ЛЕЧЕНИЕ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА У ДЕТЕЙ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №9 от 04.05.1998 стр. 6
Рубрика: Педиатрия

Для цитирования: Цыгин А.Н., Сергеева Т.В. ЛЕЧЕНИЕ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА У ДЕТЕЙ // РМЖ. 1998. №9. С. 6

Статья посвящена лечению одного из самых частых заболеваний почек у детей, приводящих к развитию хронической почечной недостаточности.


Обсуждаются вопросы, связанные с применением иммуносупрессивной терапии, кортикостероидов, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента.

The paper deals with the treatment of the most common renal childhood diseases resulting in chronic renal failure, discusses the problems associated with the use of immunosuppressive agents, corticosteroids, angiotensin-converting enzyme inhibitors.

А.Н. Цыгин, Т.В. Сергеева НИИ педиатрии РАМН, Москва
A.N.Tsygin, T.V.Sergeyeva Research Institute of Pediatrics, Russian Academy of Medical Sciences

Среди приобретенных заболеваний почек у детей гломерулонефрит (ГН) является вторым по распространенности после инфекции мочевыводящих путей. Вместе с тем в ряде возрастных групп ГН служит ведущей причиной развития хронической почечной недостаточности (ХПН) и инвалидизации больных. При всем многообразии клинических и морфологических форм ГН неоспоримой до недавнего времени считалась общность иммунопатологических механизмов его развития. Однако прогресс фундаментальной и клинической иммунологии и физиологии способствовал более глубокому пониманию патогенеза ГН и признанию различий, характерных для отдельных форм заболевания.
   Повышенный интерес клиницистов вызывают формы ГН, сопровождающиеся нефротическим синдромом (НС), в силу того, что к ним относится наибольшее число случаев прогрессирующего течения болезни, а также наибольшая тяжесть симптомов.
   Внедрение нефробиопсии Iversen и Brun в 1951 г. с последующим началом применения иммунофлюоресцентной (ИФ) и электронной микроскопии (ЭМ) послужило мощным стимулом изучения ГН и привело к появлению морфологических классификаций, позволивших выделить основные типы ГН в зависимости от патогенеза.
   На основании обнаружения иммунных депозитов в гломерулах с помощью ИФ и ЭМ можно выделить:
   1. Неиммунокомплексные гломерулопатии, к которым относятся случаи идиопатического нефроза, морфологически представленного в виде:
   а) нефротического синдрома минимальных изменений (НСМИ);
   б) диффузной мезангиальной пролиферации (ДМП);
   в) фокально-сегментарного гломерулосклероза (ФСГС), который некоторые авторы рассматривают как возможный исход первых двух вариантов. ФСГС может быть также вторичным морфологическим признаком других гломерулярных заболеваний: рефлюкс-нефропатии, артериальной гипертензии, гемолитико-уремического синдрома и др.
   2. Иммунокомплексные гломерулопатии:
   а) диффузный пролиферативный эндокапиллярный ГН (аналог острого постинфекционного ГН), характеризующийся наличием субэпителиальных "горбиков", состоящих главным образом из СЗ фракции комплемента;
   б) мембранозная нефропатия – мембранозный ГН (МГН), при котором субэпителиальные депозиты IgG и гранулярные депозиты вдоль гломерулярной базальной мембраны (ГБМ) не сопровождаются пролиферацией мезангиальных структур;
   в) мембранопролиферативный (мезангиокапиллярный) ГН (МПГН, МКГН), подразделяемый на I тип с субэндотелиальными депозитами и интактной ГБМ, II тип, так называемая болезнь плотных депозитов, располагающихся внутри ГБМ, и III тип с трансмембранными депозитами. Все три типа сопровождаются мезангиальной пролиферацией.
   В отдельную форму выделяется экстракапиллярный пролиферативный ГН, характеризующийся развитием фиброзных, целлюлярных или смешанных пролиферативных изменений в капсуле Шумлянского – Боумена не менее чем в 50% клубочков. Капсулы при этом приобретают характерный вид полулуний. Развитие экстракапиллярных изменений возможно практически на фоне любых вариантов иммунокомплексного поражения клубочков [11].
   В современной нефрологии установлено, что течение НС в первую очередь определяется его морфологическим субстратом. Вместе с тем внутри отдельных форм на течение и исход заболевания влияет выраженность отдельных клинических симптомов, в частности отечного, гематурического и гипертензионного. Исходя из этого, терапевтический подход строится на данных иммуноморфологического исследования, клинической картине и результатах предшествовавшего лечения. Тщательная оценка указанных факторов в совокупности с возможным риском побочных проявлений должна быть проведена до начала терапевтических мероприятий. Ниже будут рассмотрены современные представления о лечении ГН с НС в зависимости от его морфологического варианта.   

Нефротический синдром с минимальными изменениями

   НСМИ характеризуется чередованием рецидивов и ремиссий, а также высокой чувствительностью к кортикостероидной (КС) терапии. Достаточно часто ремиссии наступают спонтанно, но могут не развиться совсем. Клиническое течение НСМИ классифицируют в контексте реакции на КС терапию в стандартной дозировке преднизолона 2 мг/кг в сутки длительностью до 8 нед. Выделяют следующие варианты НСМИ:
   1) первично-чувствительные, нерецидивирующие после однократного курса КС терапии, с достижением полной длительной ремиссии;
   2) первично-чувствительные, нечасторецидивирующие, т. е. те случаи, когда у больных вслед за ремиссией после первого курса КС терапии рецидивы отмечаются реже, чем 2 раза в 6 мес.
   3) первично-чувствительные, часторецидивирующие, т. е. в тех случаях, когда после достижения ремиссии рецидивы отмечаются не реже 2 раз в 6 мес.
   4) вторично резистентные, когда после первичного ответа на КС терапию при рецидивах чувствительность к ней отсутствует;
   5) позднечувствительные, т. е. те случаи, при которых ремиссия развивается в сроки больше чем 8 нед от начала КС терапии;
   6) постоянно резистентные, с отсутствием ремиссии на КС на протяжении всего заболевания;
   7) спонтанные ремиссии.
   Рецидивы могут наступать на фоне снижения дозы преднизолона или в течение 2 нед после его отмены. В этом случае больные рассматриваются как стероидзависимые.
   Стандартный терапевтический режим для ребенка с впервые диагносцированным НС включает 4-недельный курс преднизолона или преднизона в дозе 60 мг/м2 поверхности тела или 2 мг/кг ежедневно в 3 приема, но не более 80 мг в день [5]. Ремиссия при этом наступает у 70% больных, и доза преднизолона может быть снижена до 35 мг/м2 через день (альтернирующий режим). Ее назначают утром в 1 прием. Лечение рекомендуется продолжать не менее 4 нед после наступления полной ремиссии, так как слишком ранняя или резкая отмена стероидов может привести к рецидиву, что, вероятно, связано с подавлением гипофизарно-надпочечниковой системы и относительной надпочечниковой недостаточностью.
   Дети, у которых НС персистирует по окончании 8-недельного курса КС терапии, считаются стероидрезистентными и в большинстве случаев нефробиопсия выявляет у них иные, не минимальные изменения.
   По данным ISKDC [17], 93% детей с НСМИ первично чувствительны к стероидам. По результатам 10-месячного наблюдения 38% из них не дают рецидивов, 19% являются с нечасторецидивирующими и 42% – часторецидивирующими. Из 7% первично резистентных 70% являются позднечувствительными и 30% – постоянно резистентными. Для взрослых характерен более медленный ответ на преднизолон, иногда затягивающийся на 16 – 20 нед.
   Больные, у которых первый рецидив происходит в течение 6 мес после первичного ответа, имеют тенденцию к частому рецидивированию в дальнейшем и требуют более интенсивной терапии, как, например, продолжения альтернирующего курса преднизолона до 6 мес, что приводит к урежению рецидивов. Однако это сопряжено с большей частотой побочных осложнений КС терапии.
   Дети с НСМИ, не ответившие на терапию преднизолоном по вышеприведенной схеме в течение 8 – 12 нед, могут ответить на более высокие дозы стероидов, в том числе на пульс-терапию метилпреднизолоном 30 мг/кг внутривенно или на присоединение алкилирующих агентов – циклофосфамина или хлорамбуцила (хлорбутина лейкерана).

Неделя

МП 30 мг/кг внутривенно

Преднизон

Циклофосфамид

1

через день (х3)

2

через день (х3)

3–10

1 раз в 1 нед

2 мг/кг через день

11–18

1 раз в 2 нед

2 мг/кг через день

2 мг/кг в день

19–52

1 раз в 1 мес

2 мг/кг через день

53–78

1 раз в 2 мес

2 мг/кг через день

   Помимо альтернирующего режима продолжительной терапии преднизолоном существует так называемый интермиттирующий, заключающийся в приеме преднизолона в течение трех последующих дней каждой недели. Winden и соавт. (1990) [25] не нашли различий в продолжительности ремиссий у часторецидивирующих детей с НСМИ, получавших лечение по альтернирующей или интермиттирующей схеме, хотя первая представляется более физиологичной, исходя из фармакокинетики преднизолона.
   Сравнительно недавно при НС стала применяться так называемая пульс-терапия метилпреднизолоном (МП) в сверхвысоких дозах внутривенно. Физиологической основой преимуществ пульс-терапии МП по сравнению с обычной КС терапией является более полное насыщение специфических цитозольных рецепторов в результате массивного поступления МП в клетку после введения его сверхвысокой дозы внутривенно и соответственно более выраженное угнетение различных типов энзиматической активности, задействованной в продукции лимфокинов, медиаторов воспаления и ряда других биологически активных субстанций [16]. В результате этого достигается воздействие на ряд патогенетических факторов ГН. В частности, происходит ингибиция синтеза комплемента, мембраноатакующего комплекса, лимфокинов, фактора активации тромбоцитов, снижение образования иммунных комплексов и супероксидных радикалов, стабилизация клеточных мембран и лизосом, снижение проницаемости капилляров и модификация химического состава ГБМ со снижением ее проницаемости для белка. В эксперименте показано, что введение МП при нефротоксическом сывороточном нефрите у крыс приводит к уменьшению инфильтрации клубочков мононуклеарными лейкоцитами и подавляет пролиферативную реакцию. С учетом перечисленных свойств пульс-терапия МП нашла применение в лечении не только НСМИ, но и многих вариантов ГН.
   По данным C. Ponticelli (1991) [16], пульс-терапия МП при НСМИ у взрослых эффективна в 100% случаев, однако она может способствовать достижению, но не продлению ремиссии, так как у стероидзависимых больных рецидивы наступают в течение 3 – 4 нед после завершения пульс-терапии без поддерживающей дозы преднизолона.
   У больных с НСМИ рецидивы могут повторяться на протяжении многих лет после начала заболевания, однако с течением времени, обычно через 10 лет от начала, становятся реже. У некоторых больных после повторяющихся эпизодов рецидивов и ремиссий может исчезнуть чувствительность к КС терапии и развиться так называемая приобретенная резистентность, которая, по данным повторных нефробиопсий, может быть связана с развитием ФСГС. Вместе с тем часть больных с аналогичным патоморфозом продолжает отвечать на стероиды.
   Больные НСМИ, продолжающие рецидивировать несмотря на длительные повторные курсы КС терапии, представляют собой важную проблему из-за развития большого числа побочных явлений. К последним относятся пептические язвы, катаракты, остеопороз, асептический некроз головки бедренной кости, психозы, задержка роста, нерегулярность менструального цикла, артериальная гипертензия. Кушингоидный синдром, сопровождающийся характерным ожирением, лунообразным лицом, стриями, угревой сыпью, гипертрихозом, вызывает зачастую серьезные психоэмоциональные нарушения. Когда выраженность побочных проявлений не позволяет продолжать КС терапию в обычных дозах, возникает терапевтическая дилемма: прервать КС терапию, назначив симптоматическое лечение (диуретики, ограничение натрия и пр.) в расчете на спонтанную ремиссию, либо подключить к лечению цитотоксические препараты из группы алкилирующих агентов.
   Хлорамбуцил (ХБ) и циклофосфамид (ЦФ), применяемые в сочетании с преднизолоном, приводят к удлинению ремиссий у часторецидивирующих больных, а также способствуют превращению стероидрезистентных в стероидчувствительных [5, 14]. Обычная длительность лечения ЦФ (2 мг/кг в день) или ХБ (0,2 мг/кг в день) составляет 8 нед, однако у стероидзависимых больных лучшие результаты достигаются при 12-недельном курсе ЦФ. Большая длительность цитотоксической терапии нецелесообразна, так как увеличивает риск побочных осложнений.
   По данным длительных наблюдений, до 75% часторецидивирующих больных оставались в ремиссии до 1 года, а 50% – до 5 лет после сочетанной терапии стероидами и цитостатиками. Результат повторных курсов был аналогичным, однако проведение более чем двух курсов цитотоксической терапии при НСМИ не рекомендуется из-за кумулятивного эффекта.
   Применение алкилизирующих агентов показано у больных НСМИ только в тех случаях, когда дальнейшее лечение КС препаратами невозможно из-за осложнений терапии. Это связано с серьезностью потенциальных побочных действий цитостатиков, к которым относятся: повышение восприимчивости к вирусным и грибковым инфекциям, вплоть до фатальных эпизодов кори и дессиминированной ветряной оспы, депрессия кроветворения, гонадотоксичность. Последняя может быть обратимой, если длительность лечения не превышает 8 нед и кумулятивная доза не выходит за 150 мг/кг для ЦФ и 10 мг/кг для ХБ. Гонадотоксичный эффект более выражен у мужчин, тогда как у женщин с установившимися менструациями защитное действие могут оказывать оральные контрацептивы.
   Помимо этого среди побочных проявлений встречаются обратимая алопеция, связанные с приемом ХБ судороги, гипонатриемия, легочная токсичность, гепатотоксичность, повышенная чувствительность к ингибирующим холинэстеразу миорелаксантам, геморрагический цистит, для профилактики которого показан прием большого количества жидкости и неупотребление ЦФ в вечерние часы. Возможно онкогенное (лейкемия, рак мочевого пузыря, почки, кожи) и мутагенное действие цитостатиков.
   Сообщалось об успешном применении внутривенного введения циклофосфамида в высоких дозах 1 раз в месяц на протяжении полугода при стероидрезистентном НСМИ при небольшой частоте побочных проявлений [10].
   Относительно недавно для лечения НСМИ стали применять циклоспорин А (ЦсА), который обладает иммуносупрессивным действием и широко используется при терапии отторжения в трансплантологии. Его назначают в дозе 5 – 6 мг/кг в день у стероидзависимых и стероидрезистентных больных в сочетании с небольшой дозой преднизолона (0,5 мг/кг через день). Наиболее эффективным лечение оказалось у стероидзависимых (до 71%), наименее – у стероидрезистентных с трансформацией в ФСГС (20%). Вместе с тем сравнительный анализ показал меньшую эффективность ЦсА по сравнению с ХБ [13].
   Недостатком ЦсА является нефротоксичность, наиболее часто проявляющаяся у больных с исходным нарушением функции почек, и быстрое развитие рецидива НС после отмены препарата у большинства больных. В качестве побочных проявлений наблюдались также гингивальная гиперплазия и ряд других. Большинство авторов рекомендует использовать ЦсА под контролем его уровня в крови и проводить контрольную нефробиопсию через 6 мес лечения для определения нефротоксичного повреждения по тубулоинтерстициальному типу. Назначение ЦсА может быть оправдано в случае противопоказаний к стероидам и алкилирующим агентам при НСМИ или при их неэффективности.
   В аналогичной ситуации возможно применение неспецифического стимулятора Т-лимфоцитов левамизола, более успешно использовавшегося в дозе 2,5 мг/кг через день для поддержания ремиссии НСМИ без КС терапии. Применение левамизола у многих больных ограничивается достаточно часто развивающейся нейтропенией.
   Ограниченную эффективность имеет также использование гипоаллергенной диеты и гипосенсибилизирующих препаратов, внутривенное введение иммуноглобулина.
   Несмотря на определенные сложности терапии и рецидивирующее течение, в целом долгосрочный прогноз для больных НСМИ благоприятный, что стало возможным благодаря стероидам и антибиотикам, снизившим высокую частоту летальности от инфекций. По данным J.S. Cameron [7], 10-летняя выживаемость превышает 95%.
   Основными причинами летальности служат инфекции и сердечно-сосудистые заболевания (у взрослых), связанные с длительной персистенцией гиперлипидемии. Хроническая почечная недостаточность развивается редко.

Мезангиопролиферативный гломерулонефрит

   Терапевтическая тактика при мезангиопролиферативном ГН (МезПГН) разработана в меньшей степени, чем при НСМИ. В отличие от последнего до 50% больных МезПГН, проявляющимся НС, оказываются резистентными к стандартной терапии преднизолоном. Прогностическим маркером стероидрезистентности при этом является наличие гематурии и выраженной мезангиальной пролиферации с депозитами IgM, часто осложняющейся фокальными и сегментарными склеротическими изменениями в гломерулах. Дискутабельным остается вопрос, следует ли относить стероидчувствительных больных к группе имеющих минимальные изменения с мезангиальной пролиферацией или выделять их в отдельную группу МезПГН. Тем не менее для больных с данным морфологическим вариантом, отвечающих на КС терапию, прогноз более благоприятен. Описаны также случаи спонтанных ремиссий с множественными рецидивами НС при МезПГН.
   В неконтролируемых исследованиях эффективности цитотоксических препаратов при МезПГН получены противоречивые результаты. А.Теjani и соавт. [21, 22] продемонстрировали удлинение ремиссий у 58% часторецидивирующих больных IgM-нефропатией, тогда как у стероидрезистентных эффективность оказалась значительно ниже. Вместе с тем другие авторы наблюдали благоприятный эффект цитотоксических препаратов у стероидрезистентных больных с МезПГН. Частота развития ремиссий может быть увеличена присоединением к лечению пульс-терапии МП.
   В целом существует точка зрения, что терапевтические схемы, используемые при НСМИ, могут быть применены и при МезПГН, сопровождающимся НС. Прогноз при этом определяется чувствительностью к КС терапии, а также, главным образом, наслоением фокально-сегментарных склеротических изменений в клубочках, обнаруженных при первичных и повторных нефробиопсиях у более 50% больных. Последние, в сочетании с развивающейся стероидрезистентностью, характеризуются неблагоприятным долгосрочным прогнозом, а также высокой частотой (до 40%) возврата первичного заболевания в почечный трансплантат.    

Фокально-сегментарный гломерулосклероз

   По сравнению с НСМИ и МезПГН для ФСГС характерна высокая частота резистентности к преднизолону и цитотоксическим препаратам. В длительных наблюдениях за 75 детьми с ФСГС в течение 57 мес ХПН развилась у 21%, снижение СКФ отмечено у 23% и персистенция НС с нормальными ренальными функциями – у 31%.
   Только у 11% детей наблюдали полную ремиссию НС. Не обнаружено связи каких-либо морфологических или иммуногистологических особенностей с прогнозом у больных в данном исследовании.
   Спонтанные ремиссии редки. Применительно к стандартной КС терапии выделяют три основных варианта течения ФСГС: длительная ремиссия с отсутствием прогрессирования наблюдается у 20–35% больных, рецидивирующее течение с поздним развитием ХПН – у 10–15% и стероидрезистентное течение с прогрессированием заболевания до ХПН – у 50–70%. Скорость прогрессирования различна. По данным J.S. Cameron (1978) [9], 5- и 10-летняя выживаемость без потребности в диализе и трансплантации составляет соответственно 70 и 40%.
   Помимо резистентности к стероидам, неблагоприятный прогноз сочетается с длительной персистенцией НС, выраженной протеинурией и гиперлипидемией, приводящими к более быстрому склерозированию гломерул вследствие повреждающего воздействия на эндотелий клубочковых капилляров и опосредованной протеинурией гиперфильтрации. S.Roy и B. Stapleton (1987) [19] установили, что у детей с развернутым НС ХПН развивается в 2 раза чаще, чем при изолированной протеинурии, при отсутствии различий в исходных морфологических данных. Возврат ФСГС в почечный трансплантат отмечается в 30–40% случаев.
   Большинство детей и взрослых с ФСГС резистентны к стандартной 8-недельной терапии преднизолоном, однако, по мнению S. Korbet [15], продление КС терапии до 6 мес и более в дозе 1 мг/кг ежедневно может привести к более высокой (до 60%) частоте ремиссий.
   Следует отметить, что эти данные получены у взрослых, для которых отсутствует проблема задержки роста при длительном лечении КС.
   Также у взрослых получено учащение полных и частичных ремиссий НС на фоне длительной альтернирующей терапии преднизолоном по сравнению с группой получавших плацебо. Одновременно наблюдали замедление прогрессирования снижения ренальных функций. Лучшие результаты отмечены у больных с суперимпозицией ФСГС на минимальные изменения, но не на МезПГН.
   Применение на фоне преднизолона цитотоксических препаратов при стероидрезистентности не сопровождалось достаточным эффектом.
   Однако присоединение к данной схеме пульс-терапии МП принесло более оптимистические результаты.
   S. Mendoza и соавт. (1990) использовали схему, представленную в таблице.
   Лечение проводилось 23 детям с ФСГС и полным НС. Наблюдения в течение 46±5 мес принесли следующие результаты: у 12 детей развилась полная ремиссия, у 6 сохранялась небольшая или умеренная протеинурия, у 4 сохранялся НС. У всех этих детей сохранялся нормальный уровень СКФ. Нами были получены сходные результаты [3].
   Применение ЦсА в дозе 4–7 мг/кг в день у стероидрезистентных или часторецидивирующих детей с ФСГС в сочетании с 0.5 мг/кг преднизолона в альтернирующем режиме способствовало достижению ремиссии у 25–40% больных [13]. Часть стероидрезистентных больных в результате лечения ЦсА перешли в разряд стероидчувствительных. К сожалению, у подавляющего большинства больных отмена ЦсА сопровождалась быстрым рецидивом НС.
   Использование антикоагулянтной и антиагрегантной терапии может оказывать положительный эффект при ФСГС. В частности, изолированное применение дипиридамола приводило к снижению протеинурии. Вместе с тем сведений о результатах контролируемых исследований по данным группам лекарств не имеется.    

Мембранозный гломерулонефрит

   МГН, как было сказано, гораздо чаще встречается у взрослых, чем у детей. В силу этого данные о лечении и исходе МГН у детей малочисленны. Адекватная оценка различных видов терапии при МГН у детей затруднена в силу того, что высокая частота спонтанных ремиссий не позволяет определить связь клинического улучшения с проводимым лечением [6]. Менее 5% детей с МГН прогрессируют до стадии ХПН в течение 5 лет от начала заболевания, а 10-летняя выживаемость превышает 70%. У большинства детей в 5-летний период от начала болезни наступает полная ремиссия протеинурии (часто спонтанная). Исходя из этого, многие авторы не рекомендуют проводить детям с МГН иммуносупрессивную терапию в расчете на спонтанное выздоровление.
   В исследованиях, проведенных у взрослых, прогноз оказался менее благоприятным. Спонтанные ремиссии отмечаются лишь в 25% случаев. В этих исследованиях, проведенных клиникой Мауо, 10-летняя выживаемость составила 75% и не зависела от проведения иммуносупрессивной терапии, у 20% развилась ХПН, в большинстве случаев наступившая в первые 2,5 года болезни. Неблагоприятный прогноз сочетается с выраженной (более 10 г/сут) протеинурией, плохо контролируемой артериальной гипертензией, выраженной гиперхолестеринемией, снижением СКФ в дебюте, выраженностью таких морфологических признаков, как тубулярная атрофия и интерстициальный фиброз. После 15–20 лет наблюдений около 50% взрослых имеют полную ремиссию МГН, тогда как остальные достигают терминальной стадии ХПН, требующей диализа или трансплантации.
   По мнению М.Я. Ратнер [1], иммуносупрессивную терапию МГН у взрослых следует начинать только при отчетливой тенденции к прогрессированию заболевания, ограничиваясь до этого симптоматической терапией. Проведенные в США контролируемые исследования по применению высоких доз преднизолона (до 150 мг через день) в течение 8 нед и более показали более выраженное снижение протеинурии у леченой группы, однако в более отдаленный период наблюдения различия нивелировались. Вместе с тем данное лечение существенно замедлило прогрессирование заболевания.
   Следует отметить, что другие исследователи рекомендуют более длительное (6 мес и более) применение альтернирующей схемы терапии преднизолоном у взрослых с МГН, а в ряде случаев сочетать его с пульс-терапией МП.
   Применение алкилирующих агентов может способствовать снижению активности проявлений МГН и улучшению почечных функций. Итальянскими нефрологами [16] в контролируемых исследованиях продемонстрирована эффективность чередования в течение 6 мес курсов по 3 сеанса пульс-терапии МП с последующим пероральным приемом преднизолона в течение месяца с месячными курсами хлорамбуцила 2 мг/кг в день. У пациентов, получавших данную терапию, наблюдались более высокая частота ремиссий и лучшая сохранность почечных функций.    

Мезангиокапиллярный гломерулонефрит

   МКГН у детей и взрослых отличается прогрессирующим течением и в большинстве случаев отсутствием эффекта на стандартную КС терапию [24]. Неблагоприятными прогностическими признаками являются снижение СКФ и артериальная гипертензия в дебюте заболевания, персистенция НС и наличие экстракапиллярных изменений. Менее благоприятен прогноз при II типе МКГН.
   По данным J.S Cameron и соавт. (1983), при I типе МКГН с полным НС 10-летняя выживаемость составляет всего 40%, тогда как при ненефротической протеинурии она достигает 85% [8]. Несмотря на возможность редких спонтанных ремиссий, серийные нефробиопсии продемонстрировали стабильные или прогрессирующие изменения.
   Взгляды различных авторов на целесообразность иммуносупрессивной терапии МКГН варьируют от пессимистической позиции J.S. Cameron до признания необходимости длительной КС терапии с учетом прогрессирующего характера заболевания.
   В исследованиях В. Warady и соавт. (1985) [23] преднизон назначался 6 детям с I типом МКГН на ранних стадиях заболевания, начиная со стандартных терапевтических дозировок с последующим постепенным снижением минимум до 20 мг через день. Общая длительность лечения составила не менее 2 лет. У части детей, отличавшихся быстрым прогрессированием клинических симптомов и падением почечных функций, начинали с пульс-терапии МП. В результате повторные нефробиопсии выявили снижение признаков активности МКГН у 5 детей. У всех сохранялась нормальная СКФ, и только у одного ребенка отмечены признаки НС.
   В контролируемых исследованиях, проведенных под эгидой ISKDC [20], изучена эффективность длительной (в среднем 41 мес) альтернирующей терапии преднизоном в дозе 40 мг/м2 однократно утром у 80 детей с МКГН. На фоне лечения прогрессирование отмечено у 40% больных, получавших преднизон, и у 55% леченых плацебо.
   Однако длительный анализ на протяжении 130 мес продемонстрировал стабильность почечных функций у 61% детей, леченых преднизоном, и лишь у 12% в контрольной группе. В опытной группе отмечена значительно большая частота побочных проявлений. У 5 больных лечение было прекращено из-за развития АГ и у 2 – из-за выраженной стероидной интоксикации. Авторы делают вывод о положительном влиянии длительной альтернирующей КС терапии на
долгосрочный прогноз у детей с МКГН, более выраженном при I и III типах.
   В недавно опубликованной работе J.M. Bergstein и S.P. Andreoli (1995) [4] 16 детям с I типом МКГН лечение начинали с 6 инфузий МП в дозе 30 мг/кг через день с последующим альтернирующим курсом преднизона в течение 12–66 мес. Авторами получено достоверное снижение гематурии и протеинурии, повышение сывороточного альбумина и клиренса эндогенного креатинина. Повторные нефробиопсии показали уменьшение острых признаков воспаления, но нарастание хронических. К концу периода наблюдения полная ремиссия отмечена у 9 из 16 больных, у остальных при сохранении протеинурии 3,2 – 4,3 г/сут функции почек оставались нормальными.
   В начале 70-х годов интерес вызвало сообщение Р.Кincaid-Smith и соавт. об эффективности при МКГН у взрослых комбинированной терапии преднизолоном, цитостатиком, антикоагулянтом и антиагрегантом, продлевавшей 3-летнюю выживаемость больных по сравнению с историческим контролем. Однако в дальнейшем в контролируемых исследованиях данный факт подтвержден не был.
   В ряде работ была продемонстрирована эффективность плазмафереза, пульс-терапии МП и ЦФ при экстракапиллярном варианте МКГН.
   Приведенные выше данные о результатах лечения ГН и НС свидетельствуют о значительной частоте неэффективности иммуносупрессивной терапии при ряде форм заболевания. У части стероидчувствительных больных применение КС терапии оказывается невозможным вследствие выраженности побочных явлений. В подобных ситуациях оправдано применение с антипротеинурической целью ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента – каптоприла (до 1 мг/кг в день) или эналаприла (до 10 мг в день) в сочетании с низконатриевой диетой [2]. Эффект этих препаратов связывают с устранением опосредованного ангиотензином II повышенного транскапиллярного гидростатического давления в клубочках и гиперфильтрации.

 

Литература:

   1. Ратнер М.Я., Серов В.В., Варшавский В.А. и соавт. Катамнестическая оценка эффективности комплексной патогенетичеcкой терапии больных с различными клинико-морфологичеcкими вариантами хронического гломерулонефрита. // Тер. Архив. – 1990. – №6. – С. 42–45.
   2. Цыгин А.Н., Зорина В.Г., Чумакова О.В. и соавт. Применение ингибиторов ангиотензинконвертирующего фермента у детей со стероидрезистентным нефротичеcким синдромом. // Педиатрия. – 1996. – №5. – С. 65–67.
   3. Цыгин А.Н., Сторожевых Т.П., Гозалишвили Т.В., Сергеева Т.В. и соавт. Пульс-терапия метилпреднизолоном в комплексном лечении гломерулонефрита у детей. // Педиатрия. – 1995. – №5. – С. 27–29.
   4. Bergstein JM, Andreoli SP. Response of type I membranoproliferative glomeulonephritis to pulse methylprednisolone and alternate day prednisone therapy. Pediatric Nephrology 1995;9:268–71.
   5. Brodehl J. Conventional therapy for idiopathic nephrotic syndrome in children. Clin Nephrol 1991;35(Suppl.1):8–15.
   6. Cameron JS. Membranous nephropathy in childhood and its treatment. Pediatr Nephrology 1990;4:193–8.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak