ОПТИМИЗАЦИЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ В ПЕДИАТРИИ: СОВРЕМЕННЫЕ ТЕНДЕНЦИИ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №24 от 20.12.1997 стр. 4
Рубрика: Педиатрия

Для цитирования: Белобородова Н.В. ОПТИМИЗАЦИЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ В ПЕДИАТРИИ: СОВРЕМЕННЫЕ ТЕНДЕНЦИИ // РМЖ. 1997. №24. С. 4

В статье подчеркивается необходимость разработки стандартных протоколов использования антибиотиков при различных заболеваниях у детей.


Даны общие рекомендации относительно использования антибактериальных средств в амбулаторной педиатрической практике (отказ от инъекций, применение лекарственных форм с учетом возраста ребенка, резервирование цефалоспоринов III поколения для использования в стационаре) и в детском стационаре (разработка рациональных протоколов стартовой антибиотикотерапии, создание формуляров антибиотиков, организация рабты службы оптимизации антибиотикотерапии).

The paper shows it necessary to work out standardized protocols for the use of antibiotics in different diseases in children.
General recommendations are given on the use of antibiotics in the pediatric out- (unuse of injections, use of dosage forms with a child’s age in mind, reservation of third-generation cephalosporins for their hospital application) and inpatient (elaboration of rational protocols of starting antibiotic therapy, drawing-up of lists of antibiotics., organization of the antibiotic therapy optimization system) settings.

Н.В. Белобородова, Академическая группа академика РАМН Ю.Ф. Исакова, Детская клиническая больница им. Н.Ф. Филатова, Москва
N.V. Beloborodov, Academician Group of Academician of the Russian Academy of Medical Sciences Yu. F. Isakov, N.F.Filatov Children’s Clinical Hospital, Moscow

 

Необходимость улучшения результатов лечения воспалительных и гнойно-септических заболеваний у детей не вызывает сомнений. Эта проблема особенно актуальна сегодня, в условиях быстро пополняющегося арсенала антибактериальных средств, меняющегося спектра микроорганизмов и их чувствительности к препаратам . Современные тенденции оптимизации антибактериальной терапии затрагивают несколько ключевых позиций:

  • повышение эффективности лечения путем внедрения современных протоколов эмпирической антибиотикотерапии;
  • разработка алгоритмов антибиотикотерапии септических состояний под микробиологическим мониторингом;
  • применение современных антибиотиков с относительно высокой безопасностью (снижение частоты побочных реакций, осложнений и суперинфекций);
  • внедрение щадящих режимов антибиотикотерапии у детей – отказ от инъекционных препаратов в амбулаторной практике, сокращение количества инъекций в стационаре путем применения пролонгированных препаратов, при сочетанном применении парентеральных и пероральных форм антибиотиков, при переходе на однократный режим дозирования аминогликозидов и др.

   Отечественную педиатрию невыгодно отличает от педиатрической практики ряда западных стран отсутствие четких инструкций (или протоколов) по выбору антибиотиков при различных заболеваниях у детей. Последнее обстоятельство препятствует рациональной терапии, наблюдаются парадоксы и крайности. Порой неоправданный отказ некоторых педиатров от применения антибиотиков у детей (например, при отитах, фурункулезе, тонзиллитах) соперничает с необоснованно агрессивной тактикой антибиотикотерапии других врачей – вплоть до использования препаратов крайнего резерва уже с первых дней жизни ребенка.
   Практическому врачу далеко не всегда удается самостоятельно принять оптимальное решение о выборе антибиотика, особенно в ургентной ситуации. Усугубляет обстановку информационный голод. Рассчитывать на высокую эффективность антибиотикотерапии можно лишь при использовании современных протоколов эмпирической антибиотикотерапии по основным нозологическим формам заболеваний, основанных на знании этиологической структуры наиболее вероятных возбудителей и их потенциальной чувствительности к рекомендуемым препаратам, разработанных с учетом международного и отечественного опыта, а также доступности и стоимости антибиотиков.

