Первая Международная конференция по применению ибупрофена в педиатрии состоялась 2 марта 2002 г. в Праге. Создатель ибупрофена – фирма Boots Healthcare International пригласила педиатров из 18 стран обсудить роль ибупрофена в лечении лихорадки и боли у детей. Самым почетным гостем конференции был д–р Стюарт Адамс, который 40 лет назад первым получил ибупрофен, работая в компании Boots Pure Drug (рис. 1). Целью конференции было обсуждение на международном уровне всех за и против в отношении применения ибупрофена в педиатрии.
Рис. 1. Стюарт Адамс с коллегами в начале 60-х годов (справа на снимке)
Разработка ибупрофенаВ 1957 г. Стюарт Адамс вместе с химиком Джоном Николсоном начали исследовать группу фенилпропионовых кислот. В 1962 г. был создан BTS 13621, широко известный в наши дни, как ибупрофен. Препарат показал хорошую эффективность, хорошую переносимость и вызывал менее выраженные побочные эффекты со стороны ЖКТ, чем ацетилсалициловая кислота. Последовали многие клинические исследования, которые подтвердили эти свойства ибупрофена. Препарат был зарегистрирован 12 января 1962 г. Британским патентным бюро под названием Бруфен. Он стал использоваться как препарат, назначаемый врачом, для лечения ревматоидного артрита. В США с 1974 г. ибупрофен стал применяться под торговым названием Мотрин. В Великобритании с 1983 г. препарат поступил в продажу, как лекарственное средство, отпускаемое без рецепта, под названием Нурофен. Знаменательным в истории ибупрофена стал 1985 год, когда фирма Boots была удостоена Королевской награды в знак признания научно–технических достижений в разработке этого препарата. В настоящее время препарат имеет много названий и применяется как у взрослых, так и у детей для купирования боли и лихорадки. Для детей применяется суспензия ибупрофена (20 мг/мл) – «Нурофен для детей», не содержащая сахара, разрешенная к безрецептурному применению у детей в возрасте от 6 мес.
В 1957 г. Стюарт Адамс вместе с химиком Джоном Николсоном начали исследовать группу фенилпропионовых кислот. В 1962 г. был создан BTS 13621, широко известный в наши дни, как ибупрофен. Препарат показал хорошую эффективность, хорошую переносимость и вызывал менее выраженные побочные эффекты со стороны ЖКТ, чем ацетилсалициловая кислота. Последовали многие клинические исследования, которые подтвердили эти свойства ибупрофена. Препарат был зарегистрирован 12 января 1962 г. Британским патентным бюро под названием Бруфен. Он стал использоваться как препарат, назначаемый врачом, для лечения ревматоидного артрита. В США с 1974 г. ибупрофен стал применяться под торговым названием Мотрин. В Великобритании с 1983 г. препарат поступил в продажу, как лекарственное средство, отпускаемое без рецепта, под названием Нурофен. Знаменательным в истории ибупрофена стал 1985 год, когда фирма Boots была удостоена Королевской награды в знак признания научно–технических достижений в разработке этого препарата. В настоящее время препарат имеет много названий и применяется как у взрослых, так и у детей для купирования боли и лихорадки. Для детей применяется суспензия ибупрофена (20 мг/мл) – «Нурофен для детей», не содержащая сахара, разрешенная к безрецептурному применению у детей в возрасте от 6 мес.Безопасность ибупрофена
Переносимость и безопасность лекарственного средства являются одними из важнейших параметров при решении вопроса о целесообразности назначения его детям. Жаропонижающие препараты назначают детям с целью уменьшить дискомфорт, дегидратацию и исключить фебрильные судороги. При этом используют как антипиретики, так и немедикаментозные мероприятия, такие как достаточное питье, свободная легкая одежда, контроль за температурой в комнате (не более 20°C), лечебная ванна с температурой воды на 2°C ниже температуры тела ребенка. Проводимая симптоматическая терапия должна оказывать быстрый и выраженный эффект. У детей применяются в основном препараты ацетаминофена (парацетамол) и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). В России по рекомендации национального Фармакологического комитета ацетилсалициловая кислота не показана к использованию для лечения лихорадки у детей младше 15 лет, ограничено также применение метамизола натрия (анальгина) из–за высокой частоты побочных эффектов.
