Полногеномное секвенирование – навигатор в поиске причин развития аутизма

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №6 от 29.04.2016 стр. 379-383
Рубрика: Педиатрия

Для цитирования: Амирова Т.О., Захарова И.Н. Полногеномное секвенирование – навигатор в поиске причин развития аутизма // РМЖ. 2016. №6. С. 379-383

Статья посвящена проблеме полногеномного секвенирования в поиске причин развития аутизма

   Для цитирования. Амирова Т.О., Захарова И.Н. Полногеномное секвенирование – навигатор в поиске причин развития аутизма // РМЖ. 2016. No 6. С. 379–383.          

   С точки зрения персонализированной медицины истинная причина любой болезни кроется в нарушениях, возникающих в молекулах ДНК и белках клеток. Для понимания, ранней диагностики и лечения болезни необходимо знать молекулярные причины ее развития. Аутизм представляет собой многофакторное заболевание, входящее в группу расстройств аутистического спектра (РАС). В настоящее время заболеваемость аутизмом растет, во многих развитых странах частота его составляет 1 на 88 детей. Ввиду гетерогенности РАС исследуемые группы пациентов весьма неоднородны, различаются по характеристикам групп включения (возраст, коэффициент интеллекта), выбору диагностических критериев и методологии исследования. Это объясняет разнообразие результатов, описанных в литературе, и отсутствие до настоящего времени валидированных биомаркеров, присущих данной группе заболеваний.
   В течение последних 50 лет медицинское сообщество предпринимает попытки понять природу аутизма и разработать лекарственные препараты, способные воздействовать на специфические черты аутизма, а также улучшить социальные и коммуникативные возможности больных. Надо признать, что эти попытки до настоящего времени не привели к значительному успеху. Близнецовые исследования установили доминирующую генетическую основу аутизма, указали на то, что наследуемость аутизма составляет более 90%. 
   Отсутствие до последнего времени диагностически значимых генетических тестов не позволяет рассматривать генетическое тестирование как полезный инструмент в понимании нейробиологии аутизма. Развитие новых технологий в молекулярной генетике, в частности массовое параллельное секвенирование, позволяет расшифровать полный геном человека меньше чем за один день, предоставляя для анализа беспрецедентное количество информации о генетическом строении пациента. Профессиональный анализ и интерпретация находок могут стать навигатором в поиске нейробиологической причины развития аутизма у каждого конкретного пациента, выстроить диагностический алгоритм поиска с дальнейшим использованием методов нейровизуализации, нейроанатомии, нейрофизиологии, нейрохимии, нейроиммунологии, нейроэндокринологии, а также оценки функциональной организации мозга. Понимание взаимосвязанных нейробиологических систем, запрограммированных генетически, опосредованных через ряд нейропептидов и взаимодействие нейротрансмиттеров, помогает в разработке мер персонализированного терапевтического вмешательства от индивидуальной диеты до лекарственных препаратов.
   Отсутствует определенность в терминологии раздела медицины, изучающей аутизм. РАС включают аутизм, доминирующие расстройства развития, не определенные другими причинами, синдром Аспергера, дезинтегративные расстройства и синдром Ретта. До сих пор ведется дискуссия о том, рассматривать аутизм, синдром Аспергера и доминирующие расстройства развития как отдельные заболевания или как разные проявления основной болезни [1]. В пределах каждой формы заболевания существует широкий спектр симптомов. Некоторые дети проявляют признаки задержки развития в течение первых 18 мес. жизни, однако 25–40% детей с аутизмом до 18–24 мес. развиваются без отклонений, внезапно обнаруживая затем регресс приобретенных навыков. У некоторых детей развивается речь, в то время как большинство их невербальны; одни дети проявляют интерес к социальному взаимодействию, другие – стремятся к уединению или имеют повторяющиеся или обсессивно компульсивные паттерны поведения [2]. В одних случаях пациенты хорошо отвечают на терапевтические вмешательства, в других – проявляют ограниченный ответ [3, 4]. Более того, у больных с РАС часто присутствуют коморбидные состояния. Например, 40–75% этих детей страдают задержкой ментального развития, практически каждый 3-й ребенок обнаруживает симптомы эпилепсии [5]. Генетические болезни часто ассоциированы с аутизмом, например синдром хрупкой Х-хромосомы и туберозный склероз.
   Каждый педиатр постоянно контактирует с детьми-аутистами, часто не обращая внимания на особенности поведения ребенка. Важно незамедлительно поставить диагноз, поскольку вовремя начатая терапия увеличивает шансы на успех. 
   Дети с признаками дисморфизма, врожденными аномалиями развития, задержкой умственного развития, с отягощенным семейным анамнезом имеют прямые показания для генетического исследования и консультации генетика.
   Генетическое тестирование для нормально развивающихся детей, с правильным анатомическим развитием, но с задержкой умственного развития, снижением коэффициента интеллекта (IQ), социальными и лингвистическими нарушениями, может решить задачу поиска метаболических путей, определяющих развитие заболевания. Обнаруженная генетическая причина РАС может изменить терапевтический подход.
   Метаболические пути, возможно, лежащие в основе развития аутизма, чрезвычайно разнообразны. На сегодняшний момент активно изучаются: 
   • ГАМК-эргическая дисфункция;
   • рецепторы глутамата и ГАМК;
   • митохондриальная дисфункция;
   • серотонинэргическая нейротрансмиссия;
   • рецепторы аденозина;
   • никотиновые ацетилхолиновые рецепторы;
   • окситоцин как регулятор социального поведения;
   • окислительный стресс;
   • иммунная система;
   • нейротрофичекие факторы;
   • аутоиммунные нарушения;
   •  энтероколиты, опосредованные пищевой непереносимостью;
   •  нарушения формирования кишечной микробиоты;
   • ферментативная недостаточность.
   Однако сложность постановки диагноза состоит в том, что гетерогенные проявления аутизма часто маскируются или имитируют другие заболевания развития: невропатии, энцефалопатии, последствия родовой травмы, алалию, олигофрению – это далеко не полный их список. 
   Остро стоит вопрос выбора персонализированной фармакологической терапии. Для его решения необходим метод оценки характеристик, связанных с РАС, который может быть применен как можно раньше в целях выбора оптимального лечения. Проведение качественного генетического исследования поможет решить эту задачу. Генетика является одним из основных компонентов РАС, но генетический фон этого заболевания чрезвычайно гетерогенен. Поэтому для постановки генетического диагноза нам требуется проводить обширный геномный анализ. 
   Этиология аутизма неизвестна, но значимый генетический компонент подтверждается 60% конкордантностью у гомозиготных близнецов и почти 90% наследуемостью [6]. Сибсовый риск составляет 2–7%, что значительно выше, чем в среднем в популяции (0,01–0,08%) [7]. Это дает основание предположить, что родственники аутистов могут проявлять спектр аутичных черт, включая личностные, социальные, поведенческие и языковые нарушения. Структурно-генетические аберрации, выявляемые при аутизме, распределяются следующим образом: хромосомные аномалии (~5% пациентов), микроделеции и дупликации (16p11.2, 15q13.3 делеции), однородительские дисомии (10% пациентов), моногенные заболевания (~5% пациентов), мультигенные расстройства со сложной каскадной регуляцией (80% пациентов). Результаты крупнейшего генетического исследования больных аутизмом опубликованы в сентябре 2015 г., благодаря международному сотрудничеству были объединены все известные данные в единую базу, содержащую геномную информацию более чем о 5500 пациентах с РАС, а также здоровых людях. Исследование дает подробную картину генетических рисков и проливает свет на метаболические причины развития тех или иных РАС. Международная исследовательская группа под руководством ученых UC San Francisco выявила 65 генов, играющих роль в развитии заболевания, 28 из которых имеют «очень высокую достоверность», иными словами, существует 99% уверенность в том, что эти гены способствуют риску развития РАС. Кроме того, исследование подтвердило наличие 6 «рискованных регионов» – сегментов хромосом, содержащих гены, вариации числа копий в которых также связаны с развитием РАС. На сегодняшний момент мы знаем 65 генов риска и 6 локаций риска, итого 71 локус, приводящий к развитию заболевания. Гены риска аутизма можно разделить на 2 функциональные категории:
   1) связанные с развитием и функционированием нейронов и синапсов; 
   2) связанные с вовлечением хроматина, ДНК-белкового комплекса, упаковывающего геном в хромосомы клеточных ядер и регулирующего способы и сроки экспрессии генов.
   Взаимодействие этих двух категорий – ключевой вопрос исследований аутизма. Они могут оказаться двумя независимыми биологическими путями развития заболевания или двумя сторонами одной медали, когда гены, связанные с хроматином, регулируют экспрессию генов, кодирующих формацию нейронов и синапсов, их функцию, или наоборот.
   С позиций современной генетики мы можем говорить о том, что аутизм возникает вследствие:
   1) незначительных пороков развития в период эмбриогенеза;
   2) наследственных синдромов с соматическими аберрациями;
   3) воздействия факторов внешней среды, увеличивающих риск развития аутизма при наличии генетической предрасположенности.
   В рамках данной статьи мы не рассматриваем наследственные синдромы с соматическими аберрациями. В большинстве случаев при клиническом осмотре детей можно увидеть признаки дисморфизма. Для грамотного генетика, располагающего экспертной генетической лабораторией, как правило, не представляет труда поставить генетический диагноз. Сложнее дело обстоит с морфологически здоровыми детьми. Аутизм имеет полигенную природу. Крупномасштабные генетические исследования последнего десятилетия исключили наличие одного гена, вызывающего аутизм. В настоящее время обнаружено значительное количество высокопенетрантных аллелей аутизма в семьях, изучение которых имеет важное значение для более глубокого понимания патогенетических механизмов, участвующих в развитии заболевания.
   Массовое параллельное секвенирование (NGS) является наиболее эффективным подходом для выявления вариантов, присутствующих в генах человека. На практике мы используем панель, содержащую 20 000 генов. В отличие от традиционного анализа отдельного гена, NGS дает возможность секвенировать несколько генов одновременно и гораздо дешевле и быстрее и получить более точный результат. Секвенирование большого набора генов, вовлеченных в развитие аутизма напрямую и опосредованно, позволяет достичь 100% чувствительности теста. Крайне важно исследовать как можно больше генов, поскольку только в случае полного анализа негативный результат, т. е. отсутствие мутаций, связанных с аутизмом, достоверен. Кроме того, появляется возможность определить тип наследования, подтвердить или опровергнуть клинический диагноз в спорных случаях и, таким образом, системно решить ранее неразрешимые задачи в понимании причин РАС. Поставить генетический диагноз или опровергнуть его весьма непростая задача, но разрешимая в большом количестве случаев. Безусловно, решается такая задача только:
   1) в экспертной лаборатории, когда процесс секвенирования, биоинформационный анализ, интерпретация результатов и создание отчетов выполняются специалистами по изучению РАС;
   2) в ходе профессионального диалога между генетической лабораторией и клиницистом.
   Необходимо отметить, что метод массового параллельного секвенирования не используется для детектирования крупных геномных перестроек. Для этой цели используются другие генетические методы при наличии показаний.
   Проведение интерпретации генетического исследования для создания отчета, понятного и полезного клиницисту, содержит несколько этапов. Обнаруженные мутации необходимо дифференцировать с точки зрения патогенности. Для этой цели применяется метод фильтрации данных. Используется генетический фильтр, который учитывает: количество мутаций, наличие данных мутаций в группах больных с подтвержденным заболеванием, описание мутаций в базах данных (dbSNP, 1000G, Mutation Taster, Mutation Assessor, FATHMM), сегрегацию мутаций вместе с заболеванием, тип наследования. На следующем этапе применяют функциональный фильтр и оценивают тип мутации (миссенс, нонсенс, стоп-кодон; замена пар оснований, сдвиг рамки считывания); совпадения тканей-мишеней, в которых экспрессируется мутантный ген, изучаемый метаболический путь, эволюционный возраст гена; а также in silico воссоздается модель структуры пораженной аминокислоты белка, кодируемого мутированным геном, для предсказания степени потери функциональности белка. В результате отчет содержит:
   1) известные, описанные в литературе генетические вариации, ассоциированные с фенотипом пациента;
   2) неизвестные генетические вариации, специфически связанные с фенотипом пациента; однако при анализе генетических, биологических и патологических характеристик могут рассматриваться возможные гены – причины аутизма, нарушений развития или коморбидных состояний;
   3) «вторичные находки» (известные генетические вариации, связанные с конкретным заболеванием, не являющимся поводом для данного генетического тестирования).
   Важно помнить, что экзомное секвенирование – серьезный инструмент в постановке диагноза. Генотип определяет не фенотип как таковой, а «норму реакции», т. е. определенный спектр возможных фенотипов, которые могут быть реализованы при данном генотипе. 
   Ключевую роль в постановке диагноза играет комплексная оценка статуса пациента: история болезни, текущий клинический статус, возраст, пол, данные инструментальных и лабораторных исследований.
   Данные генетических исследований могут играть роль навигатора в прицельном клиническом поиске, чтобы избежать ненужных исследований, но провести необходимые. В каждом отчете предлагается список исследований, для подтверждения наличия пенетрантности обнаруженных мутаций, а также даются фармакогенетические результаты для персонализированной коррекции проявлений заболевания. В исследованиях больных с аутизмом группируются искомые гены патогенетически: гены адгезии нейронов и образования/функции синапсов; гены, регулирующие активность нейронов, развитие нервной системы, работу натриевых/кальциевых/калиевых каналов, нейротрансмиттеров; гены, связанные с митохондриальными дисфункциями, циркадным ритмом и памятью, нейрональной миграцией, нейрометаболическими расстройствами (такими как фенилкетонурия, расстройства пуринового метаболизма, дефицит креатина, янтарного полуальдегида, биотинидазы, церебральный дефицит фолатов и другие виды обменных нарушений); гены, управляющие метиляциями, главным комплексом гистосовместимости (HLA-гены), ферментной системой кишечника; моногенные синдромы.
   Важно отметить, что гены, пораженные мутациями de novo (заново), т. е. возникшие в процессе эмбриогенеза, имеют отсекающий отбор. Деструктивные мутации в таких генах чаще возникают в яйцеклетке и передаются больным детям от матерей. Чем старше возраст матери, тем выше риск. Таким образом, потенциальным источником накапливающихся мутаций может служить длительное воздействие факторов внешней среды (радиация, токсичные химические вещества и т. д.). Существует прямая корреляция между выраженностью мутации и фенотипическим проявлением аутизма. Деструктивные мутации чаще проявляются у пациентов с низким уровнем интеллектуального развития и vice versa (наоборот) [8].
   Критический период развития мозга проходит от эмбриональной стадии вплоть до подросткового возраста. При аутизме в этот период нарушается пролиферация нейронов и миграция, дифференцировка синапсов, глиогенез, миелинизация, происходит апоптоз нейронов [9]. Доказана ассоциация между симптомами аутизма и конкретными патологическими изменениями в структуре тканей мозга и клеток. Посмертная аутопсия мозга человека с аутизмом обнаруживает повреждения нейронов во фронтальной, височной, париетальной, лимбической областях, в стволе мозга и мозжечке, в области миндалевидного тела и гиппокампе. Высказано предположение, что субстратом выраженных социоэмоциональных расстройств могут служить ранние дисфункциональные нарушения в области миндалевидного тела и фронтальной области коры головного мозга [10]. Однако наиболее часто обнаруживаемые находки встречаются в мозжечке: значимое снижение количества волокон Пуркинье, числа клеток гранул и размера глубоких ядер мозжечка. Эти нарушения рассматриваются как играющие важную роль в этиопатогенезе заболевания [11].
   На раннем этапе развития ребенка необходим поиск мутаций в генах, ответственных за развитие нервной системы, образование синапсов, адгезию нейронов, регуляцию их активности, миграцию. Изучаются гены натриевых и кальциевых каналов, отвечающих за нейрональную проводимость, гены циркадного ритма и памяти. Все это может служить хорошим навигатором в постановке генетического диагноза аутизма. 
   Биохимические нарушения при аутизме – это правило, а не исключение. Генетические нарушения митохондриальных процессов наиболее распространены у больных с аутизмом, и очевидно, их важность недооценивается из-за отсутствия генетического тестирования.      Биохимические, генетические маркеры и факторы внешней среды провоцируют митохондриальную дисфункцию и, весьма вероятно, играют этиологическую роль в развитии аутизма, по крайней мере в его фенотипических проявлениях [12]. Подробный метаболический профиль, цитохимическое исследование митохондриальных дисфункций у пациентов с аутизмом должны проводиться для дифференциальной диагностики и подбора таргетного лечения. 
   Недоношенный малыш подвергается пренатальному стрессу и подвержен бактериальной и вирусной инфекции. Задержка развития его кишечного и гемато-энцефалического барьеров делает организм уязвимым при воздействии потенциальных нейротоксинов. Такие дети в 4 раза больше подвержены развитию аутизма. Если же их матери страдали аллергическими заболеваниями, мастоцитозом или аутоиммунными состояниями, риск удваивается. В период внутриутробного развития комбинация специфического генотипа и внешних триггеров может приводить к РАС. Эпидемиологическое исследование, проведенное на когорте 698 аутистичных детей в Дании, показало, что пренатальные факторы окружающей среды и психопатология родителей ассоциированы с развитием аутизма, и действуют эти факторы независимо [13]. Также было показано, что больные туберозным склерозом, факоматозами обнаруживают аутистические черты приблизительно в 40–45% случаев. Было сделано предположение, что частичная пенетрация может быть результатом взаимодействия между мутацией гена и факторами внешней среды, например гестационной активацией иммунной системы [14]. Число доказательств факта иммунологических функциональных расстройств при аутизме увеличивается. Иммунологические механизмы играют роль в нейрональной клеточной миграции, развитии аксонов и формировании синапсов, формировании иммунноопосредованного воспалительного процесса [15]. Данные, показывающие влияние нарушенного иммунитета инфицированных матерей на развитие мозга плода посредством увеличения циркуляции провоспалительных цитокинов, а также результаты исследований на животных подтверждают роль иммунной системы в этиологии аутизма [16]. Нарушения иммунной системы обнаруживаются, по различным источникам, у 15–60% аутичных детей.
   С точки зрения генетики изучаются мутации в генах главного комплекса гистосовместимости (HLA-гены) у пациентов с аутизмом. Очевидно, что подробное изучение иммунного статуса может внести важный вклад в понимание патогенеза заболевания и подбора адекватной терапии.
   Наше понимание природы аутизма на данный момент позволяет утверждать с определенной мерой уверенности, что это заболевание является следствием совокупных воздействий множества факторов окружающей среды на процессы, которые регулируют развитие, у генетически уязвимых детей. Так как эпигенетическая регуляция экспрессии генов во многом реализуется через метилирование ДНК (добавление атома углерода в отдельных локусах генома), от этого процесса может зависеть функциональная активность вовлеченных генов, нарушения метилирования можно рассматривать как вероятную причину аутизма. Более глубокое изучение данных метаболических путей может пролить свет на теоретическое обоснование патофизиологии аутизма. 
   В литературе имеются данные о влиянии на развитие плода вредных факторов окружающей среды, которые воздействуют на тиреоидные гормоны, ключевые гормоны, участвующие в регуляции развития мозга, и могут выступать как фактор аутистической патологии [17]. Описаны токсины окружающей среды, такие как гербициды, полихлорированные бифенилы, бисфенол А и органические соединения ртути, оказывающие разрушительное воздействие на эндокринную систему, в т. ч. гормоны щитовидной железы. Последние, участвуя в регуляции клеточного метаболизма, играют критическую роль в развитии мозга – росте, дифференциации, созревании – и незаменимы для правильного развития центральной нервной системы (ЦНС). Дефицит тиреоидных гормонов в период развития ЦНС приводит к таким расстройствам, как кретинизм, неврологический и когнитивный дефицит [18]. Существует предположение, что материнский гипотиреоз в период критических моментов развития плода может нарушать его ход и провоцировать морфологические изменения мозга, приводящие к аутизму [19]. 
    Иммунная система слизистой кишечника призвана поддерживать сложный иммунный гомеостаз, обеспечивая толерантность к макронутриентам, условно-патогенным микроорганизмам и безвредным молекулам в просвете кишечника в момент эффективного иммунного ответа против патогенных бактерий. Требуется несколько первых лет для создания сложного, устойчивого гомеостаза, и в этот период иммунная система кишечника может ошибаться. Это находит отражение в том, что дети часто страдают временной пищевой непереносимостью компонентов обычной еды, опосредованной клеточным иммунным ответом (IgG), – так называемой аллергией III, или аллергией замедленного типа. Такое состояние классифицируется как энтероколит, индуцированный пищевыми компонентами (FPIES). В связи с отсутствием яркой клинической картины и ограниченностью достоверных лабораторных тестов диагностика подобных энтероколитов затруднена, особенно у детей с аутизмом. Тем не менее FPIES имеет отличный прогноз при условии своевременного назначения элиминационной диеты, составленной на основании корректно измеренных титров IgG на каждый продукт рациона. Гиподиагностка этих состояний может привести к развитию белковой энтеропатии и мальабсорбции. 
   Пищевые энтероколиты играют определенную роль у детей c РАС и являются причиной желудочно-кишечных расстройств. Многие родители детей-аутистов отмечают благоприятное воздействие диеты без казеина и глютена, даже без проведения тщательного анализа антигенной реакции на пищевые компоненты. Имеются клинически подтвержденные данные о снижении поведенческих расстройств у пациентов с РАС при введении элиминационной диеты, составленной на основании иммунологических данных индивидуальной пищевой непереносимости [20].
   Однако необходимо помнить, что заболевания кишечника у пациентов с задержкой развития могут иметь и другие, более серьезные причины. Мальабсорбция, развивающаяся вследствие врожденного недостатка кишечных ферментов, может нарушать процесс развития ребенка. Мы не рассматриваем кишечные энзимопатии как этиопатологический фактор РАС. Однако задержка развития ребенка может быть связана с нарушениями процессов переваривания и всасывания, поэтому мы считаем целесообразным изучать мутации генов, ответственных за такие заболевания, как целиакия, лактазная недостаточность, галактоземия, врожденная непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция. Генетические маркеры этих заболеваний хорошо изучены, исследовать их в рамках полноэкзомного секвенирования не составляет труда, информация об этой патологии может быть подтверждена клинически посредством водородного теста и дать клиницисту полезный инструмент для выбора тактики лечения. Понятие Brain-Gut axis – ось «мозг – кишечник» в последние годы вызывает особый интерес у исследователей, в т. ч. у исследователей патогенеза аутизма. По некоторым данным, до 70% пациентов с РАС обнаруживают те или иные симптомы нарушений желудочно-кишечного тракта. 100 трлн микробных клеток проживает в человеческом организме. Лишь одна из 10 клеток в теле человека является собственно человеческой, остальные девять – это различные симбиотические микроорганизмы, в основном бактерии и грибы, среди которых немало патогенных форм. Они вовлечены в эндокринную, иммунную, нервную регуляцию, развитие большого спектра патологических состояний. Известно несколько исследований, поддерживающих гипотезу выраженной механистической связи между состоянием микробиоты и аутизмом. Ось «кишечная микробиота – мозг» обусловлена прямыми и опосредованными двусторонними связями. В центростремительном взаимодействии участвуют:
   1) лимфоциты, способные проникать через кишечный барьер и посредством своего цитокинеза оказывать эндокринное и паракринное воздействие на нервную систему;
   2) блуждающий нерв, который может быть активирован кишечными пептидами, выделяемыми энтероэндокринными клетками;
   3) нейротрансмиттеры или их предшественники, являющиеся метаболитами микробиоты; 
   4) нервная сеть как основной интегратор сигналов от кишечника миндалевидного тела и островковой доли; гипоталамус, откуда может включаться центробежное взаимодействие;
   5) кортикостероиды, выделяемые в результате активации гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси и преобразующие состав микробиоты кишечника;
   6) двигательные нейроны симпатической нервной системы. 
   Механизмы, лежащие в основе взаимосвязи микробиоты и аутизма, недостаточно изучены, исследования проводились в основном на грызунах. Однако полученные данные и некоторые факты клинических наблюдений объясняют возрастающий интерес к дальнейшему изучению данного механизма у пациентов с РАС. Часть пациентов страдают синдромом дисбиоза, особенно дети с поздним началом аутизма. Распространенность инфицирования Clostridium difficile выше в семьях с несколькими больными аутизмом по сравнению с контрольной группой [21]. Результатов серьезных клинических исследований, подтверждающих влияние микробиоты кишечника на развитие аутизма, пока нет, но это вопрос времени. Исследования на моделях животных подтверждают, что дисбиоз кишечника приводит к появлению биомаркеров аутизма в сыворотке крови и провоцирует аутистическое поведение. Очевидно, что микробный состав кишечника обладает способностью влиять на метаболические, иммунологические и поведенческие модели у мышей и людей. Он, видимо, также играет определенную роль в развитии аутистического поведения, спровоцированного на животной модели, причем симптомы аутизма быстро регрессируют при введении внутрь пробиотиков. Bacteroides fragilis – вид бактерий, cодержание которых снижено у некоторых детей, страдающих аутизмом. В одном из исследований мыши с симптомами аутизма получали Bacteroides fragilis, что приводило к уменьшению стереотипии, тревожности, улучшению общения с другими мышами [22]. Многие вопросы о связи состояния кишечника и функций мозга при аутизме пока остаются без ответа. Далеко не всегда лечение аутистических симптомов пробиотиками дает эффект. Кроме того, механизмы, с помощью которых пробиотики влияют на поведение человека, остаются невыясненными.
   Расстройства аутистического спектра представляют собой мультидисциплинарную проблему и являются следствием гетерогенных неврологических нарушений. Внедрение знаний системной биологии и генетики в клиническую практику позволит лечащему врачу составить индивидуальный алгоритм дифференциальной диагностики, вовремя и грамотно поставить диагноз, подобрать персонализированное лечение и программу реабилитации.

Литература
1. Macintosh, Dissanayake. The similarities and differences between autistic disorder and Asperger's disorder: a review of the empirical evidence // J Child Psychol Psychiatry. 2004 Mar. Vol. 45 (3). Р. 421–34.
2. Ben-Itzchak, Zachor. The effects of intellectual functioning and autism severity on outcome of early behavioral intervention for children with autism // Res Dev Disabil. 2007 May – Jun. Vol. 28 (3). Р. 287–303. Epub 2006 May 30.
3. Pelphrey et al. Complementary approaches to the developmental cognitive neuroscience of autism--reflections on Pelphrey // J Child Psychol Psychiatry. 2011 Jun. Vol. 52 (6). Р. 645–646. doi: 10.1111/j.1469-7610.2011.02414.x.
4. Rhiannon Luyster, Catherine Lord. Word Learning in Children with Autism Spectrum Disorders // Dev Psychol. 2009 Nov. Vol. 45 (6). Р. 1774–1786. doi: 10.1037/a0016223.
5. Benvenuto at al. Syndromic autism: causes and pathogenetic pathways // J. World Journal of Pediatrics. 2009.
6. Wassink T.H., Piven J., Vieland V.J. et al. Evidence supporting WNT2 as an autism susceptibility gene // American J of Medical Genetics. 2004. Vol. 105. P. 406–413.
7. Orsmond, Seltzer. Peer relationships and social and recreational activities among adolescents and adults with autism // J Autism Dev Disord. 2004 Jun. Vol. 34 (3). Р. 245–256,
8. Josifoff I., Levy D. Low load of disruptive mutation in autism genes and their biased transmission. 2015.
9. Rice D., Barone S. Jr. Critical periods of vulnerability for the developing nervous system: evidence from humans and animal models // Environ Health Perspect. 2000 Jun. Vol. 108 (Suppl 3). Р. 511–533.
10. Baron-Cohen S., Ring H.A., Bullmore E.T. et al. The amygdala theory of autism // Neurosci Biobehav Rev. 2000 May. Vol. 24 (3). Р. 355–364.
11. Kinnear J. Purkinje cell vulnerability and autism: a possible etiological connection // Brain Dev. 2003 Sep. Vol. 25 (6). Р. 377–382.
12. Palmieri L., Persico A.M. Mitochondrial dysfunction in autism spectrum disorders: cause or effect? // Biochim Biophys Acta. 2010. Vol. 1797. Р. 1130–1137.
13. Larsson et al. Risk factors for autism: perinatal factors, parental psychiatric history, and socioeconomic status // Am J Epidemiol. 2005 May 15. Vol. 161 (10). Р. 916–925. Discussion 926–928.
14. Ehninger D., Sano Y., de Vrieset P.J. et al. Gestational immune activation and Tsc2 haploinsufficiency cooperate to disrupt fetal survival and may perturb social behavior in adult mice // Mol. Psychiatry. 2010 Nov 16.
15. Bradstreet et al. Spironolactone might be a desirable immunologic and hormonal intervention in autism spectrum disorders // Med. Hypotheses/ 2007. Vol. 68 (5). Р. 979–987.
16. Stephen E.P., Smith S.E., Li J. et al. Maternal Immune Activation Alters Fetal Brain Development through Interleukin-6 // J Neurosci. 2007 Oct 3. Vol. 27 (40). Р. 10695–10702.
17. Oppenheimer, Schwartz. Molecular basis of thyroid hormone-dependent brain development // Endocr Rev. 1997 Aug. Vol. 18 (4). Р. 462–475.
18. Vermiglio F., Lo Presti V.P., Scaffidi Argentina G. et al. Trimarchi F. Maternal hypothyroxinaemia during the first half of gestation in an iodine deficient area with endemic cretinism and related disorders // Clin Endocrinol (Oxf). 1995. Vol. 42. Р. 409–415.
19. Roman G.C. Autism: transient in utero hypothyroxinemia related to maternal flavonoid ingestion during pregnancy and to other environmental antithyroid agents // J Neurol Sci. 2007 Nov 15. Vol. 262 (1–2). Р. 15–26. Epub 2007 Jul 24.
20. Jyonouchi H. Fetal sensitization to cow's milk protein and wheat: cow's milk protein and wheat-specific TNF-alpha production by umbilical cord blood cells and subsequent decline of TNF-alpha production by peripheral blood mononuclear cells following dietary intervention // Pediatr Allergy Immunol. 2007 Jun. Vol. 18 (4). Р. 276–280.
21. Martirosian G., Ekiel A., Aptekorz M. et al. Fecal lactoferrin and Clostridium spp. in stools of autistic children // Anaerobe. Vol. 17 (1). Р. 43–45. PMID: 21167951, 2011.
22. Hsiao E.Y., McBride S.W., Hsien S. et al. Microbiota modulate behavioral and physiological abnormalities associated with neurodevelopmental disorders // Mazmanian SK. 2013. Vol. 155. Р. 1451–1463.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak