В настоящее время накоплен значительный опыт топического использования тиамфеникола глицината ацетилцистеината (ТГА, препарат Флуимуцил®-антибиотик ИТ) при различных респираторных заболеваниях. И если ЛОР-врачи хорошо знакомы с данным препаратом, то у педиатров опыт его применения недостаточен и часто возникают вопросы о правильном использовании и месте данного препарата в амбулаторной практике. На некоторые вопросы мы постараемся ответить.
Что из себя представляет ТГА?
ТГА – комплексный препарат, содержащий антибиотик широкого спектра действия тиамфеникол и прямой муколитик N-ацетилцистеин. После всасывания ТГА расщепляется на ацетилцистеин и тиамфеникол. Ассоциация с N–ацетилцистеином препятствует его разрушению и обеспечивает в очаге воспаления бактерицидную концентрацию [3]. Ацетилцистеин – муколитик, способный менять реологические свойства секрета за счет разрыва свободных сульфгидрильных групп мукополисахаридов мокроты, уменьшая ее вязкость. Кроме того, ацетилцистеин увеличивает секрецию менее вязких сиаломуцинов бокаловидными клетками, снижает адгезию бактерий на эпителиальных клетках слизистой оболочки бронхов, разрушает бактериальные биопленки и препятствует их образованию. Препарат оказывает аналогичное действие на секрет, образующийся при воспалительных заболеваниях носоглотки и уха. Кроме муколитического, препарат обладает антиоксидантным действием за счет SH-группы, способной нейтрализовать окислительные токсины. Проникая внутрь клетки, ацетилцистеин дезацетилируется, высвобождая L–цистеин – аминокислоту, необходимую для синтеза глутатиона, который является важным антиоксидантным фактором внутриклеточной защиты, предохраняет альфа1-антитрипсин (ингибитор эластазы) от инактивирующего воздействия HOCl – мощного окислителя, вырабатываемого миелопероксидазой активных фагоцитов [3, 4].В России ТГА представлен препаратом Флуимуцил®-антибиотик ИТ и выпускается в виде лиофилизата для приготовления раствора, который можно использовать для инъекций и ингаляций. Один флакон препарата содержит активное вещество тиамфеникола глицинат ацетилцистеинат 810 мг (в пересчете на тиамфеникол – 500 мг) и вспомогательное вещество динатрия эдетат, к нему прилагается 1 ампула растворителя (вода для инъекций) [3].
К какой группе антибиотиков относится тиамфеникол?
Тиамфеникол – препарат из группы амфениколов, являющийся синтетическим производным природного антибиотика хлорамфеникола (левомицетина). Тиамфеникол имеет схожую с хлорамфениколом антимикробную активность, но в отличие от него в меньшей степени подвержен биотрансформации в организме и обладает лучшим профилем безопасности. Широкий спектр действия амфеникола включает большинство грамположительных (Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus spp., Haemophilus influenzae) и грамотрицательных аэробных (Klebsiella spp. и др.), анаэробных, атипичных бактерий (хламидии, микоплазмы, риккетсии), спирохет. Механизм действия фениколов связан с подавлением синтеза белка в бактериальной клетке за счет воздействия на 50S субъединицу рибосом. Препараты действуют бактериостатически, но в высоких концентрациях способны оказывать бактерицидный эффект в отношении некоторых возбудителей (в частности, пневмококка и гемофильной палочки) [3, 5–7].
Какова безопасность использования тиамфеникола в педиатрической практике?
Отсутствие нитрогруппы (NO2) в молекуле тиамфеникола, с которой связывают развитие побочных эффектов при использовании хлорамфеникола (в частности, при апластической анемии), позволило снизить частоту нежелательных явлений, которые наблюдаются в редких случаях при системном использовании препарата. Анализ многолетнего использования препарата показывает, что на фоне системного применения тиамфеникола может развиваться незначительное обратимое снижение лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов (у 1,0–1,4% пациентов), а тяжелые нежелательные эффекты со стороны системы кроветворения наблюдались лишь в единичных случаях, в десятки раз реже, чем при использовании хлорамфеникола [6-9].Каковы показания к применению ТГА?
Флуимуцил®-антибиотик ИТ применяют для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами и сопровождающихся мукостазом [3]:заболеваний верхних дыхательных путей и ЛОР-органов (экссудативный средний отит, синусит, ларинготрахеит);
заболеваний нижних дыхательных путей (острый и хронический бронхит, затяжная пневмония, абсцесс легких, эмфизема, бронхоэктатическая болезнь, муковисцидоз, бронхиолит, коклюш).
Препарат можно применять для профилактики и лечения бронхолегочных осложнений после торакальных хирургических вмешательств (бронхопневмония, ателектаз), обструктивных и инфекционных осложнений трахеостомии, при подготовке к бронхоскопии, после бронхоаспирации. При сопутствующих неспецифических формах респираторных инфекций для улучшения дренирования, в т. ч. кавернозных очагов, при микобактериальных инфекциях.
Безопасность N-ацетилцистеина подтверждена многочисленными исследованиями в Cochrane Collaboration. Есть ли аналогичная доказательная база безопасности в отношении ТГА?
В настоящее время накоплен значительный опыт топического использования ТГА при различных заболеваниях верхних и нижних дыхательных путей, как острых, так и хронических (риносинусита, среднего отита, тонзиллофарингита и др.) [4]. Имеются клинические данные об использовании препарата у взрослых и детей с острыми бактериальными инфекциями нижних дыхательных путей и мукостазом (трахеобронхит), при хроническом бронхите, хронической обструктивной болезни легких, муковисцидозе [6, 8, 9].Чем обусловлена эффективность препарата при ингаляционном введении?
Экспериментально установлено, что при аэрозольном пути введения препарата Флуимуцил®-антибиотик ИТ (500 мг) в течение часа достигается его концентрация в крови, сопоставимая с парентеральным применением. Это способствует высокой фармацевтической биодоступности. Процентное содержание препарата ТГА, связывающее протеины, составляет примерно 14%, обеспечивая оптимальные тканевые проникновения даже при респираторном распределении с соотношением концентрации антибиотика в ткани и плазме, близком к единице [3, 4, 9].Как правильно использовать Флуимуцил®-антибиотик ИТ при ингаляции?
Для ингаляций необходимо использовать небулайзеры струйные или мембранного типа. Во флакон с препаратом необходимо добавить 4 мл воды для инъекций, которой укомплектовано лекарство. Разовая взрослая доза Флуимуцила®-антибиотика ИТ для ингаляций согласно инструкции к применению составляет 250 мг действующего вещества, а для детей – 125 мг. Для взрослых это соответствует 2 мл (половине) приготовленного средства на одну ингаляцию. У детей при необходимости увеличения объема ингалируемой смеси можно добавить 2 мл физиологического раствора. Оставшийся раствор можно хранить в течение суток в плотно закрытом флаконе в холодильнике. Препарат не рекомендуется смешивать с другими растворами в одной ингаляции [3].Можно ли использовать Флуимуцил®-антибиотик ИТ для лечения бронхита у детей с бронхиальной астмой (совместно с бронхолитиками)?
При ингаляционном введении N-ацетилцистеина возможно возникновение бронхоспазма. В этом случае, а также при наличии синдрома бронхиальной обструкции рекомендуется отдельная ингаляция бронхолитика короткого действия (например, сальбутамола) или дополнительное назначение бронхолитиков внутрь [3].Высока ли вероятность грибковых поражений дыхательных путей (особенно верхних) после использования препарата?
На сегодняшний день имеются экспериментальные данные о наличии у N-ацетилцистеина собственного бактерицидного и фунгистатического действия [7].Как быстро развивается резистентность к препарату и есть ли данные по антибиотикорезистентности?
Устойчивость микроорганизмов к группе амфениколов развивается относительно медленно. Устойчивость к хлорамфениколу развивается чаще всего у энтеробактерий (20–60%), значительно реже у менингококков, нейссерий, грамположительных кокков (0,25–1%). Чувствительность S.pneumoniae к хлорамфениколу, по данным исследования ПеГАС-I и ПеГАС-II, варьирует в пределах 92,3–94,1%. Уровень резистентности находится в прямой зависимости от широты использования и длительности применения лекарственных средств в соответствующих регионах и стационарах. Механизм развития резистентности заключается в изменении чувствительности фермента-мишени, инактивации хлорамфеникола ацетилтрансферазой (ферментом, который продуцирует устойчивые клетки, в частности, у резистентных грамположительных кокков), нарушении транспортных систем клетки, феномене выброса [7, 10].Нужны ли дополнительные мероприятия по эвакуации мокроты у маленьких детей (до 3-х лет) при использовании препарата Флуимуцил®-антибиотик ИТ?
Применение муколитической терапии будет более успешным при соблюдении некоторых рекомендаций [2, 11].• Ребенку необходим домашний режим, свежий, но не сухой воздух (возможно использование комнатных очистителей воздуха с увлажнением).
• Необходимо обеспечить ребенку прием достаточного объема жидкости. При отсутствии жажды необходимо обратить на это внимание врача. Дефицит воды способствует сгущению слизи и мукостазу.
• Младенцам необходима частая перемена положения тела, массаж грудной клетки (поглаживания, вибрация, легкие похлопывания) в наклонном положении. Обязательно обеспечение свободного носового дыхания.
• Дети постарше при влажном кашле могут выполнять дыхательные упражнения, улучшающие выделение мокроты. При отсутствии температуры возможны прогулки на свежем воздухе – двигательная активность улучшит работу дыхательной мускулатуры.
В заключение необходимо подчеркнуть, что Флуимуцил®-антибиотик ИТ продемонстрировал высокую эффективность при лечении заболеваний верхних (острый и хронический риносинусит, средний отит, тонзиллит) и нижних (острый бронхит) дыхательных путей как у взрослых, так и у детей, позволяет улучшить течение заболевания, в ряде случаев избежать инвазивных процедур и сократить применение системных антибиотиков.