Все эксперты на конференции согласились с тем, что ибупрофен по переносимости cравним с парацетамолом и показал себя безопасным препаратом. Согласно данным, полученным профессором Autret–Leca (Франция), ибупрофен – один из лучших по переносимости из НПВП у взрослых, а у детей переносимость препарата еще более высока. Она подчеркнула, что лечение ибупрофеном никогда не сопровождалось возникновением синдрома Рея. Профессор резюмировала литературные данные следующим образом: «По сравнению с парацетамолом и ацетилсалициловой кислотой ибупрофен имеет меньшую токсичность при передозировке и вследствие этого – более широкий терапевтический диапазон».
Профессор Ioana Alina Anca (Румыния) на личном опыте убедилась, что ибупрофен имеет меньшую токсичность, чем парацетамол и другие НПВП. Среди других НПВП ибупрофен вызывает наименьшее количество побочных эффектов со стороны ЖКТ. Профессор Анка проанализировала применение ибупрофена у детей раннего возраста. За период 1999–2001 гг. в Институте матери и ребенка в Бухаресте ибупрофен назначался 576 детям первых 6 мес. жизни по основному показанию – ОРВИ. Лихорадка снижалась более быстро и на более длительное время по сравнению с ацетаминофеном. Из 304 детей в 1999 г. у 9 отмечены легкие побочные явления. Использование ибупрофена в дополнительной терапии при бронхиолите не оказывало бронхоспастического действия. Быстрое начало и продолжительность антипиретического действия, противовоспалительный и анальгетический эффект объясняют эффективность ибупрофена у детей до полугода [10].
Данные клинических исследований, представленные профессором Samuel Lesco (США), показали, что кратковременное применение ибупрофена не связано с повышенным риском побочных эффектов у детей. В большом двойном слепом клиническом исследовании сравнивали ибупрофен (5 или 10 мг/кг) и парацетамол (12 мг/кг) у более чем 84000 детей (в возрасте от 6 месяцев до 2 лет), которым проводилось лечение лихорадочных состояний [12,13]. Результаты исследования демонстрировали, что ибупрофен не увеличивает риск госпитализации детей до 2 лет по сравнению с парацетамолом.
Леско с коллегами изучали также исходы фебрильных заболеваний у 1879 детей с бронхиальной астмой (БА). Дети рандомизировались в две группы – получавших ибупрофен и ацетаминофен. Так как ни у кого из детей в анамнезе не было непереносимости ацетилсалициловой кислоты, авторы предполагали, что чувствительность к НПВП может быть нераспознана у маленьких детей с БА. Среди детей, получавших ибупрофен, снижалась частота визитов к врачу и была меньше вероятность госпитализации по поводу БА, чем в группе ацетаминофена. Полученные результаты развенчивают гипотезу, что ибупрофен в большей степени, чем ацетаминофен, увеличивает риск бронхоспазма у детей с бронхиальной астмой, не имеющих указания на непереносимость ацетилсалициловой кислоты, и свидетельствуют об относительной безопасности лечения ибупрофеном детей с БА.
Профессор John van den Ancker (США) провел исследование безопасности ибупрофена и парацетамола у детей при передозировке по данным 10–летних наблюдений Центра по контролю за отравлениями Американской ассоциации. Джон ван ден Анкер подчеркнул, что ибупрофен и парацетамол являются относительно безопасными препаратами, если их правильно применять. Обычно используемые дозы ибупрофена у детей составляют 4–10 мг/кг/доза, максимально 40 мг/кг/день. При применении ибупрофена в дозе 100–200 мг/кг у большинства больных побочные симптомы не развиваются или появляются легкие признаки передозировки (боль в животе, тошнота, рвота, головная боль, сонливость, звон в ушах). При приеме ибупрофена более 400 мг/кг возникают тяжелые симптомы передозировки: апноэ, метаболический ацидоз, кома. При назначении парацетамола существует риск хронической передозировки даже при использовании у детей максимальной суточной дозы (90 мг/кг). Хроническую токсичность парацетамола трудно выявить, поэтому она потенциально опасна для детей. Джон ван ден Анкер пришел к заключению – предел безопасности ибупрофена выше, чем у парацетамола как при острой интоксикации, так и при хронической передозировке.