Амбулаторная педиатрическая практика

   Предлагается отказаться от назначения детям инъекционных препаратов благодаря наличию в арсенале высокоэффективных пероральных антибиотиков [1, 2].
   Важными отличительными свойствами современных деских форм антибиотиков для приема внутрь являются:

  • высокая активность в отношении потенциальных патогенов. Современные препараты (пероральные цефалоспорины II поколения и амоксициллин с клавулановой кислотой – ингибитором бета-лактамаз) проявляют высокую активность, в том числе в отношении бета-лактамозопродуцирующих бактерий, устойчивых к традиционным антибиотикам пенициллинового ряда (бензил пенициллин, ампициллин и др.);
  • высокая биодоступность, обеспечивающая сопоставимые с инъекционными формами концентрации антибактериального препарата в тканях и биологических жидкостях;
  • разнообразные детские формы, адаптированные к возрастным особенностям детей: для маленьких – капли или сладкие суспензии с фрктовыми и ягодными добавками, для подростков – таблетированные или капсулированные формы;
  • ряд препаратов обладает особыми фармакокинетическими свойствами, что обеспечивает пролонгированный эффект и высокую эффективность при дозировании 1 раз в день (например, азитромицин), или 1 раз в 3 дня (фосфомицин при инфекции мочевыводящих путей);
  • положительное психоэмоциональное воздействие при лечении “вкусными” антибиотиками для приема внутрь вместо негативных реакций на болезненные инъекционные процедуры – все это существенно влияет на настроение больного ребенка и его родителей, создает благоприятную обстановку в окружении пациента и, несомненно, способствует скорейшему выздоровлению;
  • немаловажно, что лечение современными оральными антибиотиками целесообразно и с экономической точки зрения. Несмотря на то, что стоимость современных антибиотиков кажется более высокой по сравнению с отечественными пенициллинами, многочисленные фармакоэкономические исследования показали, что при лечении детей современными пероральными антибиотиками мы получаем значительную экономическую выгоду благодаря высокой эффективности, снижению частоты осложнений данного заболевания и осложнений, непосредственно связанных с инъекциями. Отпадает необходимость в дополнительных лабораторных, рентгенологических исследованиях уменьшается частота госпитализации, повторных курсов антибиотикотерапии, снижаются затраты на шприцы и расходные материалы для инъекций, экономится рабочее время среднего медицинского персонала и др. [2].

   При амбулаторном применении антибиотиков чрезвычайно важным является соблюдение стратегических принципов антибиотикотерапии, в частности – принципа минимальной достаточности. Так, если в арсенале врача есть антибиотик, достаточный по спектру для лечения данного заболевания у данного больного, то никакой другой препарат более широкого спектра и тем более комбинация препаратов не имеют преимуществ и, более того, потенциально вредны для больного. Другими словами, использование препаратов резерва в амбулаторной практике с благими намерениями оборачивается неблагоприятными последствиями. Прежде всего, в домашних условиях проводить лечение аминогликозидами противопоказано – это аксиома. Что касается цефалоспоринов III поколения, то несмотря на наличие пероральных форм препаратов, следует рекомендовать воздержаться от их применения в детской амбулаторной практике.
   Основной довод – предотвратить рост резистентности и сохранить высокую активность цефалоспоринов III поколения для терапии тяжелых инфекций.
   В условиях стационара цефалоспорины III поколения и аминогликозиды – основные препараты, и успех лечения госпитализированных пациентов во многом зависит от того, какими антибиотиками в прошлом уже лечился больной и не является ли он носителем микроорганизмов, резистентных к тем препаратам, на эффективность которых рассчитывает врач в стационаре.

Таким образом, перечень или формуляр антибиотиков для назначения в практике участкового педиатра включает пероральные препараты пенициллинового ряда (феноксиметилпенициллин, ампициллин, амоксициллин, оксациллин), комбинированные препараты с ингибиторами бета-лактамаз – амоксициллин с клавулановой кислотой (ко-амоксиклав), оральные цефалоспорины I (цефалексин) и II (цефаклор, цефуроксим) поколения, макролиды (эритромицин, азитромицин) и фосфомицин.

           Возникает вопрос, в какой ситуации какому из этих препаратов отдать предпочтение?
   Анализ литературы, посвященной сравнительной оценке клинической эффективности вышеназванных антибиотиков в детской амбулаторной практике [3 – 6], и собственный клинический опыт позволяют сделать следующие обобщения.
   Феноксиметилпенициллин с высокой вероятностью успеха может быть назначен ребенку, заболевшему впервые, не леченному ранее антибиотиками, при отите, синусите или пневмонии, вызванной пневмококком. Равные шансы на успех дает назначение антибиотика любой другой группы (макролидов, цефалоспоринов и др.), при этом дополнительным преимуществом будет пероральный путь введения. Детям с “антибактериальным анамнезом” (неоднократно получавшим антибиотики ранее) следует сразу назначать современные пероральные антибиотики (ко-амоксиклав, азитромицин, цефалоспорины II поколения), что значительно повышает эффективность лечения инфекций верхних и нижних дыхательных путей. В инструкции к любому из названных препаратов обоснованно приведен перечень практически всех амбулаторных инфекций, встречающихся в детской практике. За долгие 15 лет, пока ребенок растет, он может перенести воспалительные заболевания различной локализации, и не совсем логично каждый раз назначать один и тот же антибиотик. В условиях доступности всех вышеперечисленных антибиотиков можно предложить участковому педиатру таблицу дифференцированного выбора современных пероральных антибиотиков, которая составлена с учетом того, что каждое заболевание характеризуется более высокий встречаемостью определенного возбудителя, а каждая группа антибиотиков имеет свои особенности антибактериального спектра, а также с учетом фармакокинетических преимуществ некоторых препаратов. В табл. 1 препараты разных химических групп со сходным антимикробным спектром распределены между соответствующими нозологическими формами заболеваний, что повышает вероятность эффективности антибиотиков, особенно у часто болеющих детей.

Таблица 1. Дифференцированный выбор современных пероральных антибиотиков для лечения часто болеющих детей

Нозология Препарат первого выбора Альтернативные варианты
Острый средний отит, синусит, тонзиллит Ко-амоксиклав Макролиды, оральные цефалоспорины
Хронический тонзиллит (обострение) Макролиды Оральные цефалоспорины, ко-амоксиклав
Шейный, подчелюстной лимфаденит Макролиды Оральные цефалоспорины, ко-амоксиклав
Стафилококковая пиодермия, панариций, фурункулез Оксациллин Фузидиевая кислота, цефалексин, цефаклор
Укушенная рана Ко-амоксиклав Фузидиевая кислота, цефаклор
Цистит и другие инфекции мочевыводящих путей Фосфомицин Оральные цефалоспорины ко-амоксиклав
Бронхит, пневмония Оральные цефалоспорины Макролиды, ко-амоксиклав
Атипичные пневмонии Макролиды Ко-тримоксазол


   Высокая эффективность современных препаратов предотвращает рецидивы, а при развитии воспаления другой локализации чередование разных групп антибиотиков с различным механизмом действия снижает вероятность формирования резистентной микрофлоры. Так, известно, что пенициллины, цефалоспорины и фосфомицин ингибируют синтез клеточной стенки бактерий, макролиды подавляют биосинтез белков в клетке микроорганизма, а фузидиевая кислота одновременно подавляет синтез белков и нуклеиновых кислот.
   В качестве комментария к табл. 1 следует сказать, что автором отдано предпочтение современным пероральным антибиотикам, не подавляющим колонизационную резистентность кишечной микрофлоры. Автор предлагает воздержаться от применения в практике участкового педиатра ампициллина и линкомицина как препаратов, малоэффективных в отношении современных возбудителей перечисленных инфекций и в то же время приводящих к усугублению микроэкологических нарушений в организме больного ребенка [7].
   Ко-амоксиклав рекомендован для лечения острых инфекций ЛОР-органов, в этиологии которых доминируют стрептококки (в том числе анаэробные) и гемофильная палочка, цефалоспорины – для лечения острых инфекций нижних дыхательных путей, в развитии которых кроме перечисленных возбудителей важную роль играет стафилококк. При рецидивирующих лимфаденитах и хронических тонзиллитах определенные преимущества имеет макролид азитромицин, который обладает особыми фармакокинетическими свойствами и применяется 1 раз в в день коротким курсом 3–5 дней. При остром цистите, уретрите, пиелонефрите предложен фосфомицин, курс лечения которым в большинстве случаев сводится к однократному приему препарата, обеспечивающему бактерицидные концентрации в моче более 72 ч.
   Если за это время санация мочи не достигнута, можно повторить назначение этого антибиотика или продолжить терапию другим препаратом в соответствии с результатом посева мочи, который за 3 дня будет готов. При стафилококковых заболеваниях мягких тканей антибиотиком первого выбора остается оксациллин, но при рецидивирующем течении пиодермии или фурункулеза нужно думать о метициллин- или оксациллинрезистентном стафилококке, в этих случаях высокоэффективна фузидиевая кислота (фузидин).
   Есть все основания полагать, что участковый педиатр, построивший тактику антибактериальной терапии у своих пациентов с учетом данных рекомендаций, будет удовлетворен высокой эффективностью лечения, низким процентом рецидивов, осложнений и госпитализаций.
   В стационаре стартовая антибиотикотерапия инфекций также в большинстве случаев назначается эмпирически, до получения результатов микробиологических посевов. Практикой подтверждено, что использование рациональных протоколов оказывается эффективным в высоком проценте случаев.
   Безусловно, назначение антибиотиков даже в ургентных условиях требует индивидуального подхода с обязательным учетом аллергологического анамнеза пациента и предшествующей антибиотикотерапии. Тем не менее дежурные врачи должны иметь общие рекомендации по эмпирической стартовой терапии различных нозологических форм инфекций в стандартных ситуациях
(табл. 2). В отдельных случаях, когда после 3-5 дней эмпирической терапии клинико-лабораторная динамика инфекционного процесса не удовлетворяет лечащего врача, схема лечения нуждается в коррекции. К этому времени должны быть получены результаты микробиологического исследования клинического материала от больного, и другой антибиотик назначается целенаправленно (с учетом чувствительности выделенного возбудителя).
   Благодаря наличию современных антибиотиков, характеризующихся оптимальной фармакокинетикой и повышенной безопасностью, в детской практике в настоящее время можно внедрять не только высокоэффективные, но и щадящие режимы антибиотикотерапии, позволяющие свести к минимуму число внутривенных и внутримышечных инъекций. Например, при госпитальных инфекциях у детей (пневмония,
менингит, септическое состояние) в качестве стартовой монотерапии имеет преимущества цефтриаксон – цефалоспорин III поколения, вводимой 1 раз в день. Для ряда препаратов (например, цефуроксим, метронидазол, флюконазол, ципрофлоксацин и др.) предложены и рекомендованы к широкому использованию ступенчатые курсы лечения, когда в начале терапии назначается инъекционная форма антибиотика с последующим переходом на аналогичный всасывающийся препарат для перорального применения. При необходимости применения новых аминогликозидов (гентамицин, тобрамицин, нетилмицин, амикацин) вся суточная доза любого аминогликозида вводится 1 раз в день – доказано, что наряду с сокращением числа инъекций повышается эффективность лечения и снижается риск побочных явлений (нефро- и ототоксичности).

Таблица 2. Стартовая эмпирическая терапия гнойно-воспалительных заболеваний в стационаре (вариант протокола)

Нозология Заболевание внебольничного происхождения Госпитальные инфекции
Пневмония Бензилпенициллин (пневмококк), или цефалоспорины II поколения Цефалоспорин III поколения. ± аминогликозид или ванкомицин
Менингит Бензилпенициллин (менингококк) или цефтриаксон Цефтриаксон или цефтазидим ± аминогликозид, или противогрибковые препараты
Перитонит Цефалоспорин III поколения+метронидазол То же +аминогликозид
Остеомиелит Оксациллин ±аминогликозид Ванкомицн ±аминогликозид
Эндокардит Бета-лактамный антибиотик +аминогликозид Ванкомицин, цефтриаксон ±амикацин
Сепсис Цефалоспорин III поколения +аминогликозид Ванкомицин +цефалоспорин III поколения или ванкомицин+ аминогликозид


   Следует учесть, что в отделениях интенсивной терапии в настоящее время отмечается высокая резистентность микрофлоры к гентамицину, поэтому для лечения детей группы высокого риска лучше отдать предпочтение более эффективному и безопасному аминогликозиду, в частности нетилмицину. Амикацин как аминогликозид резерва назначают только в случае доказанной резистентности выделенного грамотрицательного микроорганизма к другим аминогликозидам.
   Целесообразно в формуле (общем перечне) антибиотиков для детского многопрофильного стационара четко разделить препараты на три группы:

  • 1-я группа – антибиотики для профилактики инфекции (например, в хирургии при длительной ИВЛ, тяжелой травме, обширных ожогах, массивной кровопотере и др.), которые назначают при отсутствии клинических признаков инфекции, но высоком риске инфекционных осложнений (чаще это парентеральные цефалоспорины II поколения цефамандол или цефуроксим, иногда в отделениях реанимации – в сочетании с аминогликозидами);
  • 2-я группа – антибактериальные препараты для стартовой эмпирической терапии гнойно-воспалительных заболеваний различной локализации (чаще – цефалоспорины III поколения – цефотаксим, цефтриаксон или цефтазидим, аминогликозиды, метронидазол) [6, 8];
  • 3-я группа – антибактериальные препараты резерва для лечения госпитальных инфекций, вызванных проблемными полирезистентными микроорганизмами:
  • а) инфекций, вызванных госпитальными оксациллинрезистентными стафилококками или полирезистентными энтерококками – ванкомицин [9], реже под контролем чувствительности – рифампицин или фузидин;
  • б) для инфекций, вызванных полирезистентными грамотрицательными бактериями, – карбапенемов же антибиотики – имипенем или меропенем или фторхинолоны 1 – ципрофлоксацин [10, 11];
  • в) при грибковых суперинфекциях – флюконазол.

   В крупных детских стационарах, имеющих отделения высокого риска по инфекции, к которым относятся блоки хирургии, реанимации и интенсивной терапии (в том числе для новорожденных), ожоговые отделения, отделения кардиохирургии, онкогематологии и тому подобные, необходимо создание службы оптимизации антибиотикотерапии (см. приложение). Детям группы высокого риска в отделениях реанимации и интенсивной терапии требуется проведение микробиологического мониторинга эффективности антибактериальной терапии с частотой 2 раза в неделю (каждые 3–4 дня) в связи с высокой вероятностью развития суперинфекций, вызванных госпитальной микрофлорой.
   Опыт показывает, что некоторые дополнительные усилия и материальные вложения, которые требуются на первых этапах внедрения протоколов рациональной антибиотикотерапии, многократно окупаются не только улучшением показателей лечения, но и реальными экономическими выгодами за счет:

  • сокращения сроков лечения,
  • снижения частоты осложнений и связанных с ними дополнительных затрат,
  • уменьшения расходов шприцев (при использовании щадящих режимов и/или оральных препаратов),
  • экономии рабочего времени медицинского персонала.

   Оптимизация антибиотикотерапии – реальный путь к снижению детской смертности среди тяжелого контингента больных – пациентов отделений интенсивной терапии многопрофильных детских больниц.

Приложение

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

по организации службы оптимизации антибиотикотерапии в многопрофильных

детских стационарах

   1. Служба оптимизации антибиотикотерапии (СОА) по структуре и числу занятых в ней лиц определяется размерами, спецификой и возможностями учреждения.
   Оптимальным является выделение ответственного врача-консультанта по антибиотикотерапии, работа которого целиком посвящена этой проблеме. Он возглавляет группу заинтересованных лиц из врачей, представителей администрации, клинического микробиолога, эпидемиолога и др.
   2. Консультант по антибиотикотерапии является обязательно врачом по образованию и проходит специализацию по клинической микробиологии и химиотерапии. Врач-консультант СОА должен:

  • располагать полной информацией об этиологии госпитальных инфекций и антибиотикочувствительности бактерий в данном стационаре и его отделениях;
  • оказывать консультативную помощь врачам, участвовать в консилиумах у постели тяжелых больных;
  • следить за литературой по антибиотикам и химиотерапии, эпидемиологии госпитальных инфекций, микробиологическим методам диагностики и др.;
  • организовывать клинические испытания и внедрять новые антибактериальные препараты в практику;
  • совместно с администрацией лечебного учреждения регулировать закупку антибиотиков для поддержания полноценного арсенала в аптеке больницы.

   3. Основой для полноценной работы СОА является микробиологическая лаборатория, на базе которой наряду с традиционными методами диагностики внедряются экспресс-методы для микробиологического мониторинга за пациентами группы высокого риска.
   4. На этапе становления СОА решает общие стратегические задачи, специфичные для каждого конкретного учреждения, определяя:

  • группы больных, которые нуждаются в профилактическом назначении антибиотиков, и группы антибактериальных препаратов, которые используются для этих целей;
  • антибактериальные препараты, которые используются с лечебной целью эмпирически в качестве стартовых;
  • антибиотики группы резерва по эпидемиологическим соображениям с учетом спектра действия и распространения резистентности;
  • антибиотики группы резерва по признаку потенциальной токсичности;
  • антибиотики группы резерва по экономическим соображениям;
  • основные критерии при решении вопроса об использовании резервных антибиотиков и круг лиц, полномочных выносить эти решения.

   5. Выработанная тактика антибиотикотерапии в данном стационаре на практике реализуется в виде устных и/или письменных инструкций для врачей с указанием конкретных антибиотиков. Контроль за соблюдением инструкций осуществляется постоянно. Внутренние инструкции по антибиотикотерапии являются временными, периодически пересматриваются в зависимости от данных об антибиотикорезистентности госпитальных возбудителей, арсенала антибактериальных средств, результатов локального анализа и данных литературы об эффективности и побочных свойствах антибиотиков у детей, и вновь доводятся до сведения врачей.
   6. По инициативе СОА в лечебном учреждении регулярно проводятся общебольничные конференции, совещания и семинары по проблемам инфекции и антибиотикотерапии.

Литература:

  1. Mason WH. The management of common infections in ambulatory children. Pediatric annals, 1996;25, 11:620–9.
   2. Белобородова Н.В., Г.М. Полухина. Оральный цефалоспорин цефаклор (Цеклор) против традиционных парентеральных антибиотиков в лечении пневмоний у детей. Педиатрия.
1997. №4. – С.
   3. Maniatis T., Castellano M. Comparative evaluation of cefaclor versus amoxicillin/clavulante potassium in the treatment of bacterial bronchitis. Current therapeutic research 1990;48 (2): 308–13.
   4. Kaleida PH., Bluestone CD., Amo
xicillin–clavulante potassium compared with cefaclor for acute otitis media in infants and children. Ped Inf Dis J 1987;6 (3): 265–71.
   5. Mandel EM., Rockette EH., Paradise JL., et al. Comparative efficacy of erythromycinsulfisoxazole, cefaclor, amoxici
llin or placebo for otitis media with effusion in children. Ped Inf Dis J 1991; 10 (12): 899–906.
   6. Darville T., Yamauchi T. The cephalosporin antibiotics. Pediatrics in Review 1995; 15 (2):54–62.
   7. Красовская Т.В., Белобородова Н.В. Хирургическая инфекция у новорожденных. М.,: Медицина, – 256 с.
   8. Белобородова Н.В., Дегтярев Д.Н., Касихина С.А. Аминогликозиды в детских отделениях интенсивной терапии у новорожденных высокого риска. Педиатрия. – 1996. – № 1. – С. 68–73.
   9. Белобородова Н.В. Инфекции, называемые грампозитивными возбудителями, и опыт применения ванкомицина в интенсивной терапии новорожденных. Педиатрия. – 1997. – №3. – С. 69 – 74.
   10. Белобородова Н.В., Падейская Е.Н., Бирюков А.В. Фторхинолоны в педиатрии – “за” и “против” (обзор литературы). Педиатрия. – 1996. – № 2. С.
   11. Cometta A., Viscoli C., Castagnola E. Empirical treatment of fever in neutropenic children: the role of the carbapenems. Ped., Inf., Dis., J 1996; 15 (9): 744–8.
   


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak