Традиционно в народной медицине при лечении заболеваний почек широко используются растительные средства, которые принято именовать «почечными травами». К самым известным из них относятся толокнянка, спорыш, брусника, зверобой, золототысячник, розмарин и др., применяемые по отдельности либо в виде сборов [1, 2]. И до сих пор указанные средства находятся в арсенале аптек, их предлагают использовать для приготовления отваров и настоек.
Нисколько не умаляя достоинств народной медицины, особенно на определенном этапе развития цивилизации, необходимо признать, что сейчас в своем первоначальном виде она неуклонно теряет практическое значение. Это связано, с одной стороны, с исчезновением соответствующих специалистов (знахарей, травников, лекарей), владевших навыками сбора, приготовления, адекватного применения лекарственных растений. С другой – с отсутствием стандартизации «дикого» растительного сырья и методов приготовления из него конечных продуктов в домашних условиях. Это в свою очередь приводит к тому, что зачастую в итоге пациент получает субстанцию с абсолютно негарантированной эффективностью и безопасностью.
Ренессансом использования лекарственных растений явилась концепция фитониринга® (от греч. phyton – растение и англ. engineering – изобретательность), в соответствии с которой наиболее науко-ориентированные фармкомпании производят растительные препараты, кардинально отличающиеся от традиционных отваров и настоев. Это достигается благодаря особенностям селекции, условиям сбора и обработки урожая, высокотехнологичному производству, позволяющему экстрагировать и сохранять активные вещества сырья с контролем качества на всех этапах, а также наличию доклинических и клинических исследований безопасности и эффективности фитопрепарата [3].
К препаратам, созданным на основе указанного подхода, относится Канефрон Н («Бионорика СЕ», Германия), в состав которого входят любисток, розмарин, золототысячник, чьи фармакологические эффекты направлены на основные патогенетические механизмы нефропатий [4]. Следует подчеркнуть такую важную в педиатрии характеристику препарата, как подтвержденная многолетним опытом применения и результатами клинических исследований его безопасность, в т. ч. тератогенная – в случае применения у беременных женщин [5, 6]. В педиатрической практике Канефрон Н широко используется на протяжении более 15 лет. Основные области его применения касаются инфекций мочевой системы (ИМС) различной локализации, выявляемых у большинства детей с нефрологическими заболеваниями. Значительно меньше исследований посвящено оценке эффективности Канефрона Н при дисметаболических нефропатиях, и лишь в единичных публикациях есть сведения о результатах его использования при гломерулопатиях.
Зачастую доминирующим принципом лечения ИМС является этиотропный подход [7] без должного учета возможностей влияния на патогенетические механизмы воспаления почек и нижних отделов мочевыводящих путей [8]. Данное положение само по себе носит ущербный характер ввиду однобокости подобной доктрины, а кроме того, усугубляется быстрым развитием полирезистентности микроорганизмов [9], темпы которого значительно опережают создание новых антибиотиков и создают угрозу полной потери эффективности антибактериальной терапии в самое ближайшее время [10–13].
В связи с возрастающими трудностями антимикробной терапии все большую актуальность приобретает поиск альтернативных мероприятий, оказывающих комплексное влияние на этиопатогенез ИМС. В этом плане заслуживает внимания лекарственный растительный препарат Канефрон Н, обладающий антимикробным, противовоспалительным, антиадгезивным, спазмолитическим и мягким мочегонным эффектами и, как следствие, разнонаправленным воздействием на микробно-воспалительный процесс в органах мочевой системы.
Клиническая эффективность Канефрона Н при ИМС
В таблице 1 представлены суммарные сведения о клинической эффективности препарата в педиатрической практике, причем большая часть исходных публикаций касается его применения в периоде активных проявлений пиелонефрита и цистита. Необходимо подчеркнуть отсутствие значимых побочных эффектов Канефрона Н, в т. ч. при использовании препарата у детей младшего возраста и при достаточно длительном (до 30 дней и более) его приеме [14–17].
К наиболее общим результатам лечения указанным препаратом в сочетании с антибактериальными средствами в контролируемых исследованиях (с контрольной группой пациентов, получавших только антибиотики или антибиотики в сочетании с клюквенным морсом) относятся сокращение продолжительности активных проявлений ИМС и санация мочи.
Ускорение темпов стерилизации мочи можно связать с повышением чувствительности микробов к антибиотикам под влиянием содержащихся в Канефроне Н фенолкарбоновых кислот, флавоноидов, эфирных масел [30], описанных в ранних исследованиях Barsom S. (1979) [29], угнетением ими персистивных свойств возбудителей (антилизоцимной и антиинтерфероновой активности) [31], а также непосредственным воздействием на мочевую флору, подтвержденным in vitro [32].
Обращает на себя внимание тот факт, что указанные преимущества Канефрона Н доказаны при его применении у детей с вторичным пиелонефритом на фоне аномалий развития мочевой системы и пузырно-мочеточникового рефлюкса (ПМР), наиболее проблемным в отношении купирования почечного воспаления [16, 17, 20–22, 26, 27].
В рамках антибактериальной активности Канефрона Н также заслуживает внимания способность препарата проникать в биопленки E. coli и сдерживать их рост, при отсутствии в то же время повреждающего действия на симбионтные штаммы Lactobacillus fermentum, составляющие значительную часть нормальной микрофлоры кишечника [17].
Обычно для купирования острых проявлений ИМС Канефрон Н применяют совместно с антибактериальными средствами: «защищенными» пенициллинами или цефалоспоринами II–III поколения (табл.1), реже – с аминогликозидами [16, 22]. М.В. Эрман (2014) [14] зафиксировал санацию мочи к 14 дню лечения Канефроном Н без использования этиотропных средств у детей с неосложненной ИМС. В собственных исследованиях были показаны значимо меньшие сроки ликвидации активных клинико-лабораторных проявлений первого эпизода пиелонефрита в группах детей, получавших Канефрон Н в сочетании либо с антибиотиками, либо иммунокорригирующими препаратами, по сравнению с референтной группой пациентов, получавших только антибактериальную терапию [22]. У тех же детей (антибиотик + Канефрон Н и иммуномодулятор + Канефрон Н) достоверно снижались число рецидивов и их продолжительность по сравнению с пациентами, не получавшими Канефрон Н.
Канефрон Н с успехом используется в качестве не только лечебного, но и профилактического средства при хронических ИМС, сокращая вероятность обострений заболевания, их продолжительность и тем самым значительно снижая медикаментозную нагрузку. Указанное свойство Канефрона Н является достойной альтернативой хорошо известному методу профилактики рецидивов ИМС с помощью малых доз антимикробных препаратов, тем более, что подобная схема создает опасность формирования резистентности инфицирующих микроорганизмов [33].
С профилактической целью Канефрон Н применяют на протяжении 3–6 мес., чаще в виде интермиттирующих курсов по 10 дней каждого месяца или по 2 нед. каждые 2 мес. [16, 19, 24, 25]. С учетом концепции возможного резервуара уротропных бактерий в кишечнике с последующим лимфогематогенным инфицированием почек [35] был продемонстрирован положительный результат применения Канефрона Н интермиттирующим курсом у детей с ремиссией хронического пиелонефрита в течение 6 мес. в сочетании со средствами, нормализирующими биоценоз кишечника [24]. Подобная схема профилактики в 3 раза снижала частоту рецидивов и сопровождалась положительной динамикой бактериологических показателей по сравнению с пациентами, получавшими традиционную противорецидивную терапию.
Механизмы действия Канефрона Н
Как показано, эффективность препарата в большой степени связана с непосредственным воздействием на возбудителей ИМС. В последние годы возросло внимание к таким ключевым факторам врожденного иммунитета, как антимикробные протеины (АП), в частности, синтезируемые эпителием мочевых путей при контакте его Toll-подобных рецепторов с уропатогенами. Особый интерес к АП связан с очевидной неспособностью микроорганизмов развивать к ним устойчивость [37].
В этой связи следует признать перспективность проводимых сотрудниками компании «Бионорика СЕ» исследований по изучению вероятности исходного содержания АП в фитофармакологическом сырье либо дополнительной инициации их синтеза под влиянием растительных средств [36].
Помимо этиотропного воздействия Канефрона Н на микробно-воспалительный процесс при ИМС имеется достаточно сведений о влиянии препарата на повреждающие патогенетические механизмы и, прежде всего, уродинамические нарушения, играющие ключевую роль в инициации и прогрессировании ИМС (рис. 1). В частности, известный во взрослой практике мочегонный эффект Канефрона Н нашел применение в педиатрической практике при острых и хронических ИМС [14, 18].
При исходно низком диурезе и плотности мочи у детей, перенесших антирефлюксную операцию, включение препарата в комплексную терапию значительно ускоряло восстановление продукции мочи и концентрационной функции почек в ближайшем периоде наблюдений [16]. Изначальная пиелоэктазия исчезала значительно быстрее, и размеры почечных лоханок к 3-й нед. послеоперационного периода были достоверно большими (р<0,02) в группе сравнения.
Нивелирующее влияние Канефрона Н на уростаз было подтверждено на основании ультразвукового определения постмикционной остаточной мочи у детей с ИМС, получавших интермиттирующие курсы Канефрона Н на протяжении 6 лет [26]. Так, указанная схема сопровождалась достоверным уменьшением объема остаточной мочи (р<0,001) с нормализацией ее объемов в большинстве наблюдений, в отличие от референтной группы со стабильно высокими изучаемыми показателями и достижением контрольных значений лишь в четверти наблюдений. Нормализация уродинамики сочеталась с отчетливым снижением частоты рецидивов заболевания (р<0,01) по сравнению с пациентами, получавшими традиционную профилактику, у которых сохранялись признаки уростаза.
Целесообразно рассмотреть внутрипочечные точки приложения патогенетического действия Канефрона Н, обусловливающие лечебный эффект препарата при пиелонефрите. Как показано ранними экспериментальными исследованиями, Канефрон Н обладает антиоксидантными свойствами, входящие в его состав флавоноиды и розмариновая кислота блокируют активацию комплемента, снижают синтез лейкотриенов, а также защищают почку от повреждения свободными радикалами (рис. 1) [38, 39].
Данный механизм действия Канефрона Н приобретает в настоящее время особую актуальность в связи с рассмотрением целесообразности применения у детей препаратов (в т. ч. витаминов-антиоксидантов и даже кортикостероидов) в активном периоде пиелонефрит (ПН) для подавления острого воспаления в целях предупреждения последующего развития нефросклероза [40, 41]. Кроме того, антиоксиданты способствуют повышению или стабилизации фильтрационной функции почек, а также снижают риск развития терминальной стадии хронической почечной недостаточности при хронической болезни почек [42].
Сотрудниками Смоленской государственной медицинской академии разработан индивидуализированный подход к применению Канефрона Н у детей с острым и хроническим ПН, в т. ч. на фоне аномалий развития мочевой системы, направленный на ускорение темпов ликвидации активных проявлений заболевания [27, 28]. Показанием к назначению препарата как минимум на 14 дней считается снижение антиокислительной активности при исследовании хемилюминесценции сыворотки крови. Продолжительность подобной терапии зависит от состояния баланса про- и антиоксидантных систем.
Применение Канефрона Н в комплексной терапии хронического ПН сопровождается достоверным снижением исходно повышенных уровней провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли-α, интерлейкина–1β) с нарастанием уровня противовоспалительного интерлейкина-4 [43].
Супрессия острого воспаления под влиянием Канефрона Н отражается на темпах восстановления внутрипочечного кровотока и почечных функций. В послеоперационном периоде у детей с обострением ПН в группе пациентов, получавших препарат, нормализация скоростных и резистивных показателей допплерографии происходит быстрее в отличие от пациентов референтной группы, у которых через 3 нед. интраренальная гемодинамика не достигала нормальных значений [16]. Также в основной группе ускорялось восстановление функции проксимальных канальцев по реабсорбции низкомолекулярных протеинов (<50 кДа), доля которых была примерно в 2 раза выше у детей, у которых применялась стандартная методика.
Влияние комплексной терапии с включением Канефрона Н у детей с активными признаками острого и хронического пиелонефрита на функцию дистальных канальцев оценивали с помощью нагрузочного теста с хлоридом аммония [16, 26]. Авторы пришли к заключению, что подобная схема лечения по сравнению с традиционной терапией явно ускоряла темпы ликвидации ацидоза, присущего острому воспалению почечной паренхимы.
Канефрон Н при других нефропатиях
В педиатрической практике помимо ИМС Канефрон Н нашел применение у детей с дисметаболическими нефропатиями (ДМН), проявляющимися гипероксалурией, оксалатно-кальциевой кристаллурией, реже – уратурией и фосфатурией, а также сопровождающимися признаками мембранолиза. В редких случаях ДМН может осложняться развитием мочекаменной болезни (МКБ) – как правило, во взрослом возрасте.
Основными эффектами использования Канефрона Н при ДМН являются значимое снижение частоты и выраженности гипероксалурии, кристаллурии, гематурии, восстановление антикристаллобразующих свойств мочи, а также ликвидация признаков повреждения цитомембран [14, 44, 45]. У детей с ДМН прием Канефрона Н сопровождался также нормализацией содержания исходно повышенного уровня вторичных продуктов перекисного окисления липидов (малонового диальдегида) и оксида азота [46].
О.В. Шатохина и др. (2008) [47], обследуя группы детей с ДМН, сочетающихся с оксалатно-кальциевой кристаллурией, фосфатурией, цистинурией, и сочетанными изменениями, получавших Канефрон Н в течение 30 или 90 дней, в сравнении с контролем (витамины А, Е и В6), установила значимое сокращение продолжительности оксалурии, кристаллурии, гематурии либо их ликвидацию, а также нормализацию липидов и перекисей мочи. Наибольший эффект получен при длительных курсах.
В руководстве для врачей «Детская нефрология» при спорадических случаях ДМН рекомендованы повторные курсы Канефрона Н (2–3 р./год) продолжительностью по 6–8 нед. [48]. В случае МКБ для удаления дезинтегрированных конкрементов после литотрипсии и в качестве метапрофилактики рецидивов камнеобразования целесообразно использование Канефрона Н с учетом его литолитического, спазмолитического, диуретического и уросептического свойств [49].
Заслуживает внимания вопрос о необходимости назначения Канефрона Н у детей с различными вариантами кристаллурии без явных признаков мембранолиза. С учетом весьма возможного скрытого повреждения цитомембран, не диагностируемого рутинными методами обследования, а также обсуждаемой вероятности неблагоприятного воздействия этих соединений на эпителий мочевого тракта подобная терапия вполне целесообразна под контролем количественных показателей солей мочи и исследований по антикристаллобразующей ее способности. Оптимальной суммарной продолжительностью применения Канефрона Н у пациентов с изолированной кристаллурией следует считать 6 мес. (курсами по 2 нед. каждого месяца).
Применение Канефрона Н упоминается и в публикациях, посвященных лечению детей с гломерулопатиями, обусловленными иммунопатологическими процессами и требующими значительно более агрессивного лечения. Описан опыт применения препарата и на стадии долечивания (реабилитации) пациентов в целях снижения протеинурии при, как минимум, 3-месячном приеме [50] или в случаях гематурических вариантов заболевания, слабо поддающихся иммуносупрессивной терапии, что сопровождается уменьшением выраженности микрогематурии [4].
На основании исследований антипротеинурического эффекта Канефрона Н у пациентов с гломерулопатиями [51, 52], а также с диабетической нефропатией [53], можно сделать вывод о целесообразности продолжения наблюдений в этом направлении, принимая во внимание приоритетность при хронической болезни почек нефропротективных мероприятий, в т. ч. направленных на усиливающую прогрессирование нефросклероза протеинурию. В настоящее время в этих целях используются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и/или блокаторы рецепторов ангиотензина II, при длительном назначении первых у детей возрастает опасность побочных эффектов, а вторые противопоказаны в педиатрической практике. В отличие от синтетических, растительные препараты, включая Канефрон Н, как правило, хорошо переносятся, не вызывают побочных действий и не имеют значительных ограничений по продолжительности приема.
Таким образом, основным показанием к назначению Канефрона Н являются ИМС различной локализации, в т. ч. трудно поддающиеся лечению варианты с предшествующей патологией мочевой системе, эффективность купирования которых обусловлена не только этиотропным влиянием препарата, но и нивелированием патогенетических механизмов. При дисметаболических нефропатиях Канефрон Н способствует ускорению элиминации оксалатов кальция, нормализации мочевого синдрома, ликвидации признаков мембранолиза и, возможно (хотя подобный эффект препарата требует длительных исследований) снижает вероятность трансформации данной группы нефропатий в МКБ. К актуальным направлениям дальнейших научных исследований следует также отнести вопрос об использовании препарата с нефропротективной целью.