Сравнительный анализ эффективности ибупрофена по отношению к парацетамолу и ацетилсалициловой кислоте
Autret–Leca отметила, что клиническое изучение ибупрофена и парацетамола (6 клинических исследований) показало, что жаропонижающая активность ибупрофена в дозах 7,5 и 10 мг/кг равна таковой 10 мг/кг парацетамола и что эффекта ибупрофена более продолжителен (табл. 1). В 3 клинических исследованиях было показано, что в дозах 6–10 мг/кг ибупрофен имеет одинаковую эффективность с ацетилсалициловой кислотой (10–15 мг/кг) в понижении температуры, начале и длительности действия. В рандомизированном открытом параллельном мультицентровом исследовании детям в возрасте от 6 до 24 мес с ректальной температурой >39°С назначали ибупрофен (7,5 мг/кг, n=116), парацетамол (10 мг/кг, n=116) или ацетилсалициловую кислоту (10 мг/кг, n =116). Через 6 часов при необходимости назначение доз продолжалось. Ректальную температуру измеряли перед принятием первой дозы и спустя 1, 4, 6 часов. Было показано, что ибупрофен более эффективен, чем парацетамол и ацетилсалициловая кислота. Это подтверждалось большей площадью под кривой, большим снижением температуры через 4 часа и большим количеством детей с ректальной температурой <38°С уже через 4 часа (рис. 2). Общее состояние было лучше у детей, принимавших ибупрофен, а не парацетамол. Достоверно большее число родителей отметили хороший сон на второй день в группе детей, принимавших ибупрофен.
Рис. 2. Эффективность ибупрофена по сравнению с парацетамолом и аспирином
Такие заболевания, как средний отит и фарингит/тонзиллит, протекают у детей с болезненными ощущениями, поэтому требуют применения болеутоляющих средств. Pons сообщил данные трех клинических исследований по эффективности ибупрофена в качестве анальгетика при лечении среднего отита и тонзиллофарингита у младенцев. Bertin и др. (1991) провели рандомизированное двойное слепое контролируемое мультицентровое исследование [4]. 231 ребенок (от 6 до 12 лет, амбулаторные больные) с тонзиллитом или фарингитом получал один из трех видов лечения: ибупрофен (n=77, 10 мг/кг 3 раза в день), парацетамол (n=77, 10 мг/кг 3 раза в день) или плацебо (n=77). Все дети получали феноксиметилпенициллин. Ибупрофен был более эффективен, чем парацетамол или ацетилсалициловая кислота. Толерантность также была хорошей, никто не выбыл из исследования (табл. 2).
Профессор Gerhard Gaedicke (Германия) сообщил о росте популярности ибупрофена при лечении послеоперационной боли мягкого и умеренного характера, например, после удаления зубов, тонзиллэктомии, миринготомии с тимпаностомией. По сравнению с ибупрофеном парацетамол менее эффективен, как анальгетик. Кроме того, имеется опасность передозировки: дозы 120–150 мг/кг парацетамола гепатотоксичны, и их следует избегать.
По опыту Gaedicke и его коллег, ибупрофен столь же эффективен, как и парацетамол, в комбинации с кодеином. Это было подтверждено рандомизированным контролируемым исследованием, проведенным в 1997 г. В этом исследовании лечение ибупрофеном и парацетамолом/кодеином одинаково эффективно купировало боль после тонзиллэктомии. Но переносимость ибупрофена была лучше (отсутствие опиоидных побочных эффектов – запора, рвоты).
Два других исследования, о которых сообщает Gaedicke, дают основание полагать, что ибупрофен оказывает щадящий эффект на опиоидные рецепторы. Maunuksela и др. (1982 г.) показали, что после всех операций у детей, получающих ибупрофен, необходимость в дополнительном приеме морфина уменьшается в послеоперационных палатах в день операции и в течение трех дней периода изучения. Kokki и др. (1994 г.) получили сходные результаты. В их рандомизированном двойном слепом исследовании 81 ребенку (1–6 лет) с послеоперационной болью проводили спинальную анестезию и назначали либо ибупрофен (40 мг/кг, ректально), либо плацебо. 42,5% детей в группе лечения не потребовался морфин в сравнении только с 19,5% детей, получавших плацебо.
Доктор Daniel Annequin, руководитель отделения педиатрической боли детского госпиталя Armand Trouseau в Париже сообщил о значимости определения головной боли у детей, ее классификации и выборе метода лечения в случае острой и хронической головной боли. По мнению Daniel Annequin, если терапию мигрени начинать как можно раньше, то облегчение наступает быстрее. Считается, что ибупрофен (10 мг/кг) сегодня имеет преимущества в лечении атаки, он в два раза эффективнее, чем ацетаминофен, ликвидирует мигрень в течение 2 часов [8] (табл. 3).
Опыт использования ибупрофена при ювенильном идиопатическом ревматоидном артрите (ЮРА) представил доктор Richard Mouy (Франция). Это заболевание, при котором больные длительно получают НПВП. Ибупрофен используется у детей с ЮРА более 30 лет [15], его эффективность подтверждена в многочисленных исследованиях. При длительном использовании НПВП в литературе описаны многочисленные побочные эффекты почти у 40% больных (пироксикам, индометацин), требующие прекращения лечения у 35-50% пациентов. Среди больных, принимавших ибупрофен, побочные эффекты описываются в 30% случаев, при этом лечение прерывалось только у 10%, и достигались лучшие результаты по сравнению с другими НПВП. По данным многочисленных исследований ибупрофен является эффективным лекарственным средством при ЮРА и должен использоваться, как первая линия терапии из ряда НПВП.
Опыт использования ибупрофена при ювенильном идиопатическом ревматоидном артрите (ЮРА) представил доктор Richard Mouy (Франция). Это заболевание, при котором больные длительно получают НПВП. Ибупрофен используется у детей с ЮРА более 30 лет [15], его эффективность подтверждена в многочисленных исследованиях. При длительном использовании НПВП в литературе описаны многочисленные побочные эффекты почти у 40% больных (пироксикам, индометацин), требующие прекращения лечения у 35-50% пациентов. Среди больных, принимавших ибупрофен, побочные эффекты описываются в 30% случаев, при этом лечение прерывалось только у 10%, и достигались лучшие результаты по сравнению с другими НПВП. По данным многочисленных исследований ибупрофен является эффективным лекарственным средством при ЮРА и должен использоваться, как первая линия терапии из ряда НПВП.Внутривенное применение ибупрофена при лечении незаращенного боталлова протока у недоношенных детей
Индометацин является препаратом, который в настоящее время часто используется для заращения боталлова протока. Но он нарушает мозговой, почечный и брыжеечный кровоток. На конференции были представлены данные использования ибупрофена у новорожденных (Bart van Overmeire, Бельгия). Было показано, что ибупрофен является новым препаратом для лечения новорожденных с открытым артериальным протоком, вызывающим меньше побочных эффектов, чем индометацин. Это связывается с тем, что хотя оба препарата ингибируют циклооксигеназу–1 и циклооксигеназу–2, ибупрофен меньше воздействует на циклооксигеназу–1 и поэтому оказывает меньше побочных эффектов на церебральный, мезентериальный и почечный кровоток. В обширных клинических сравнительных исследованиях профилактического и лечебного применения ибупрофена и индометацина для закрытия артериального протока у новорожденных было показано, что ибупрофен имеет равную эффективность и меньше побочных эффектов со стороны почек [18,19]. Недавние фармакокинетические исследования ибупрофена у новорожденных с очень низкой массой тела показали, что клиренс в этой группе детей значительно замедлен и увеличено время полувыведения препарата.
Характеристики ибупрофена
По сравнению с другими НПВП или парацетамолом ибупрофен имеет следующие преимущества:
- В отличие от парацетамола ибупрофен не образует токсические метаболиты. Его токсичность после случайной или преднамеренной передозировки ниже.
- Ибупрофен имеет относительно большой терапевтический индекс (примерно в 4 раза выше, чем у парацетамола).
- В ряду НПВП ибупрофен лучше всего переносится взрослыми и характеризуется еще большей переносимостью у детей.
- Применение ибупрофена не приводит к развитию синдрома Рея.
- В отличие от парацетамола ибупрофен оказывает противовоспалительный эффект.
- Ибупрофен все чаще применяется у младенцев и даже у недоношенных детей.
1. Aksoylar S, et al. Evaluation of sponging and antipyretic medication to reduce body temperature in febrile children. Acta Paediatrica Japonica 1997; 39: 215–217
2. Autret E, et al. Evaluation of ibuprofen versus aspirin and paracetamol on efficacy and comfort in children with fever. EurJ Clin 1997; 51: 367–371
3. Autret E et al. Comparative efficacy and tolerance of ibuprofen syrup and acetaminophen syrup in children with pyrexia associated with infectious diseases and treated with antibiotics. Eur J Clin Pharmacol, 1994; 46: 197–201.
4. Bertin, L., G. Pons, et al. Randomized, double–blind, multicenler, controlled Trial of ibuprofen versus acetaminophen (paracetamol) and placebo for treatment of symptoms of tonsillitis and pharyngitis in children. J Pediatr 1991, 119(5): 811–4.
5. Bertin, L, G. Pons, Athis P el al. A randomized, double–blind, multicentre controlled Trial of ibuprofen versus acetaminophen and placebo for symptoms of acute otitis media in children. Fundam Clin Pharmacol 1996,10(4): 387–92.
6. Brown R.D.et al Single dose pharmacokinetics of ibuprofen and acetaminophen in febrile children Journal Clin Pharmacol 1992; 32, 231–41.
7. Czaykowski D, et al. Evaluation of the antipyretic efficacy of single dose ibuprofen suspension compared to acetaminophen elixir in febrile children. Pediatric Research, April 1994; Vol. 35, No.4, Part 2, Abstr. 829
8. Hamalainen LM, Hoppu K, Valkeila E et al. Ibuprofen or acetaminophen for the acute treatment of migrain in children: a double–blind, randomized, placebo–controlled, crossover study Neurology 1997: 48, 103–107
9. Kauffmann, RE, Sawyer L A, Scheinbaum ML. Antipyretic Efficacy of Ibuprofen vs Acetaminophen. AJDC. 1992; 146:622–625
10. Kelley MT, Walson P.D, Edge H et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of ibuprofen isomers and acetaminophen in febrile children. Clin. Pharmacol. Ther. 1992; 52: 181–9
11. Joshi Y.M. и др. The comparison evaluation of the antipiretic efficacy of ibuprofen and paracetamol Ind Paeds 1990, 803–806
12. Lesko S.M., Mitchell A.A. An assessment of the safety of pediatric ibuprofen. A practitioner–Based Randomized Clinical Trial. JAMA 1995; 273(12): 929–33.
13. Lesko S.M The safety of acetaminophen and ibuprofen among children less than two years old. Pediatrics 1999; 104 (4) 1–5
14. Lesko S.M.,Louic C, Vezina R, Mitchell A.A Asthma morbidity after he short–term use of ibuprofen in children . Pediatrics 2002; 109 (2) 1–4
15. Mclntyre J., Hull D. Comparison efficacy and tolerability of ibuprofen and paracetamol in fever Arch Dis Child 1996: 74, 164–167.
16. Nahata MC et al. Efficacy of ibuprofen in paediatric patients with fever. International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy and Toxicology 1992; 30 (3): 94–96.
17. Sidler J, et al. A double–blind comparison of ibuprofen and paracetamol in juvenile pyrexia. Br. J. Clin. Pract. 1–990; 44(Suppl. 70): 22–25
18. Varvarigou A., Bardin C.L., Beharry К. Et al Early ibuprofen administration to prevent patent ductus arteriosus in premature new–born infants J. Amer. Med. Assoc. 1996; 275(7): 539–44
19. Van Overmeire В., Pollens I., Hartmann S. et al Treatment of patent ductus arteriosus with ibuprofen Arch. Dis. Child. 1997; 76: F179–F18419
20. Walson PD, et al. Ibuprofen, acetaminophen and placebo treatment of febrile children. Clin Pharmacol Ther 1989; 46: 9–17
21. Walson PD et al. Comparison of multidose ibuprofen and acetaminophen therapy in febrile children. AJDC, 1992; 146: 626–632.
22. Wilson JT, et al. Single–dose, placebo–controlled comparative study of ibuprofen and acetaminophen antipyresis in children. J Pediatr. 1991; 119: 803–11
