Обзор эффективности препаратов интерферона альфа–2b при интраназальном применении

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №24 от 27.09.2012 стр. 1208
Рубрика: Педиатрия

Для цитирования: Борзанова М.В., Алпенидзе Д.Н., Горелышева Н.Е. Обзор эффективности препаратов интерферона альфа–2b при интраназальном применении // РМЖ. 2012. №24. С. 1208

В настоящее время наблюдается высокая частота вирусных болезней, борьба с которыми затруднена из–за постоянной изменчивости возбудителей, быстрого развития резистентности к этиотропным препаратам, а также из–за всеобщей тенденции к снижению иммунитета. Лидирующие позиции в структуре инфекционной заболеваемости традиционно занимают острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ), удельный вес которых составляет 80–90%. В РФ ежегодно регистрируется около 45 млн случаев гриппа и ОРВИ, из них 18 млн – у детей [1–3]. Сезонные эпидемии гриппа, каждый год вызываемые каким–либо новым субтипом вируса, характеризуются все большей вариабельностью проявлений и значительным количеством осложненных форм. При этом даже хорошо изученные и знакомые человечеству антигенные разновидности вируса зачастую обусловливают атипичное и непредсказуемое течение заболевания. Примером этого является эпидемия гриппа H1N1 в 2009 г., при которой регистрировались случаи поражения нижних отделов дыхательных путей с риском развития бронхиальной обструкции [4].

За без малого 100 лет, прошедшие со времен пандемии «испанки» в 1918–1920 гг., произошел существенный прогресс в борьбе с гриппом и ОРВИ, но о победе над ними не идет и речи. Разработка и внедрение в клиническую практику методов иммунопрофилактики влечет за собой изменение антигенной структуры вирусов, что, в свою очередь, диктует необходимость поиска новых противовирусных средств. Постоянная потребность общества в эффективных препаратах для лечения и предупреждения ОРВИ напоминает об известном эволюционном принципе Черной Королевы: «приходится бежать со всех ног лишь для того, чтобы остаться на том же месте» [5].
В первую очередь от ОРВИ страдают дети младшей возрастной группы (0–7 лет). Статистика показывает, что на долю заболеваний респираторного тракта приходится 90% всей инфекционной патологии у детей [3,6]. Этому способствуют незрелость иммунной системы, анатомические особенности строения респираторного тракта, расширение социальных контактов в связи с посещением организованных детских коллективов, общая тенденция к снижению иммунитета [3,7,8].
На всех этапах формирования иммунной системы первым барьером, противостоящим развитию инфекционного процесса, является местная защита слизистых оболочек респираторного тракта. Многочисленные вирусы, попадающие в верхние дыхательные пути вместе с вдыхаемым воздухом, встречаются с такими факторами местного иммунитета, как вязкий секрет, движение ресничек мукоцилиарного эпителия, антисептические свойства лизоцима и лактоферрина, конкурирующий эффект естественной микрофлоры, ферментативная активность секретов, специфическое действие IgA [7,9,10].
В норме механизмы локальной защиты обладают достаточным потенциалом для предотвращения инфекционного процесса на ранних стадиях. Но множество ослабляющих воздействий, включающих в себя агрессивные условия внешней среды, наличие хронических очагов инфекции, нарушение микробиоценоза сапрофитной флоры, во многом ограничивают колонизационную резистентность слизистых [9,10]. В том случае, если инфекционный агент способен преодолеть локальные барьеры за счет высокой вирулентности, массивного обсеменения слизистых, недостаточной активности защитных механизмов in situ, включаются реакции системного иммунитета.
Особенности местных и общих иммунопатологических реакций, вызываемых проникновением в организм возбудителя, важны для выбора ключевых звеньев терапевтического воздействия. ОРВИ – заболевания, требующие в первую очередь патогенетического лечения: это обусловлено стремительностью их развития, опасностью осложнений, трудностями лабораторной верификации диагноза [3]. Целью терапии является предотвращение воспалительного процесса на ранних стадиях. Зная основные закономерности механизмов иммунитета, можно сделать предположение о том, что воздействие на интерфероновое звено является одним из наиболее перспективных для лечения и профилактики ОРВИ и представляет собой своеобразный пусковой механизм, способный активизировать как локальные защитные барьеры слизистой, так и системные гуморальные и клеточные реакции.
Интерфероны (ИФН) – эндогенные белковые молекулы, синтезирующиеся иммунокомпетентными клетками в ответ на проникновение чужеродного агента. Известны несколько разновидностей интерферонов, биологически сходных, но имеющих молекулярные различия и некоторые особенности иммунотропного действия. Наиболее важными в противовирусной защите являются ИФН 1 типа (α, β). Механизм их действия заключается в экспрессии генов, нарушающих проникновение вируса в клетку и трансляцию вирусных белков, а также запускающих апоптоз инфицированных клеток [11]. Кроме того, ИФН участвуют в каскаде цитокиновых реакций, индуцируя выработку ФНО–α, ИЛ–1, 6, 18 и других противовоспалительных факторов. Установлено, что под влиянием ИФН в организме усиливаются активность естественных киллеров, цитотоксических Т–лимфоцитов, Т–хелперов, фагоцитарная активность, экспрессия антигенов HLA–сис­темы 1–го и 2–го типов [7,11–15].
ИФН применяются в клинической практике более 30 лет [11,12]. Важным достоинством препаратов ИФН является их естественность для организма, обусловливающая минимальную токсичность и возможность назначения детям [7]. Введение экзогенного ИФН позволяет мобилизовать противовирусную защиту быстрее, чем в процессе выработки собственного ИФН, сократить сроки течения и снизить интенсивность вирусного воспаления.
In vitro способность ИФН подавлять репликацию большинства вирусов была открыта при изучении явления вирусной интерференции [Линденманн, Айзекс, 1957 г.] и в последующем подтверждена в многочисленных исследованиях. Но использование данного эффекта в лечебных целях ограничено системными побочными эффектами ИФН при парентеральном введении (внутримышечном или подкожном). Одна из основных проблем интерферонотерапии заключается в том, чтобы «доставить» действующую дозу ИФН непосредственно в очаг воспаления, таким образом минимизируя как дозу, так и возможность развития нежелательных явлений. Парентеральное назначение ИФН в высоких дозах (например, при вирусных гепатитах) влечет за собой различные побочные действия, обусловленные «цитокиновым шоком»: лихорадку, озноб, артралгии, головную боль. Эти симптомы не критичны для организма, т.к. обусловлены колебаниями собственных гуморальных факторов, но в процессе лечения вызывают неизбежный дискомфорт для пациента.
При лечении ОРВИ, не требующих столь высоких доз, назначение суппозиторных форм с пониженным содержанием рекомбинантного человеческого ИФН–α позволило практически свести к минимуму побочные явления интерферонотерапии, при этом была продемонстрирована клиническая, вирусологическая и иммунологическая эффективность. Ректальное назначение рекомбинантного человеческого ИФН в первые дни заболевания ОРВИ снижало длительность лихорадки, выраженность катаральных симптомов, способствовало элиминации вируса, увеличивало количество Т–лимфоцитов (в частности, CD4+) [17,18]. Но наряду с общими иммуномодулирующими эффектами целесообразно использовать в борьбе с ОРВИ способность препаратов влиять на местную резистентность слизистых оболочек респираторного тракта. Результаты множества исследований показывают, что коррекция иммунных процессов в очаге воспаления дает больший эффект, чем воздействие на иммунокомпетентные клетки кровеносного русла (при системном использовании препаратов). Такие процессы, как фагоцитоз, презентация антигенов, цитотоксичность лимфоцитов могут быть потенцированы непосредственно при местном введении иммунокорректоров [22,25]. Поэтому логичным подходом к терапии вирусных инфекций, поражающих респираторный эпителий, стало интраназальное применение препаратов ИФН, обеспечивающих максимальный эффект в месте развития инфекционного процесса и благодаря этому предотвращающих ОРВИ на самых ранних стадиях.
Многочисленные исследования показали высокую эффективность интраназального назначения ИФН–α при ОРВИ [15,19–30]. В доклинических исследованиях применение экзогенного ИФН достоверно повышало уровень секреторного IgA, приводило к существенному снижению репликации, уменьшению клинических и гистологических проявлений гриппа А, блокировало его трансмиссию, предупреждало развитие осложнений ОРВИ [19–25]. ИФН 1 типа также усиливали таксис иммунокомпетентных клеток (в частности, CD8+ и CD4+ –лимфоцитов) в очаг инфекции [22].
В клинических исследованиях изучались эффекты ИФН–α при интраназальном применении как в целях лечения, так и для профилактики ОРВИ. В рандомизированном клиническом исследовании эффективности и безопасности использования ИФН для профилактики ОРВИ пациентам, контактировавшим с больным, при первых признаках простуды назначали интраназально ИФН или плацебо 2 р./сут. в течение 2 дней. В итоге внутри группы, получавшей плацебо, число лиц с клинической манифестацией ОРВИ составило 55%, тогда как в группе, получавшей ИФН, – менее 13% [27]. В исследовании, сравнивающем 4–недельное применение ИФН с плацебо в период сезонной эпидемии ОРВИ, в группе ИФН было отмечено снижение заболеваемости более чем на 75%, в то время как в группе сравнения эффекта выявлено не было [28]. Известно также, что помимо выраженного немедленного противовирусного действия ИФН обеспечивают и системную иммуномодуляцию, таким образом повышая защитный потенциал организма в период реконвалесценции и снижая количество повторных эпизодов ОРВИ [18,26]. В настоящее время активно ведутся исследования местных форм ИФН (в частности, пастилок для рассасывания, содержащих 150 000 МЕ рекомбинантного человеческого ИФН–α) для профилактики и в составе комплексной терапии сезонных ОРВИ [31].
В качестве средства предупреждения ОРВИ ИФН относятся к мерам экстренной профилактики. Они могут быть использованы сразу же после контакта с больным, при первых симптомах заболевания и в период сезонного подъема заболеваемости ОРВИ. Интраназальное назначение ИФН в первые часы после появления признаков респираторной вирусной инфекции позволяет избежать ее дальнейшего развития более чем в 80% случаев [29]. Выявлено, что использование ИФН совместно с противогриппозной вакциной более эффективно для профилактики ОРВИ, чем изолированное применение вакцины [20], при этом у детей профилактика интраназальными препаратами ИФН по сравнению с вакцинацией оказалась более действенной и лучше переносимой [30]. Рекомендуемые дозы ИФН для профилактики ОРВИ у взрослых составляют 50 000 МЕ 3 р./сут. продолжительностью до 5 дней.
Существует несколько видов лекарственных форм ИФН для местного назначения: капли, мазь, гель, спрей. Наиболее целесообразным для использования при ОРВИ является назальный спрей, позволяющий обеспечить точность дозирования, равномерное нанесение, проникновение в глубокие отделы носовых ходов, а также удобство применения.
Препарат Генферон®Лайт в форме назального спрея представляет собой эффективное и безопасное средство для предотвращения ОРВИ на ранних стадиях и патогенетического воздействия на инфекционный процесс в случае развития заболевания. Помимо рекомбинантного человеческого ИФНα–2b в состав Генферона®Лайт входит аминокислота таурин, обладающая цитопротекторным, антиоксидантным, противовоспалительным эффектами и усиливающая местные защитные и репаративные процессы в очаге воспаления. Генферон®Лайт, содержащий низкую дозу ИФН (50 000 МЕ), практически исключает возможность развития побочных эффектов при рекомендуемом режиме дозирования, но за счет непосредственного действия на слизистых оболочках респираторного тракта обладает не меньшей эффективностью, чем формы ИФН для системного применения.
Эффективность и безопасность препарата Генферон®Лайт спрей назальный были доказаны в двойном слепом плацебо–контролируемом клиническом исследовании, в котором приняли участие 100 больных с первыми признаками ОРВИ. Пациенты в основной группе (50 человек) получали Генферон®Лайт в дозе 50 000 МЕ 3 р./сут. вместе с симптоматической терапией, а в группе сравнения (50 человек) – плацебо. В основной группе были выявлены такие эффекты ИФН–терапии, как снижение длительности головной боли и лихорадки, уменьшение выраженности катаральных симптомов, ускорение элиминации вирусов по результатам ПЦР. В связи с этим в группе, получавшей Генферон®Лайт, была отмечена значительно меньшая потребность в симптоматической терапии [31].
С учетом изложенных выше фактов об особенностях локальных факторов защиты и результатов интраназального назначения ИФН можно предположить, что Генферон®Лайт назальный спрей является одним из препаратов выбора как в составе комплексного лечения, так и для профилактики ОРВИ у взрослых и детей.

Литература
1. Смирнов В.С. Современные средства профилактики и лечения гриппа и ОРВИ. – СПб: ФАРМиндекс, 2008 – 48 с.
2. Ершов Ф.И. Рациональная фармакотерапия гриппа и ОРВИ // Здоров’я Украiни. – 2003. – № 4.
3. Научно–практическая программа Союза педиатров России // Острые респираторные заболевания у детей: профилактика и лечение. Пособие для врачей. – М., 2002. – 73 с.
4. Киселев О.И., Ершов Ф.И., Сологуб Т.В., Романцов М.Г. Грипп Н1N1 как типичная эмерджентная инфекция. Пособие для врачей. – СПб–Харьков–Ужгород, 2009.
5. Heylighen F., Van Valen L.The Red Queen Principle: new evolutionary law // Evolution. Theory. 1, 1–30.
6. Знаменская А. А.,Фомина В.Л., Учайкин В.Ф. и др. Лечение и профилактика острых респираторных инфекций у часто болеющих детей // Педиатрия. – 2011. – № 1. – С. 12–18.
7. Щеплягина Л.А., Круглова И.В. Возрастные особенности иммунитета у детей // Русский медицинский журнал. – 2009. – № 23. – С. 39–43.
8. Самсыгина Г.А. Часто болеющие дети: проблемы патогенеза, диагностики и терапии // Педиатрия, приложение Consilium medicum. – 2004. – Т. 6, №.2 – С. 24–28.
9. Рязанцев В., Хмельницкая Н.М., Тырнова Е.В. Роль слизистой оболочки в защите ЛОР–органов от потенциально патогенных для организма антигенных факторов // Вестник отоларингологии. – 2001. – № 6. – С.7–15.
10. Овчаренко Л.С., Вертегел А.А., Андриенко Т.Г. и др. Иммунная система слизистых оболочек и ассоциированная лимфоидная ткань: механизмы взаимодействия в норме и при патологии, пути коррекции // Клиническая иммунология, аллергология, инфектология. – 2008. – № 4.– С.41–44.
11. Ершов Ф.И. Система интерферонов в норме и при патологии – М.: Медицина, 1998 – 238 с.
12. Ершов Ф.И. Открытие биологического феномена и его последующее научное познание. Краткий очерк о 55–летней истории изучения интерферонов и вкладе отечественных исследователей в развитие этой проблемы [Epub].
13. Интерфероновый статус, препараты интерферона в лечении и профилактике инфекционных заболеваний и реабилитации больных /Под ред. С.С Афанасьева, Г.Г. Онищенко, В.А. Алешкина и др. – М., 2005. – 767 с.
14. Charles E. Samuel Antiviral actions of Interferons // Clin. Microbiol. Review. – 2001. Vol. 14(4). P. 778–809.
15. Mangan N.E., Fung K.Y. Type I interferons in regulation of mucosal immunity // Immunol. cell biol. 2012. Vol. 90(5).
16. Hsu A.C.–Y., Parsons K., Barr I. et al. Critical Role of Constitutive Type I Interferon Response in Bronchial Epithelial Cell to Influenza Infection // PLoS One. 2012. Vol. 7(3).
17. Колобухина Л.В. Виферон в лечении и профилактике острых респираторных вирусных инфекций // Русский медицинский журнал. – 2003. – №.6. – С. 47–50.
18. Феклисова Л.В., Горелов А.В., Дриневский В.П. и др. Роль препаратов интерферона в терапии ОРВИ у детей грудного и раннего детского возраста – результаты многоцентрового сравнительного рандомизированного клинического исследования // Педиатрическая фармакология. – 2011. – Т. 8, № 4 – С.33–37.
19. Neal Van Hoeven, Jessica A. Belser, Kristy J. Szretter et al. Tumpey Pathogenesis of 1918 Pandemic and H5N1 Influenza Virus Infections in a Guinea Pig Model: Antiviral Potential of Exogenous Alpha Interferon To Reduce Virus Shedding // J. Virol. 2009. Vol. 83(7). P. 851–861.
20. Robert B. Couch, Robert L. Atmar, Thomas R. Cate et al. Contrasting Effects of Type I Interferon as a Mucosal Adjuvant for Influenza Vaccine in Mice and Humans // Vaccine. 2009. Vol. 27(39). P. 344–348.
21. Kugel D., Kochs G., Obojes K. et al. Intranasal administration of alpha interferon reduces seasonal influenza A virus morbidity in ferrets // J. Virol. 2009. Vol. 83(8). P. 843–851.
22. Xi Y., Day S.L., Jackson R.J., Ranasinghe C. Role of novel type I interferon epsilon in viral infection and mucosal immunity // Mucos. Immunol. 2012. Vol. 23 [Epub].
23. Steel J., Staeheli P., Mubareka S. et al. Lowen Transmission of Pandemic H1N1 Influenza Virus and Impact of Prior Exposure to Seasonal Strains or Interferon Treatment // J. Virol. 2010. Vol. 84(1). P. 21–26.
24. Yohichi Kumaki, Jane Ennis, Ramtin Rahbar et al. Single–dose intranasal administration with mDEF201 (adenovirus vectored mouse interferon–alpha) confers protection from mortality in a lethal SARS–CoV BALB/c mouse model // Antiviral researches. 2011. Vol. 89(1). P. 75–82.
25. Schroder–Braunstein J., Pavlov V., Giese T. et al. Human mucosal CD4+ T cells but not blood CD4+ T cells respond vigorously towards CD28 engagement // Clin. Experiment. Immunol. 2012. Vol. 168(1). P. 87–94.
26. Гуревич К.Г. Профилактика сезонных острых респираторных вирусных инфекций // Medline. – 2001. – Т. 2, №.11 – С.212–214.
27. Herzong C., Berger R., Fernex M. et al. Intranasal interferon (rIFN–alpha A, Ro 22–8181) for contact prophylaxis against common cold: a randomized, double–blind and placebo–controlled filed study // Antiviral Researches. 1986. № 6. P.171–176.
28. Monto A.S., Shope T.C., Schwartz S.A., Albrecht J.K. Intranasal interferon–alpha 2bretta for seasonal prophylaxis of respiratory infection // J. Infect. Diseases. 1986. № 1. P.128–133.
29. Cantell K. Development of antiviral therapy with alpha interferons: promisese, false hopes and accomplishments // Annals of Med. 1995. № 1. P. 23–28.
30. Kneyber M.C., Moll H.A., de Groot R. Treatment and prevention of respiratory virus infection // Eur. J. Pediatry. 2000. №.6. P. 399–411.
31. Алпенидзе Д.Н., Борзанова М.В., Маклакова Е.В. и др. Современные подходы к терапии ОРВИ у взрослых – опыт клинического применения назального спрея интерферона альфа // Справочник поликлинического врача. – 2010. – №.9. – С.19–23.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak