Введение
Ежегодно в осенне-зимний период отмечается повышение заболеваемости острыми респираторными заболеваниями (ОРЗ). В России ежегодно регистрируют от 27,3 до 41,2 млн заболевших гриппом и другими ОРВИ [1]. Наиболее часто от инфекций страдают дети, особенно в возрасте от 3 до 14 лет. Несмотря на то, что большинство детей способны справиться с инфекцией с помощью защитных сил собственного организма, они болеют чаще, чем взрослые, и имеют высокую вероятность развития осложнений.Наиболее тяжелым проявлением ОРЗ является пневмония. В 2016 г. в Российской Федерации зарегистрировано на 23,8% больше случаев внебольничных пневмоний (ВП), чем в 2015 г. Средний по стране показатель заболеваемости составил 418,3 на 100 тыс. населения против 337,8 в 2015 г. [2].
Высокая распространенность пневмоний сочетается с высокой смертностью детей от этого заболевания во всем мире. Так, по данным ВОЗ, в 2015 г. от пневмонии умерли 920 136 детей в возрасте до 5 лет, что составляет 15% всех случаев смерти детей этого возраста [3]. Причин такой неблагополучной статистики немало. Среди них можно выделить факторы, непосредственно определяющие тяжесть инфекционного процесса, и факторы, косвенно влияющие на течение заболевания. Так, особенности возбудителя, поздняя диагностика, повторные нерациональные курсы антимикробной терапии, состояние иммунной системы пациентов во многом определяют течение заболевания, в то время как воздействие внешних факторов (экологических, социальных) может способствовать возникновению рекуррентных инфекций и персистенции микроорганизмов.
Этиология
Большое внимание в настоящее время уделяется изучению значения различных микроорганизмов при респираторных заболеваниях. Понимание их этиологической и патогенетической роли в возникновении патологических симптомов очень важно для своевременной диагностики и рациональной терапии ОРЗ. Особенно важно понимание вклада атипичных патогенов в структуру ОРЗ. К этой группе чаще всего относятся Mycoplasma pneumoniae, Legionella spp. (прежде всего Legionella pneumophila), Chlamydophila (Chlamydia), Coxiella burnetti (возбудитель Q-лихорадки), респираторные вирусы (вирусы гриппа А и В, респираторный синцитиальный вирус), а также более редко встречающиеся микроорганизмы: возбудители туляремии (Francisella tularensis), лептоспироза (Leptospira spp.), хантавирусы, хламидиеподобный «возбудитель Z». В современной медицинской литературе более распространена лаконичная трактовка термина «атипичные возбудители», включающая только M. pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae и Legionella spp. Наибольшее значение при ОРЗ у детей из данной группы патогенов имеет M. pneumoniae. Данный микроорганизм может вызывать воспаление как верхних, так и нижних дыхательных путей. В человеческой популяции респираторный микоплазмоз составляет 10–16% всех случаев ОРЗ. Эти цифры в период эпидемических вспышек могут достигать 30–40%. Согласно данным литературы, M. pneumoniae вызывает до 40% ВП у детей и около 18% инфекций у пациентов, нуждающихся в госпитализации [4]. Необходимо отметить возрастные особенности распространенности данного патогена у детей. Наиболее часто M. pneumoniae выявляется у детей старше 5-летнего возраста. В ходе эпидемиологического исследования, проведенного в США в 2010–2012 гг. с целью определения этиологического фактора ВП у 2222 детей, M. pneumoniae была выявлена у 19% детей в возрасте старше 5 лет и у 3% детей младше 5 лет [5].Таким образом, M. pneumoniae имеет большое значение в генезе ОРЗ и ВП в детском возрасте. Однако этиологическая диагностика, имеющая решающее значение для выбора рациональной терапии данной инфекции, является сложной задачей для практического здравоохранения и часто запаздывает на длительное время. Обусловлено это особенностями строения и жизнедеятельности микроорганизма, которые определяют своеобразную клиническую картину, течение заболевания и иммунный ответ пациента на данную инфекцию.
Особенности Mycoplasma pneumoniae
Первые сведения о микоплазмах были опубликованы Nocard и Roux в 1898 г. Они выделили контагиозную культуру плевропневмонии крупного рогатого скота и стали изучать эту группу патогенов, объединенных однотипными биологическими свойствами, назвав их «плевропневмониеподобные микроорганизмы». В 1929 г. Novac предложил назвать эту группу микроорганизмов «микоплазмой». С 1956 г. было установлено, что данные микроорганизмы являются фильтрующимися, не имеющими клеточной стенки. Изучение микоплазм как патогенов человеческого организма началось с 1942 г. Тогда из мокроты больного атипичной пневмонией человека M.D. Eaton впервые выделил возбудитель, который был отнесен к вирусам и длительное время назывался по имени исследователя – «агент Eaton» [6]. Главными особенностями этого агента были малые размеры, он свободно проходил через фильтры и был не способен расти на стандартных биологических средах. Изначально его рассматривали как вирус. Однако вирусная природа его была опровергнута в связи с губительным действием на него антибактериальных препаратов – хлортетрациклина и стрептомицина. Только в 1963 г. были окончательно определены свойства данного микроорганизма, и он был назван Mycoplasma pneumoniae [7, 8].Согласно современной номенклатуре, микроорганизм M. pneumoniae относится к роду Mycoplasma, семейству Mycoplasmataceae, порядку Mycoplasmatales, классу Mollicutes. Среди семейства Mycoplasmataceae в патогенезе инфекций человека общепризнанной является роль 4-х основных видов микоплазм. К ним относятся M. pneumoniae, которая является частым возбудителем респираторных инфекций, M. genitalium, M. hominis и U. urealyticum вызывают инфекции мочеполового тракта. Последние два возбудителя также могут быть причиной инфекций у новорожденных [9, 10].
Согласно результатам ряда исследований, развитие и распространение микоплазменной инфекции носят эпидемический характер. Вспышки возникают с интервалами от 3 до 7 лет и продолжаются в течение 1–3 лет с пиками заболеваемости в осенний и зимний период. Предположительно этот факт обусловлен наличием как минимум 2-х основных подтипов M. pneumoniae, которые часто выделяют при клинических исследованиях [11]. Вместе с этим в последние годы все больше внимания уделяется внешним факторам (климатическим изменениям), влияющим на сезонность циркуляции M. pneumoniae в естественных условиях в различных географических зонах [12].
Многочисленными исследованиями установлено, что микоплазмы по своим структурным свойствам находятся как бы между вирусами и бактериями. С одной стороны, возможность расти на бесклеточной среде и чувствительность к некоторым антибиотикам приближают их к бактериям. С другой стороны, по размерам генома и склонности к внутриклеточному паразитизму они похожи на вирусы. Малые размеры данного микроорганизма позволяют ему широко распространяться воздушно-капельным путем. Хорошо известна способность этих патогенов преодолевать слизистые барьеры дыхательных путей, сливаться с клетками хозяина и выживать внутриклеточно. Нередко даже после лечения антибактериальными препаратами M. pneumoniae способны синтезировать собственную ДНК и размножаться, что приводит к латентному, хроническому течению микоплазменной инфекции [13, 14].
Точный механизм внутриклеточной жизнедеятельности данного патогена до настоящего времени неизвестен, однако потенциал для цитоплазматической секвестрации объясняет трудность полного устранения M. pneumoniae. Согласно данным литературы, некоторые пациенты могут оставаться заразными в течение длительного времени, несмотря на исчезновение многих симптомов [15].
Характерной особенностью M. pneumoniae является отсутствие клеточной стенки, т. к. они не способны синтезировать жесткие пептидогликаны [7, 8]. Клетки микоплазмы окружены мембраной, покрытой снаружи капсулоподобным слоем. Мембрана содержит видоспецифический антиген. Отсутствием ригидной клеточной стенки обусловлена природная устойчивость M. pneumoniae к антибиотикам, действующим на мембрану бактериальной клетки. Эти микроорганизмы устойчивы ко всем бета-лактамным антибиотикам (пенициллинам, цефалоспоринам, карбапенемам) и гликопептидам (ванкомицину), полимиксину, рифампицину, сульфаниламидам, триметоприму и налидиксовой кислоте.
Отсутствием клеточной стенки обусловлены невысокая выживаемость M. pneumoniae вне организма-хозяина и повышенная чувствительность к факторам внешней среды. В силу нестойкости в окружающей среде инфицирование происходит лишь при тесном контакте между людьми. Поэтому часто очаги респираторного микоплазмоза бывают в семьях и организованных коллективах [16, 17].
Таким образом, M. pneumoniae в силу своих структурных особенностей является мембранным паразитом. Промежуточное положение между вирусами и бактериями, способность паразитировать на мембране респираторного тракта, возможность саморепликации и длительной персистенции определяют патогенность M. pneumoniae для респираторного тракта человека и клиническую картину инфекции.
Заболевание начинается с попадания M. pneumoniae на слизистую респираторного тракта. Наиболее часто это происходит воздушно-капельным путем, через дыхательные пути. Уже через 24 ч после заражения [18] начинается прилипание M. pneumoniae к эпителию респираторного тракта при помощи белка Р1 (антиген с молекулярной массой 169 кДа), который играет также большую роль в формировании иммунного ответа на патоген. Существование множественных вариаций белка Р1 M. pneumoniae объясняет кратковременность постинфекционного иммунитета при данной инфекции [7, 8].
Как было указано ранее, M. pneumoniae является мембранным паразитом. После прикрепления к рецепторам и мембране эпителиоцитов дыхательных путей липидные компоненты мембраны микоплазмы диффундируют в клеточную мембрану хозяина, а стеролы клетки хозяина поступают в мембрану микоплазмы. В момент прикрепления клетка вытягивается и располагается между ресничками эпителиальных клеток, что позволяет микоплазмам колебаться вместе с ресничками и не выноситься с отгоняемой ресничками слизью. Расположение микоплазмы в инвагинатах клеточной мембраны и окружение ресничками эпителия защищают микоплазму от действия антител хозяина. После проникновения в клетки реснитчатого эпителия микоплазма размножается в их цитоплазме, образуя микроколонии. В фагоцитирующих клетках микоплазма может длительное время персистировать и заноситься в разные органы [7].
Перекись водорода и супероксид, вырабатываемые M. pneumoniae, повреждают эпителий и приводят к воспалению. В последнее десятилетие исследования по изучению патогенности M. pneumoniae позволили выделить уникальный для микроорганизмов, специфический CARDS-токсин (community acquired respiratory distress syndrome toxin), который вызывает вакуолизацию клеток бронхиального эпителия и снижает двигательную активность ресничек. CARDS-токсин обладает прямым цитотоксическим действием на эпителий слизистой оболочки респираторного тракта и вызывает обширные зоны перибронхиального и периваскулярного воспаления. Была выявлена прямая зависимость между количеством CARDS-токсина, выделяемого M. pneumoniae, и тяжестью поражения легочной ткани. Анализ структуры указывает на то, что CARDS-токсин обладает сходством аминокислотной последовательности с экзотоксином Bordetella коклюша (коклюшный токсин) [19, 20]. Цитотоксическое действие M. pneumoniae проявляется клинически сухостью в носу, першением в горле и сухим, отрывистым кашлем, которые обычно ассоциируются с ранней микоплазменной инфекцией [4].
В ходе многих исследований было установлено, что воспалительный ответ при микоплазменной инфекции характеризуется низкой степенью инфильтрации нейтрофилов, что, вероятно, определяет хронический, а не острый характер заболевания, как при инфицировании легкого патогенами других видов [12]. Клинические симптомы: першение в горле, хрипы в легких, затрудненное дыхание развиваются постепенно и являются следствием медленного отмирания эпителия. Микоплазменную инфекцию нижних дыхательных путей – пневмонию называют «walking pneumonia», что можно условно перевести с английского языка как «никуда не торопящаяся» [14].
Однако тяжесть поражения легких, вызванного M. pneumoniae, зависит не только от биологических свойств возбудителя, но и от индивидуальных особенностей иммунного ответа макроорганизма на воздействие инфекционного агента. Так, в поздние сроки микоплазменной инфекции цитолиз эпителиальных клеток в нижних дыхательных путях может быть причиной развития гиалиновых мембран у детей раннего возраста. Отмечено, что в результате тяжелого респираторного микоплазмоза может развиться хронический интерстициальный легочный фиброз [21]. Описаны случаи молниеносного течения микоплазменной инфекции с развитием тяжелой дыхательной недостаточности и респираторного дистресс-синдрома у маленьких детей и пожилых людей, которые ассоциируют с действием CARDS-токсина, продуцируемого M. pneumoniae [22, 23].
Все чаще обсуждается роль M. pneumoniae в патогенезе хронической бронхолегочной патологии. Особое внимание уделяется значению M. pneumoniae в патогенезе бронхиальной астмы (БА). Так, в экспериментах было показано, что рекомбинантный CARDS-токсин способствует развитию мощного аллергического воспаления в легких, продукции цитокинов Тh2-типа и выраженной гиперреактивности дыхательных путей [24]. Также установлено, что взаимодействие между клетками респираторного эпителия и поверхностных липопротеидов M. pneumoniae может индуцировать через Toll-подобный рецептор макроорганизма (TLR) -2 [25] или TLR-4 [26] синтез внутриклеточной молекулы адгезии (ICAM) рецепторов.
Таким образом, установлено, что M. pneumoniae в течение длительного времени может быть причиной обострения БА [27]. Более того, в некоторых исследованиях были выделены бактерии с более высокой распространенностью среди пациентов с БА [28]. Другие исследования указывают на вероятность участия M. pneumoniae в развитии БА [29].
Несмотря на то, что многочисленными исследованиями подтверждена связь M. pneumoniae с пневмонией и БА, механизм развития болезни остается изученным не до конца. Рассматриваются теории воспаления в дыхательных путях, связанного с Th2-направленным ответом иммунной системы. Так, установлено, что при респираторной инфекции, ассоциированной с M. pneumoniae, увеличивается высвобождение цитокинов 2-го типа, включая интерлейкины (IL) -4 и -5 [30]. Эти цитокины, в свою очередь, способствуют гиперпродукции иммуноглобулина (Ig) Е, играющего основную роль в патогенезе БА у детей.
Таким образом, морфологические и физиологические особенности M. pneumoniae определяют клиническую картину микоплазменной инфекции. Внутриклеточная локализация возбудителя защищает его от иммунного ответа хозяина и позволяет длительно персистировать в его организме. Специфика патогенного действия микроорганизма на клетки реснитчатого эпителия определяет соответствующую клиническую картину заболевания, которая чаще не имеет манифестного начала и характеризуется длительным рецидивированием таких симптомов, как кашель. В то же время M. pneumoniae усугубляет течение неспецифической хронической бронхолегочной патологии, нередко являясь триггером обострения заболевания.
Клиника
Выраженность клинических проявлений микоплазменной инфекции весьма вариабельна и может характеризоваться как субклиническим, так и манифестным течением. M. pneumoniae может поражать как верхние, так и нижние дыхательные пути. Инкубационный период при микоплазменной инфекции составляет около 2–3 нед.Поражение верхних дыхательных путей при микоплазменной инфекции может проявляться различными синдромами. Чаще ведущим клиническим вариантом инфекции является фарингит. Реже развиваются микоплазменные ринит, синусит, средний отит, мирингит (воспаление барабанной перегородки), который может быть буллезным, и ларингит. Следует отметить, что симптоматика поражения верхних дыхательных путей при микоплазменной инфекции имеет мало специфических черт и практически не отличается от таковой аналогичных заболеваний иной этиологии.
В педиатрической практике чаще наблюдается постепенное начало заболевания. В первые дни появляются жалобы на вялость, сонливость ребенка при нормальных цифрах температуры тела. Отмечаются катаральные явления: боль при глотании, заложенность носа и слизистое отделяемое из носа. Ребенка могут беспокоить болезненные ощущения в мышцах и области поясницы. Однако наиболее ярким клиническим симптомом при микоплазменной инфекции является сухой, приступообразный, интенсивный кашель. Нередко больные жалуются на боль за грудиной во время кашля и рвоту в конце приступа. Такое проявление респираторного микоплазмоза по типу острой респираторной инфекции может продолжаться 2–4 нед., а иногда и дольше [16, 18, 31].
При манифестной форме микоплазменной инфекции респираторного тракта инфекция начинается остро, с подъема температуры тела до фебрильных цифр. В ряде случаев отмечаются головная боль и другие симптомы интоксикации. Возникают першение и боли в горле, чувство заложенности носа. Реже отмечаются насморк, боль в ушах и проявления конъюнктивита (чаще – «сухого»). Лихорадка, как правило, купируется в течение 3–5 дней, но субфебрилитет может сохраняться еще на протяжении 1–2 нед. Катаральные симптомы заболевания в подавляющем большинстве случаев регрессируют в течение 7–10 дней, однако выделение возбудителя с носоглоточным секретом может отмечаться еще длительное время – до нескольких недель [16]. Согласно некоторым исследованиям, M. pneumoniae часто обнаруживается у детей школьного возраста с постоянным кашлем, особенно во время активных эпидемий [15], или одновременно с Bordetella pertussis [32]. В некоторых исследованиях сообщается об обнаружении M. pneumoniae у здоровых людей [33]. В исследовании Н.М. Foy культуры M. pneumoniae были выявлены у пациентов даже через 4 мес. после болезни [34]. Эти пациенты могут выступать в качестве резервуара возбудителя инфекции.
Поражение нижних отделов респираторного тракта может протекать по типу бронхита или пневмонии. При этом наиболее частой клинической формой заболевания является бронхит. Однако при эпидемическом подъеме заболеваемости частота развития микоплазменных пневмоний значительно возрастает. Как уже отмечалось, в этот период до 40–60% всех пневмоний у детей школьного возраста имеют микоплазменную этиологию.
Для клинической картины микоплазменной пневмонии характерен «инфлюенцеподобный» синдром [35] с выраженной и длительной лихорадкой, ознобом, сильной болью в горле и кашлем. Может развиться бронхообструктивный синдром. При этом симптомы интоксикации обычно не выражены, что является одним из немногих специфических признаков микоплазменной пневмонии. Кашель навязчивый, непродуктивный, без лечения может продолжаться несколько недель, иногда – месяцев. Возможны рецидивы кашля после выздоровления. В 20–30% случаев воспалительный процесс охватывает сразу оба легких. Пневмония чаще нетяжелая, хотя описаны случаи развития плеврита. В легких при этом могут выслушиваться рассеянные сухие и разнокалиберные влажные хрипы.
Примерно у 10% детей с микоплазменной пневмонией отмечают преходящую макулопапулезную сыпь. В подавляющем большинстве случаев заболевание протекает нетяжело, характеризуется гладким течением и отсутствием дыхательной недостаточности или слабой ее выраженностью. В то же время у детей с иммунодефицитами, серповидно-клеточной анемией, тяжелыми сердечно-легочными заболеваниями, а также у пациентов с синдромом Дауна имеется риск развития осложненных форм микоплазменной пневмонии [16].
Диагностика
Рентгенологически в легких выявляются очаги негомогенной инфильтрации, более плотные у корня, с неровными краями, часто тяжистые, «мохнатые». Эти изменения двусторонние, несимметричные и чаще наблюдаются в нижних отделах легких. У ряда пациентов изменения сегментарные. Плевральная реакция и плевриты с необильным экссудатом наблюдаются у 1/4–1/3 больных, реакция часто ограничивается междолевой плеврой [18]. В случаях тяжелой пневмонии могут наблюдаться типичные инфильтративные изменения в легочной ткани. Однако это встречается редко и, по данным литературы, обусловлено коинфекцией Streptococcus pneumoniae или Chlamydophila pneumoniae [18, 36]. Гематологические сдвиги при микоплазменной инфекции могут помочь в диагностике микоплазменной этиологии пневмонии – число лейкоцитов обычно нормальное, может быть умеренный лейкоцитоз. Однако общее количество лейкоцитов не превышает 15 000/мкл [18, 37].Микоплазменная инфекция может быть ассоциирована, помимо респираторных, с другими проявлениями. Описаны случаи мультиформной эритемы или синдрома Стивенса – Джонса, поражения ЦНС (психозы, менингиты, менингеальные синдромы, менингоэнцефалиты, трансверзальные миелиты, синдром Гийена – Барре), поражения кожи и слизистых оболочек, крови (гемолитическая анемия, коагулопатия, тромбоэмболический феномен), поражения сердца (миокардиты, фокальные некрозы миокарда, перикардиты), функциональные нарушения органов пищеварения, поражения печени (гепатиты, фокальные некрозы), почек (нефрит), полиартрит [16, 37].
Таким образом, клиническая картина микоплазменной инфекции верхних и нижних дыхательных путей не имеет строго специфических признаков, на основании которых можно с высокой степенью достоверности диагностировать ее у постели больного. Однако наличие выраженной сухости слизистых в начале заболевания, приступообразный навязчивый кашель до рвоты, отсутствие явлений интоксикации и выраженных гематологических изменений могут свидетельствовать в пользу микоплазменной инфекции. Данные рентгенологического обследования при ВП могут также помочь в диагностике атипичных пневмоний.
С учетом отсутствия четких клинических, рентгенологических и гематологических критериев диагностики микоплазменной инфекции верификация диагноза может быть проведена только на основании лабораторных тестов. К методам выявления и идентификации M. pneumoniae относят культуральное исследование, иммунологические методы (выявление антигенов и специфических антител) и методы амплификации нуклеиновых кислот (МАНК) [17, 37].
Классические микробиологические методы малопригодны для выявления M. pneumoniae в силу их низкой чувствительности (световая микроскопия), что связано с очень малыми размерами возбудителя, или значительной продолжительности исследования – от 1 до 3–6 нед. (посев и культивирование на специально обогащенных средах), что не подходит для использования при диагностике острых форм заболевания.
Наиболее распространенным методом идентификации M. pneumoniae является серологический метод. Среди серологических (иммунологических) методов диагностики наиболее часто на современном этапе используется иммуноферментный анализ (ИФА). Для диагностики во время острой инфекции определяют IgM или IgA. IgM-антитела появляются в 1-ю нед. болезни и достигают своих самых высоких титров в течение 3-й нед. IgA-антитела также продуцируются на ранних стадиях заболевания. Поэтому выявление IgM-антител к M. рneumoniae в ИФА свидетельствует о текущей или недавно перенесенной инфекции. Наличие специфического инфекционного процесса подтверждается также 4-кратным и более нарастанием концентрации IgG-антител к M. pneumoniae при исследовании парных сывороток пациента, собранных с интервалом не менее 2–3 нед. При отсутствии парных сывороток, которые трудно получить у детей раннего возраста, признаком острой микоплазменной инфекции является диагностический титр специфических IgM-антител в значениях, указанных фирмой-производителем [16, 17, 38].
Однако необходимо учитывать, что, несмотря на универсальность, серологические методы не обладают высокой чувствительностью. При интерпретации результатов серологических методов исследования следует знать, что достаточно высокий уровень антител класса IgG к M. pneumoniae может сохраняться длительное время после перенесенной инфекции, нарастание титра IgG может быть отсроченным во времени, а IgM у взрослых могут вообще не выявляться. В ряде случаев положительные результаты ИФА на M. pneumoniae могут быть связаны с перекрестным реагированием на микоплазмы других видов (фальш-позитивный результат). Нельзя исключить и фальш-негативные результаты ИФА. Кроме того, антитела к M. pneumoniae могут появляться только через 2 нед. после появления симптомов. Врачи должны также учитывать статус иммунной системы пациента. В частности, у части иммунокомпрометированных пациентов реакция на IgM может быть неспецифической или отсутствовать [17, 38].
Именно поэтому наибольшее значение в диагностике M. pneumoniae имеют МАНК, к которым относятся классическая полимеразная цепная реакция (ПЦР), «гнездная» ПЦР, ПЦР в реальном времени, мультиплексная ПЦР. «Гнездная» ПЦР характеризуется более высокой, по сравнению с классической ПЦР, чувствительностью; ПЦР в реальном времени позволяет выявлять уровень микробной нагрузки [37, 39]; мультиплексная ПЦР обеспечивает синхронное определение в исследуемом образце нескольких микроорганизмов. Необходимо отметить, что более высокая диагностическая ценность при выявлении M. pneumoniae у больных с ВП отмечается при исследовании мокроты по сравнению с орофарингеальными, назофарингеальными мазками или назофарингеальным аспиратом, что объясняется большей концентрацией возбудителя в нижних дыхательных путях. Поэтому у пациентов с ВП для культурального исследования и ПЦР следует использовать мокроту, и только при невозможности ее получения – образцы из верхних дыхательных путей [17, 37].
Таким образом, при лабораторной диагностике респираторного микоплазмоза необходимо использование комбинации методов, направленных на выявление в исследуемых материалах антигенов возбудителя методом ИФА или его генома при помощи ПЦР, с методами, характеризующими иммунный ответ пациента на M. pneumoniae, – определение специфических антител классов IgМ, IgА и IgG при проведении ИФА.
Лечение
Лечение респираторного микоплазмоза базируется на антимикробной терапии. Выбор антибактериального препарата обусловлен биологическими свойствами возбудителя. С учетом структурных особенностей строения M. pneumoniae – отсутствия у него клеточной стенки в терапии микоплазмоза рекомендуется использовать антимикробные препараты, блокирующие репликацию возбудителя на этапе синтеза ДНК, например хинолоны, или синтеза белка, такие как макролиды и тетрациклины. В педиатрической практике выбор лекарственного препарата определяется его профилем безопасности, поэтому в арсенале педиатра для лечения микоплазменной инфекции у детей до 8 лет основной группой антибактериальных препаратов являются макролиды [31, 38–41].Макролиды – группа бактериостатических антибиотиков, химическая структура которых представлена макроциклическим лактонным кольцом [41]. В зависимости от числа атомов углерода в лактонном кольце различают 3 основных подкласса макролидов:14-, 15- и 16-членные макролидные антибиотики, а в зависимости от происхождения выделяют природные и полусинтетические препараты. Установлено, что микробиологическая эффективность макролидов по отношению к M. pneumoniae практически одинакова.
Одним из представителей группы макролидов, применяемых для лечения респираторных инфекций в педиатрической практике, является азитромицин (Сумамед®).
Азитромицин – полусинтетический антибиотик, представитель группы «новых» макролидов, который был синтезирован в 1983 г. путем включения атома азота в 14-членное лактонное кольцо эритромицина. 15-членный азитромицин выделен в отдельную группу азалидов и по структуре молекулы существенно отличается от других макролидов. Азитромицин, как и другие макролиды, обладает высокой активностью в отношении многих грамположительных бактерий: стафилококков (метициллин-чувствительных), стрептококков (включая Streptococcus pneumoniae), Listeria monocytogenes, Corynebacterium diphtheriae. Однако азитромицин отличается от других макролидов существенно большей активностью в отношении грамотрицательных бактерий. Он превосходит другие препараты группы по эффективности против Haemophilus spp., Moraxella catarrhalis, Neisseria spp., Bartonella spp. и Campylobacter jejun, что достаточно важно при лечении ВП у детей. Азитромицин в отличие от других макролидов в больших концентрациях способен подавлять рост многих бактерий семейства Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp. и др.). Препарат также проявляет активность в отношении Bordetella pertussis, Helicobacter pylori. Доказана его высокая эффективность в отношении внутриклеточных возбудителей: Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Legionella pneumophila [40–42].
Для азитромицина характерен постантибиотический эффект, т. е. сохранение антимикробного действия препарата после его удаления из среды [39, 40, 43, 44]. Под действием азитромицина в концентрации даже ниже минимальной подавляющей (МПК) микроорганизмы, в т. ч. и резистентные к антибиотику, становятся более чувствительными к факторам иммунной защиты – отмечается так называемый суб-МПК-постантибиотический эффект.
Азитромицин, как и другие макролиды, обладает противовоспалительным и иммуномодулирующим действием. Существуют данные о том, что макролиды регулируют работу иммунной системы. Они влияют на окислительные реакции в фагоцитах и способствуют их дегрануляции, повышают продукцию противовоспалительного цитокина (IL-10) моноцитами, уменьшают выработку провоспалительных цитокинов моноцитами (IL-1, TNFA) и лимфоцитами (IL-2), снижают образование медиаторов воспаления: простагландинов, лейкотриенов и тромбоксанов [40]. Макролиды повышают активность Т-киллеров и усиливают фагоцитарную активность и миграцию макрофагов в очаг воспаления. Наличие противовоспалительного эффекта у азитромицина успешно используется у пациентов с муковисцидозом, не отвечающих на стандартную терапию [45].
Азитромицин в большом количестве накапливается внутриклеточно, благодаря чему его концентрация во многих тканях организма в 10–200 раз превышает концентрацию в крови. Наиболее высокие концентрации препарата создаются в миндалинах, аденоидах, бронхиальном секрете, слизистой бронхов, жидкости, выстилающей эпителий альвеол, экссудате среднего уха. Именно там они намного превышают МПК для большинства бактериальных возбудителей, вызывающих инфекции данной локализации. Накапливаясь в большом количестве в фагоцитах, азитромицин с помощью этих клеток транспортируется в очаг воспаления, где происходит постепенное высвобождение препарата. При вымывании из очага воспаления азитромицин вновь доставляется фагоцитами в очаг воспаления. В то же время азитромицин имеет очень большой период полувыведения – от 2 до 4 сут (в среднем 68 ч). Все это способствует тому, что эффективная концентрация препарата в тканях сохраняется в течение 5–7 дней [31, 42].
Азитромицин имеет высокий профиль безопасности. По данным большинства исследований, частота нежелательных явлений на фоне приема азитромицина составляет около 9%. При этом в большинстве случаев отмечаются умеренные реакции со стороны ЖКТ (боли в животе, тошнота, рвота, диарея и др.), которые, как правило, не требуют отмены препарата. Редко или очень редко наблюдаются изменения со стороны нервной системы (головная боль, головокружение, сонливость и др.), изменения лабораторных показателей (уровень печеночных ферментов и др.), аллергические реакции (кожная сыпь, отек Квинке и др.), развитие вагинального кандидоза и интерстициального нефрита [31, 39, 41, 46].
Необходимо отметить, что азитромицин не оказывает ингибирующего влияния на цитохром Р-450, участвующий в биотрансформации многих лекарственных средств [42]. Соответственно, использование азитромицина не приводит к возникновению лекарственных взаимодействий препаратов, ассоциированных с этим ферментом. Азитромицин метаболизируется в небольшой степени, в связи с чем не влияет на метаболизм других лекарственных средств. 50% препарата выделяются с желчью в неизмененном виде, около 6% – с мочой.
В России оригинальный препарат азитромицина – Сумамед® зарегистрирован в виде капсул в дозе 250 мг, таблеток, покрытых оболочкой, в дозе 125 и 500 мг, порошка для приготовления суспензии для приема внутрь в дозе 100 мг / 5 мл и 200 мг / 5 мл (Сумамед® форте), лиофилизата для приготовления раствора для инфузии в дозе 500 мг. Пероральные формы препарата не имеют возрастных ограничений, но рекомендуются для применения детьми старше 6 мес. в виде суспензии для приема внутрь и таблеток в дозе 125 мг. Необходимо отметить, что препарат в форме порошка для приготовления суспензии поставляется в комплекте с дозировочной 2-сторонней ложкой (на 2,5 и 5 мл) и дозировочным шприцем (на 5 мл), что обеспечивает удобство приема препарата.
Фармакокинетические свойства препарата дают основания применять его при большинстве инфекций дыхательных путей и ЛОР-органов у детей 1 р./сут в виде коротких курсов (до 5 дней) в суммарной дозе от 30 до 60 мг/кг.
Длительность антибактериальной терапии определяется тяжестью и течением инфекции, а также наличием фоновых заболеваний. При ВП, вызванной типичными бактериями, длительность антибактериальной терапии обычно составляет 7–10 дней, атипичными бактериями — 10–14 дней. Согласно современным рекомендациям, антибактериальная терапия может быть завершена через 3–4 дня после стойкой нормализации температуры тела. В последние годы наблюдается тенденция к сокращению сроков использования антибактериальной терапии, даже при тяжелом варианте течения ВП. Однако в в клинических рекомендациях «Внебольничная пневмония у детей» (2015 г.) указано, что эксперты считают, что продолжительность антибактериальной терапии при ВП должна составлять не менее 5 дней [46]. В то же время использование азитромицина позволяет сократить длительность курса терапии микоплазменной инфекции до 5–7 сут с учетом фармакокинетических особенностей препарата.
Таким образом, азитромицин, первый представитель 15-членных макролидных антибиотиков (азалидов), может рассматриваться как один из препаратов выбора для терапии внебольничных инфекций дыхательных путей у детей в том случае, если есть основания считать, что заболевание вызвано внутриклеточными возбудителями. По сравнению с другими макролидами азитромицин более активен в отношении грамотрицательной флоры (особенно H. influenzae). Он не разрушается в кислой среде желудка, создает более высокие и стабильные концентрации в тканях, имеет длительный период полувыведения (что делает возможным однократный прием препарата в день), используется коротким курсом (3 или 5 дней), редко вызывает нежелательные реакции и лекарственные взаимодействия.
В 2014 г. ВОЗ был опубликован «Глобальный отчет по надзору за резистентностью к антимикробным препаратам», согласно которому проблема устойчивости возбудителей к антибактериальным препаратам создает все большую угрозу для профилактики и лечения инфекционных заболеваний. Основной причиной резистентности микроорганизмов к антибактериальным препаратам становится их избыточное потребление, связанное как с необоснованным назначением препаратов, так и с отсутствием своевременной этиологической диагностики инфекции. В то время как внебольничные инфекции у детей после 5 лет до 40% случаев могут быть обусловлены M. pneumoniae, отсутствие этиологической диагностики ведет к необоснованному назначению данной группе пациентов, в соответствии с клиническими рекомендациями, бета-лактамных антибиотиков. Пациенты нередко получают несколько неэффективных курсов антимикробных препаратов, что способствует формированию к ним устойчивости бактерий.
Однако недостаточное использование антимикробных препаратов также ведет к росту антибиотикорезистентности. Обусловлено это может быть неправильным выбором лечения, неверной дозировкой, незавершенным курсом терапии. Одной из причин сложившейся тенденции в отношении макролидов является широкое использование некачественных дженериков. Несколько исследований, проведенных в РФ, продемонстрировали наличие более низких концентраций активных субстанций в ряде псевдодженериков и их низкую биодоступность, что потенциально может приводить к росту резистентности [48].
С 2001 г. появились данные об устойчивости к макролидам M. pneumoniae, выделяемой при инфекциях дыхательных путей у детей и взрослых в странах Азии (Япония, Китай). Так, макролидоустойчивая M. pneumoniae впервые была зарегистрирована в Японии [49] в 2001 г., и с тех пор постоянно сообщается об увеличении процента ее выявления среди таких пациентов [50–52]. Однако распространенность макролидорезистентной пневмонии различается в разных странах. В Китае зарегистрировано 69% пациентов с респираторным микоплазмозом, не чувствительным к терапии макролидами, в то время как в Нидерландах с 1997 по 2008 г. не было обнаружено случаев резистентности к макролидам M. pneumoniae [53]. Данных о распространенности подобных штаммов в Российской Федерации нет.
Резистентность M. pneumoniae к макролидам обусловлена точечными мутациями в генах р-РНК 23S субъединицы рибосомы у макролидорезистентных штаммов M. pneumoniae, поэтому в терапевтической практике необходимо учитывать, что резистентность микроорганизма отмечается ко всем макролидам, линкозамидам и кетолидам [14, 54, 55].
Однако, согласно данным литературы, резистентность M. pneumoniae к антибиотикам не составляет проблемы – подавляющее большинство штаммов чувствительно к макролидам [37]. В настоящее время не описано клинических изолятов, имеющих резистентность к тетрациклинам и фторхинолонам, однако селектировать такие штаммы in vitro удавалось. Несмотря на распространенность макролидоустойчивых форм M. pneumoniae в мире, вопрос об изменении рекомендаций по терапии респираторного микоплазмоза в России, США и странах Европы не стоит [56].
В связи с распространенностью респираторных заболеваний, вызванных M. pneumoniae, участием данного патогена в развитии хронических бронхолегочных заболеваний все острее возникает вопрос о мерах специфической профилактики. С учетом того, что M. pneumoniae является вторым по частоте возбудителем ВП у детей старше 5 лет, в мире стоит цель создания действенной вакцины для борьбы с данным возбудителем. В 1960–1970-х гг. был проведен ряд исследований, посвященных иммуногенности и защитной эффективности нескольких вакцин. Метаанализ Linchevski et al. [57] показал, что общая эффективность профилактики пневмонии в этих исследованиях составила 41% (54% – для пневмонии, вызванной M. pneumoniae). Исследования по созданию действенной вакцины продолжаются и в настоящее время [58]. Создание вакцины для лиц с высоким риском заболеваемости, таких как школьники, призывники и пожилые люди, поможет снизить заболеваемость от пневмонии и вторичных осложнений. Своевременная вакцинация может также снизить развитие резистентных к макролидам штаммов M. pneumoniae.
