Введение
Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) – хроническое воспалительное заболевание суставов неизвестной этиологии, характеризующееся сложным аутоиммунным патогенезом, неуклонно прогрессирующим течением, возможным вовлечением в процесс внутренних органов и частым развитием инвалидности у детей. Заболеваемость ЮИА составляет от 2 до 16 человек на 100 000 детского населения в возрасте до 16 лет. Распространенность ЮИА в мире колеблется от 0,05 до 0,6%. В России распространенность ЮИА у детей и подростков до 18 лет составляет 62,3 человека на 100 000 детского населения, чаще болеют девочки. Смертность от данной нозологии составляет около 0,5 –1% [1]. В структуре ЮИА удельный вес полиартикулярного варианта составляет более 30,9% [2].Для борьбы с данным заболеванием необходимо долгосрочное и дорогостоящее лечение. Ограниченная эффективность традиционных схем лечения показывает острую необходимость в эффективном, безопасном и доступном лечении пациентов на ранних стадиях заболевания. Наиболее значимые достижения в фармакотерапии ревматических заболеваний связаны с внедрением в схемы лечения генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП). В соответствии с клиническими рекомендациями и стандартами медицинской помощи при ювенильных артритах основным показанием для назначения ГИБП являются недостаточная эффективность или непереносимость базисных противовоспалительных препаратов, в частности метотрексата [3, 4].
Согласно инструкциям по медицинскому применению, среди ГИБП, зарегистрированных на территории Российской Федерации, при полиартикулярном ЮИА применяются:
• ингибиторы фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) (адалимумаб и этанерцепт);
• блокатор костимуляции Т-лимфоцитов (абатацепт);
• блокатор рецепторов интерлейкина-6 (тоцилизумаб).
Однако высокая стоимость данного вида терапии ограничивает его доступность для широкого круга больных. Данный факт обусловливает высокую важность правильного выбора оптимальной схемы биологической терапии с учетом не только клинической эффективности и безопасности применяемых схем лечения, но и с учетом экономических показателей. Так, в современной системе здравоохранения оценка экономической целесообразности применяемых методов лечения проводится на основании результатов клинико-экономического анализа, подразумевающего сравнительную оценку двух и более методов профилактики, диагностики, медикаментозного или немедикаментозного лечения, на основе комплексного учета результатов медицинского вмешательства и экономических затрат на него.
Лабораторией фармакоэкономических исследований Первого МГМУ им. И.М. Сеченова в 2011 г. проведено сравнительное фармакоэкономическое исследование двух ГИБП, применяемых при активном ювенильном ревматоидном полиартрите – этанерцепта и абатацепта. В ходе данного фармакоэкономического исследования был проведен анализ накопленных Голландским национальным регистром данных по применению препарата этанерцепт у больных ЮИА [5] и двойного слепого, рандомизированного, плацебо-контролируемого клинического исследования эффективности и безопасности препарата абатацепт [6]. Выявлены ответы по критериям ACR 30, 50, 70, после года терапии, которые составили 0,90, 0,75, 0,71 и 0,77, 0,68, 0,50 для препаратов этанерцепт и абатацепт соответственно, и число пациентов, продолжающих лечение данными препаратами – 108 из 146 и 162 из 190 начавших лечение соответственно. Необходимо заметить, что данные, содержащиеся в национальном регистре, являются более ценными, т. к. включают сведения обо всех пациентах, у которых применялась терапия этанерцептом, в то время как в клиническом исследовании участвовали только те пациенты, которые отвечали определенным критериям включения [6].
Согласно данным Голландского регистра детей с ювенильными артритами, внедрение ГИБП в схемы лечения данного заболевания сопряжено со значительным увеличением стоимости проводимого лечения, средняя стоимость увеличилась с 3720 до 12 187 евро. В то же время в долгосрочной перспективе данные издержки в значительной степени компенсировались за счет сокращения частоты использования ресурсов системы здравоохранения. Так, число и длительность госпитализаций сократились в 9,6 раза, число обращений к врачу – в 2,2 раза, использование лабораторно-инструментальных исследований – в 1,9 раза, потребность в реабилитационных мероприятиях – в 2,2 раза. Кроме того, данная терапия показала значительное преимущество с точки зрения эффективности [5].
Учитывая вышеизложенное, целью исследования стало проведение сравнительного клинико-экономического анализа ГИБП, применяемых в лечении полиартикулярного ЮИА в условиях системы здравоохранения Российской Федерации, и выбора наиболее предпочтительной альтернативы с экономической точки зрения.
Результаты анализа эффективности ГИБП, используемых в терапии полиартикулярного ЮИА
В задачи лечения больных ЮИА входит купирование активности суставного синдрома, системных проявлений, предотвращение прогрессирования структурных изменений в суставах и развития инвалидности. Одна из ключевых задач – улучшение качества жизни больных с возможностью получения полноценного образования и желаемой профессии [7]. Основной же целью терапии является достижение ремиссии или неактивной стадии заболевания.В ходе поиска информации о систематических обзорах рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) были обнаружены данные метаанализа, включающего 3 РКИ по применению ГИБП Абатацепт, Адалимумаб и Этанерцепт в лечении ЮИА [8]. На основании базы данных Medline С.В. Горяйновым и соавт. были отобраны РКИ (D.J. Lovell (2000 [9], 2008[10]) и N. Ruperto (2008[11])), посвященные оценке эффективности и безопасности монотерапии ГИБП – этанерцептом и адалимумабом, а также терапии комбинацией абатацепт/метотрексат в сравнении с плацебо. По результатам анализа публикаций сделано заключение, что применение всех трех ГИБП по сравнению с плацебо вело к уменьшению частоты обострений ЮИА у пациентов, резистентных к предшествующей терапии, а по результатам непрямого сравнения доказательств очевидно, что в настоящее время нет оснований предполагать различия в эффективности данных схем лечения.
Другим обнаруженным нами метаанализом клинических исследований применения ГИБП в лечении ЮИА была работа Marike H. Otten et al. [12], включающая 11 РКИ применения ГИБП в лечении полиартикулярного (адалимумаб, абатацепт и этанерцепт) и системного (тоцилизумаб, анакинра и канакинумаб) ЮИА. По результатам непрямого сравнения авторами сделано предположение, что среди препаратов, применяемых в лечении полиартикулярного ЮИА, этанерцепт может считаться наиболее эффективным ингибитором ФНО-α. Однако при отсутствии перекрестных исследований авторы делают вывод, что на основании имеющихся РКИ, значимо различающихся между собой, в данный момент нет достоверных сведений, позволяющих сделать заключение о преимуществе одного из ГИБП в лечении полиартикулярного ЮИА.
В работе S. Verazza (2013), посвященной изучению возможности прекращения биологической терапии после достижения ремиссии ЮИА, в анализ эффективности ГИБП, помимо данных клинических исследований, были включены данные реальной клинической практики, полученные в т. ч. на основании регистров пациентов, страдающих ЮИА (табл. 1).
Авторами оценена возможность прерывания терапии ГИБП с учетом риска обострения заболевания на фоне постепенного снижении дозы ГИБП или увеличения интервала между приемами, нацеленных на избежание чрезмерных затрат системы здравоохранения, связанных, в т. ч. с развитием нежелательных явлений. Необходимо отметить, что на данный момент наиболее изученной является возможность прерывания и последующего возобновления лечения на фоне терапии этанерцептом, позволяющим возобновить лечение ревматических заболеваний без потери его эффективности. В то же время прерывание лечения другими ГИБП связано с высоким риском выработки нейтрализующих антител, снижающих эффективность проводимого лечения и требующих замены препарата [13, 14].
В ходе информационного поиска были обнаружены также данные реальной клинической практики применения ГИБП в ревматологическом отделении Научного центра здоровья детей РАМН, где в период с ноября 2002 г. по сентябрь 2010 г. проводилась терапия биологическими препаратами более чем у 450 детей. Основным критерием эффективности лечения считалось достижение как минимум 50% улучшения по педиатрическим критериям Американской коллегии ревматологов (ACR pedi), а также оценивалась частота достижения критериев ACR70 и ACR90. Клиническая ремиссия заболевания отмечалась в том случае, если болезнь находилась в неактивном состоянии в течение 6 мес. и более. Так, ГИБП адалимумаб применялся в ревматологическом отделении НЦЗД РАМН в течение более 2-х лет. Были пролечены 55 детей с ювенильным артритом и 1 пациентка с болезнью Бехчета. Средний возраст детей составил 9,4±2,3 года, средняя длительность болезни – 4,2±2,8 года. В течение года терапию адалимумабом получили 49 детей. До назначения препарата 20 больных лечились инфликсимабом, у 6 из них было отмечено обострение заболевания после его отмены, у 3-х отмечалось развитие тяжелых трансфузионных реакций на инфликсимаб, у 10 – развитие вторичной неэффективности препарата. Анализ эффективности адалимумаба у больных ЮИА показал, что уже через 4 нед. от начала лечения у всех пациентов было зарегистрировано улучшение, соответствующее ACR30, у 38 (70%) – ACR50, а у 30 (55%) больных – ACR70. К 24-й неделе лечения у 27 больных (50%) была зарегистрирована стадия неактивной болезни, а через год у 38 детей (70%) констатирована клинико-лабораторная ремиссия заболевания, которая сохранялась на втором году лечения. Также в ревматологическом отделении НЦЗД РАМН впервые в стране проводилось «открытое нерандомизированное наблюдательное исследование по оценке качества жизни у пациентов с ЮИА, получавших лечение этанерцептом в комбинации с метотрексатом». В исследование было включено 25 больных с суставной формой ЮИА в возрасте от 4-х лет до 17,5 года (средний возраст – 8,2±2,38). Результаты исследования показали, что высокая терапевтическая эффективность этанерцепта быстро обеспечивала снижение активности заболевания. Через 4 нед. от начала лечения улучшение ACR30 наблюдалось у 17 (70%) пациентов, ACR50 – у 10 (40%). К 12-й неделе терапии улучшение ACR30 и ACR50 было зарегистрировано у 25 (100%) и 23 (90%) больных соответственно, а у 8 (30%) отмечалось улучшение ACR70. На 24-й неделе лечения 30% и 50% улучшение сохранялось у всех пациентов, а 70% было достигнуто уже у 13 (52%) больных. ГИБП тоцилизумаб применялся в ревматологическом отделении НЦЗД РАМН для лечения тяжелых форм ЮИА с июля 2009 г., представлены результаты лечения 33 больных, из них 32 – с системным ЮИА, 1 – с суставной формой заболевания. Средняя длительность болезни составила 5,1±1,2 года, средний возраст дебюта – 2,4±1,1 года. При оценке эффективности тоцилизумаба по критериям ACR уже через один месяц от начала терапии 30% улучшение было достигнуто у 27 (82%) больных, 50% – у 12 (45%). Через 6 мес. от начала лечения 30% улучшение было зафиксировано у всех больных, а 16 (50%) пациентов по своему состоянию соответствовали критерию ACR90 [15].
Сравнительное исследование эффективности и безопасности инфликсимаба, этанерцепта и абатацепта, проведенное на базе Университетской детской клинической больницы Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, не выявило статистически достоверных различий в достижении ремиссии у пациентов с суставной формой ЮИА, получающих ГИБП [16, 17]. Наиболее быстрый эффект отмечен в группе инфликсимаба, когда уже к 6-му месяцу терапии у половины детей наступила стойкая ремиссия. Однако к 24–му месяцу отмечалось снижение эффективности препарата. Наиболее стойкий ответ, высокий коэффициент приверженности терапии и высокие показатели индекса LUNDEX были в группе этанерцепта. Этанерцепт и инфликсимаб также обладали более высоким профилем безопасности по сравнению с абатацептом.
Как видно из обнаруженных данных, все ГИБП, показанные к применению у больных полиартикулярным ЮИА, в ходе клинических исследований и в реальной клинической практике доказали высокую клиническую эффективность. Однако не обнаружено данных по сравнению всех ГИБП, применяемых в лечении полиартикулярного ЮИА, или данных, демонстрирующих какие-либо клинические преимущества одного из них у оцениваемой группы пациентов. Сравнительные данные об эффективности и безопасности ГИБП не были обнаружены в рамках национальных рекомендаций по лечению ревматоидного артрита [18]. Данные рекомендации поддерживают положения Европейской противоревматической лиги (EULAR) по применению ГИБП, рекомендации Национальной ассоциации ревматологов и Американского колледжа ревматологов, заключающих, что нет статистически значимых различий в эффективности и токсичности ГИБП, применяемых в лечении ревматических заболеваний [19, 20].
Результаты анализа затрат
На следующем этапе данного фармакоэкономического исследования был проведен анализ прямых затрат на проведение генно-инженерной биологической терапии полиартикулярного варианта ЮИА, включающий оценку стоимости годового курса фармакотерапии (52 нед.), а также оценку дополнительных затрат, связанных с введением ГИБП (изучаемые ГИБП различаются по частоте и способу введения), прочие виды затрат не различались и были приняты равными. Необходимо отметить, что все расчеты проводились с учетом реальной клинической практики применения ГИБП, согласно реестру больных ЮИА на базе программы поддержки пациентов с ревматическими заболеваниями в г. Москве. Реестр формировался на основании данных окружных детских специалистов-ревматологов и городской комиссии по контролю над применением ГИБП, выписок из историй болезни. Начало ведению реестра положено в июне 2015 г. В настоящее время лечение ГИБП получают 309 пациентов, из них этанерцепт – 137 (44,3%), адалимумаб – 81 (26,2%), тоцилизумаб – 62 (20,1%) и абатацепт – 29 (9,4%) пациентов. Реестр содержит данные о возрасте и весе пациентов, применяемых схемах лечения, режимах дозирования используемых лекарственных препаратов (табл. 2). Пациенты с полиартикулярным вариантом ЮИА составляют 50,1% (157 человек). Увеит, ассоциированный с ЮИА, наблюдается у 68 пациентов.
Анализ стоимости терапии ГИБП проводился на основании средних оптовых цен, представленных в базе данных «Фарминдекс» от 23.01.2017. Анализ затрат проводился отдельно для 3-х возрастных групп пациентов: от 2 до 6 лет, от 6 до 12 лет и от 12 до 17 лет. Результаты анализа стоимости годового курса лечения представлены в таблице 3.
Как видно из представленных данных, наименьшей стоимостью годового курса лечения в группе пациентов в возрасте до 6 лет обладает этанерцепт – 298 894,7 руб. в год, что на 58,5% и 21,4% ниже аналогичных расходов на адалимумаб и тоцилизумаб соответственно. В то же время в группах от 6 до 12 и от 12 до 17 лет наименьшую стоимость годового курса демонстрирует абатацепт – на 9,5 –60,0% меньше в сравнении с применяемыми аналогами. Однако необходимо отметить, что применение абатацепта и тоцилизумаба связано с дополнительными расходами на внутривенное введение препарата и пребывание в дневном стационаре лечебно-профилактического учреждения. На сегодняшний день экономически целесообразными являются стационарсберегающие технологии, когда инфузии ГИБП проводятся в условиях дневного стационара педиатрического профиля, в кабинете антицитокиновой терапии специально обученной медицинской сестрой. Тариф на оплату медицинской помощи, оказываемой в условиях дневного стационара педиатрического профиля, составляет 799,67 руб. (Приложение 10 к тарифному соглашению на оплату медицинской помощи, оказываемой по территориальной программе обязательного медицинского страхования города Москвы на 2017 год от 29.12.2016). В то же время адалимумаб и этанерцепт требуют подкожного введения и согласно инструкции по медицинскому применению могут применяться самостоятельно или при помощи близких больного. Результаты анализа суммарных затрат, включающих как стоимость ГИБП, так и дополнительные расходы на введение препаратов представлены на рисунках 1–3.
Как видно из данных, представленных на рисунке 1, наименьшей стоимостью годового курса лечения у пациентов в возрасте до 6 лет характеризуется этанерцепт – 298 895 руб. В данной группе пациентов, применение тоцилизумаба связано с необходимостью увеличения расходов более чем на 30%, а адалимумаба – более чем в 2 раза.
В группе пациентов в возрасте от 6 до 12 лет наименьшую стоимость годового курса лечения демонстрирует абатацепт (в среднем 298 231 руб. в год), в то же время лечение пациентов, страдающих полиартикулярным ЮИА, с применением этанерцепта обойдется на 31% дороже, а тоцилизумаба и адалимумаба – на 87 и 141% соответственно.
В группе пациентов в возрасте от 12 до 17 лет применение этанерцепта и абатацепта значимо не различалось с точки зрения расходов системы здравоохранения (518 279 и 479 692 руб. соответственно), в то время как адалимумаб и тоцилизумаб потребуют увеличения стоимости годового курса лечения на 46 и 37% соответственно.
В конечном итоге с учетом результатов анализа эффективности генно-инженерной биологической терапии полиартикулярного варианта ЮИА, демонстрирующих отсутствие значимых различий в эффективности и безопасности изучаемых ГИБП, наиболее предпочтительной альтернативой с точки зрения минимизация затрат являются этанерцепт и абатацепт, т. к. требуют наименьших издержек за годовой курс лечения.
В реальной клинической практике выбор препарата должен учитывать также «портрет пациента». Так, если у пациента выявлен активный увеит или высокий риск развития увеита, то предпочтение в выборе препарата будет отдаваться адалимумабу. По данным нашего реестра, 69,1% пациентов, страдающих ассоциированным с увеитом ЮИА, получают терапию адалимумабом (см. табл. 2). Это обусловлено высокой эффективностью терапии данным препаратом как в отношении активности суставного синдрома, так и в отношении активности увеита [21–24]. У пациентов с активным артритом и спондилоартритом, страдающих воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК), предпочтение в выборе терапии также будет отдано адалимумабу, поскольку на сегодня получено большое количество данных об эффективности этого препарата в лечении как кишечных, так и внекишечных проявлений ВЗК, в то время как этанерцепт при данной патологии неэффективен [25].
Необходимо отметить, что, согласно современным российским и международным рекомендациям по лечению ювенильного артрита, препаратами первого ряда среди ГИБП являются ингибиторы ФНО-α, в то время как блокатор костимуляции абатацепт рекомендован к применению лишь при их неэффективности [19, 26]. Абатацепт также может быть препаратом первой линии в случаях прогрессирующего полиартрита с низкой лабораторной активностью, серопозитивного по ревматоидному фактору полиартрита, т. к. сопоставимая с ингибиторами ФНО-α эффективность достигается только через год от начала терапии [17]. Абатацепт также предпочтительно использовать при необходимости контролировать приверженность пациента терапии.
Таким образом, учитывая полученные результаты, необходимо признать наиболее предпочтительными препаратами с точки зрения фармакоэкономики этанерцепт – в качестве препарата первой линии и абатацепт – в качестве второй линии биологической терапии полиартикулярного варианта ЮИА.
