерна угроза прерывания беременности, гестозы, плацентарная недостаточность. Повышение содержания антител связано с самопроизвольным абортом и хронической плацентарной недостаточностью. Дисбаланс аутоантител сопровождается привычным невынашиванием, неразвивающейся беременностью и гестозами. При пониженном уровне антител синдром ДВС развился у 63% беременных, при повышенном – у 59%, а при дисбалансе уровней антител – у 91%. Наиболее тяжелые изменения в системе гемостаза отмечены у женщин с дисбалансом и патологически повышенным уровнем антител.
5. По данным Н.А. Черепановой [27], нарушения в сывороточном содержании эмбриотропных аутоантител на начальных этапах беременности позволяют оценивать риски развития преждевременной отслойки плаценты, преэклампсии, маточных кровотечений, а динамика изменения уровней антител может служить критерием адекватности проведенного лечения и прогноза исхода беременности. Причем как избыток, так и недостаток продукции эмбриотропных антител сопровождается нарушениями регуляции гемостаза.
6. По данным О.В. Макарова и Н.А. Осиповой [40], определение сывороточного содержания ряда естественных антител дает возможность доклинического выявления беременных группы высокого риска развития гестоза, что позволяет своевременно начать терапию, направленную на улучшение гемодинамики и стабилизацию состояния плода. В зависимости от уровней антител можно провести дифференциальный диагноз гестоза и хронических гипертензивных состояний, что определяет тактику терапевтических мероприятий и прогноз в отношении дальнейшего ведения беременности. Характерно, что развитию клинической картины гестоза предшествуют выраженные иммуносупрессивные изменения, проявляющиеся в патологическом снижении сывороточного содержания эмбриотропных антител.
7. По данным О.Ф. Серовой [30], как избыточная про­дукция эмбриотропных, так и их недостаток пагубно сказываются на развитии эмбриона и плода и с повышенной частотой приводит к внутриутробной гибели плода или порокам развития. К патологическим изменениям продукции эмбриотропных антител может вести множество причин, так или иначе нарушающих репродуктивные функции организма женщины. Эффективное устранение основных этиологических факторов (будь то инфекционно–воспалительные процессы, эндокринные нарушения и др.) сопровождается нормализацией синтеза эмбриотропных антител и в 5–8 раз снижает частоту неблагоприятных исходов беременности. Таким образом, нормализация выработки эмбриотропных антител может служить объективным критерием эффективности и достаточности лечебных мероприятий, проводившихся в период прегравидарной подготовки.
8. Согласно данным Р.С. Замалеевой и С.О. Ключ­никова [41] интегральная оценка состояния здоровья детей, наблюдавшихся от периода новорожденности до 4–6–летнего возраста, свидетельствует: если дети родились от женщин с нормальным содержанием эмбриотропных антител в период беременности, более 70% таких детей к 4–6 годам являются практически здоровыми. Напротив, чем более выражены иммунные нарушения в организме беременных женщин, тем в меньшем проценте случаев у них рождаются здоровые дети. Лишь 1 ребенок из 7 от женщины с умеренными нарушениями со стороны эмбриотропных антител мог быть признан практически здоровым, а среди детей, родившихся от женщин с выраженными нарушениями, здоровых детей не отмечалось.
Приведенные наблюдения, являющиеся лишь малой частью массива данных, накопленных за прошедшие 20 лет, наглядно отражают клиническую важность анализа особенностей иммунитета у женщин фертильного возраста. Несмотря на то, что многие аспекты иммунорегуляции беременности остаются практически не изученными, мы полагаем, что анализ содержания многих естественных антител у женщины, готовящейся к беременности, позволяет дать обоснованный прогноз развития и результат планируемой беременности, а в случае необходимости – заблаговременно назначить адекватную ситуации превентивную терапию, учитывающую индивидуальные особенности пациентки.

Литература
1. Radhupathy R. – Th1–type immunity is incompatible with successful pregnancy. Immunol. Today, 1997, 18, 10, 478–451.
2. Балахонов А.В. – Ошибки развития. СПб, ЭЛБИ–СПб, 2001.
3. Полетаев А.Б., Вабищевич Н.К. – Состояние системы естественного ау-тоиммунитета у женщин фертильного возраста и риск нарушений разви-тия эмбриона и плода. Вестник Росс. Ассоц. Акуш. Гинекол., 1997, 4, 21–24.
4. Osipenko L. System dynamics in early health technology assessment: prenatal screening technology. Dissertation for PhD Degree. Stevens Inst. of Technology, Hoboken, 2005.
5. Полетаев А.Б. – Иммунофизиология и иммунопатология. М., МИА, 2008
6. Сухих Г.Т., Ванько Л.В. Иммунология беременности. М.: Изд–во РАМН, 2003.
7. Хаитов Р.М., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г., Иммунология. М., Медицина, 2002.
8. Poletaev A., Osipenko L. – general network of natural autoantibodies as Immunological Homunculus (Immunculus). Autoimmunity Review, 2003, 2, 5, 264–271.
9. Green D. R., Wegmann T. G. – The immunotrophic role of T cells in organ generation and regeneration. Ptogr. Immunol., 1986, 6, 1100–1112.
10. Агеенко А.И. – Лицо рака. М., Медицина, 1994.
11. Dennenberg V. – The role of the uterine environment upon instrumental fear conditioning in autoimmune mice. В сб.: Условный рефлекс в системе нейро-наук. Ленинград, 1991, C. 37–38.
12. Takeuchi S. – Is production of blocking antibodies in successful human pregnancy an epiphenomenon? Amer. J. Reprod. Immunol., 1990, 24, 4, 108–119.
13. Полетаев А.Б., Морозов С.Г., Ковалев И.Е.– Регуляторная метасистема (иммунонейроэндокринная регуляция гомеостаза). М., Медицина, 2002
14. Poletaev A.B., Morozov S.G.– Changes of maternal serum natural antibodies of IgG class to proteins МBP, S100, ACBP14/18 and MP65 and embryonic misdevelopments in humans. Human Antibody 2000, 9, 4, 216–222.
15. Gleicher N., Pratt D., Dudkiewicz A. – What do we really know about autoantibody abnormalities and reproductive infertility? Contracept. Fertil. Sex. 1995, 23, 239–254.
16. Shoenfeld Y., Isenberg D.A. (Eds): Natural autoantibodies. CRS Press, Boca Raton, 2000
17. Sherer Y., Shoenfeld Y.– The antiphospholipid syndrome. Published by Bio–Rad Labs, 2004.
18. Борисенко К.К., Доля О.В., Лосева О.К., Туманова Е.Л. – Ранний врожденный сифилис: клиника, патоморфология, диагностика, лечение, профилактика. Русс. Мед. Журн., 1998, 6, 15, 12–16.
19. Talwar G.P. 1997 Fertility regulating and immunotherapeutic vaccines reaching human trials stage. Human Reproduction Update 3 301–310.
20. Hoek A., Schoemaker J., Drexhage H. A. Premature ovarian failure and ovarian autoimmunity. Endocrine Reviews, 1997, V. 18, No. 1, 107–135
21. Finkenzeller D., Fischer B., McLaughlin J., Schrewe H., Ledermann B., Zimmermann W.Trophoblast cell–specific carcinoembryonic antigen cell adhesion molecule 9 is not required for placental development or a positive putcome of allotypic pregnancies. Molecular and Cellular Biology, 2000, V. 20, No. 19, 7140–7145
22. Tong Z.B., Gold L., De Pol A., Vanevski K., Dorward H., Sena P., Palumbo C., Bondy C.A., Nelson L.M. Developmental expression and subcellular localization of mouse MATER, an oocyte–specific protein essential for early development. Endocrinology 2004, 145:1427–1434.
23. Scott J.S., Taylor P.V. – Congenital AV–block: Role of anti–Ro and anti–La antibodies. Springer–Semin. Immunopathol., 1989, 11, 4, 397–408.
24. Мальцев С.В., Полетаев А.Б., Мансурова Г.Ш. – Диагностическое и прогностическое определение естественных аутоантител к почечным антигенам в развитии пиелонефрита у детей. Педиатрия, 2007, 86, 6, 60–64
25. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. – Основы патохимии. ЭЛБИ–СПб, 2005.
26. Landor M. – Maternal–fetal transfer of immunoglibulins. Ann. Allergy, Asthma a. Immunology, 1995, 74, 4, 279–283.
27. Черепанова Н.А.– Клиническое значение уровней регуляторных аутоантител для оценки риска развития гестоза. Канд. дисс., Казань, 2008
28. Маянский А.Н. – Микробиология для врачей. Н.Новгород. Изд–во НМГА, 1999.
29. Lemke H, Lange H. Is there a maternally induced immunological imprinting phase a la Konrad Lorenz? Scand. J. Immunol., 1999, 50, 348–354.
30. Серова О.Ф. “Предгравидарная подготовка женщин с невынашиванием беременности (патогенетическое обоснование, критерии эффективности)” Докт. дисс. М.: 2000.
31. Cronise K., Kelly S.J. – Does a maternal urinary tract infection during gestation produce a teratogenic effects in the Long–Evans rats? Soc. Neurosci. Abstr., 1999, 25, pt.2, 2019.
32. Литвак О.Г. – Прогнозирование исхода лапароскопической коррекции трубно–перитонеального бесплодия. Канд. дисс., М.: 2001.
33. Stein J.H. (Ed.). Internal Medicine, 4 ed., Mosby, N.Y.– London, 1994.
34. Подзолкова Н.М., Созаева Л.Г., Кошель Е.Н., Данилов А.Н., Полетаев А.Б. Папилломавирусная инфекция как фактор репродуктивного риска. Проблемы репродукции, 2008, 1, 24–29.
35. Полетаев А.Б. – Вирусы папилломы человека и нарушения развития ЦНС в раннем онтогенезе: к вопросу об этиологии некоторых форм врожденной патологии нервной системы. системы Ж. Нейроиммунология, 2003, 1, 4, 14–17.
36. Хлыстова З. С. Становление системы иммуногенеза плода человека. М.: Медицина, 1987.
37. Григорова Л.В. – Восстановление репродуктивного здоровья у больных с наружным генитальным эндометриозом, Канд. дисс., М., 2008.
38. Жегулина С.Г.– Иммунологические аспекты перинатальных поражений у беременных с тиреоидными дисфункциями, Канд. дисс., М., 2002
39. Нюхнин М.А. – Клиническое значение оценки содержания естественных аутоантител для оптимизации тактики ведения беременных с отягощенным акушерским анамнезом. Канд. дисс., Казань, 2007.
40. Макаров О.В., Осипова Н.А., Полетаев А.Б. – Клиническое знчение аутоантител в диагностике гестоза. Медицина ХХI век, 2009, 14, 1, 28–32.
41. Ключников С.О., Полетаев А.Б., Будыкина Т.С., Генералова Г.А. – Новые иммунобиотехнологии в перинатологии и педиатрии. В сб. Лекции по педиатрии, Том.1 (под ред. В.Ф.Демина и С.О.Ключникова), М., РГМУ, 2001, 243–267.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak