Применение N-ацетилцистеина в комбинации с антибактериальными препаратами при лечении респираторных заболеваний у детей

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №3 от 04.02.2014 стр. 216
Рубрика: Педиатрия Актуальная проблема

Для цитирования: Локшина Э.Э., Зайцева С.В., Зайцева О.В. Применение N-ацетилцистеина в комбинации с антибактериальными препаратами при лечении респираторных заболеваний у детей // РМЖ. 2014. №3. С. 216

Распространенность заболеваний органов дыхания среди детей сохраняется на высоком уровне, поэтому вопросы безопасной и эффективной терапии остаются актуальными и в настоящее время.

Среди заболеваний респираторного тракта у детей преобладают острые респираторные заболевания (ОРЗ). Так, согласно данным Роспотребнадзора, в Российской Федерации в 2012 г. зарегистрирован 28 332 821 случай заболеваний острыми инфекциями верхних дыхательных путей, в т. ч. 20 617 641 у детей до 17 лет (в 2011 г. – более 30 млн случаев, в т. ч. более 21 млн у детей до 17 лет, в 2010 г. – более 28 млн, из них 20,3 млн у детей) [1].

Более частым эпизодам ОРЗ у детей раннего возраста по сравнению со взрослыми способствуют анатомо-физиологические особенности дыхательной системы, прежде всего мукоцилиарной и сурфактантной системы, особенности строения бронхов. Кроме того, воздействие экопатогенных факторов приводит к сенсибилизации детского организма, существенно снижая его резистентность к вирусным и бактериальным инфекциям. Многократные атаки вирусов и бактерий при респираторных инфекциях приводят к напряжению, затем к истощению иммунной системы, а впоследствии – к нарушениям компенсаторно-адаптационных механизмов и снижению иммунорезистентности, что способствует хронизации процесса. Среди детей с рецидивирующими ОРЗ более половины страдает хроническими заболеваниями носоглотки и гиперплазией элементов лимфоглоточной ткани носоглотки.

Воздействие различных инфекционных агентов (вирусы, бактерии и др.) приводит к развитию воспалительной реакции в слизистой трахеобронхиального дерева с формированием гиперсекреции слизи. До определенного момента гиперпродукция слизи носит защитный характер, но в дальнейшем изменяется не только количество, но и качество бронхиального секрета. Секретообразующие элементы воспаленной слизистой начинают продуцировать вязкую слизь вследствие изменения ее химического состава за счет увеличения содержания гликопротеинов. Это приводит к увеличению фракции геля, преобладанию его над золем и, соответственно, к повышению вязкостно-эластических свойств бронхиального секрета. Развитию гипер- и дискринии способствует также значительное увеличение как количества, так и площади распространения бокаловидных клеток вплоть до терминальных бронхиол. Изменение вязкостно-эластических свойств бронхиального секрета сопровождается существенными качественными изменениями его состава: снижением содержания секреторного IgA, интерферона, лактоферрина, лизоцима, основных компонентов местного иммунитета, обладающих противовирусной и противомикробной активностью. В результате ухудшения реологических свойств бронхиального секрета нарушается подвижность ресничек мерцательного эпителия, что блокирует их очистительную функцию. С повышением вязкости скорость движения бронхиального секрета замедляется или прекращается вовсе. Густой и вязкий бронхиальный секрет со сниженным бактерицидным потенциалом – хорошая питательная среда для различных микроорганизмов [2]. Застой бронхиального содержимого приводит к нарушению вентиляционно-респираторной функции легких, а неизбежное инфицирование – к развитию эндобронхиального или бронхолегочного воспаления. Кроме того, у больных с острыми и хроническими болезнями органов дыхания продуцируемый вязкий секрет, помимо угнетения цилиарной активности, может вызвать бронхиальную обструкцию вследствие скопления слизи в дыхательных путях. В тяжелых случаях вентиляционные нарушения сопровождаются развитием ателектазов [3].

Среди клинических проявлений острых или хронических заболеваний органов дыхания наиболее частым является кашель. Изначально кашель выполняет защитную функцию, очищая дыхательные пути от избыточного секрета и чужеродных частиц. Эффективность кашля и его интенсивность зависят от вязкости, эластичности и текучести бронхиального секрета. Длительно сохраняющийся непродуктивный приступообразный кашель является патологией и частой причиной обращения к врачу-педиатру, перед которым возникает проблема выбора адекватной терапии.

Лечение кашля у детей необходимо начинать с устранения его основной причины. Следовательно, эффективность терапии зависит от правильно и своевременно установленного диагноза заболевания. Поэтому при любом бронхолегочном заболевании необходимо прежде всего назначить этиотропную терапию. А необходимость в лечении собственно кашля, т. е. в назначении так называемой противокашлевой терапии, возникает главным образом при наличии у ребенка непродуктивного сухого, навязчивого кашля. Особенность его заключается в том, что он не приводит к эвакуации скопившегося в дыхательных путях секрета и не освобождает рецепторы слизистой оболочки респираторного тракта от раздражающего воздействия. Поэтому важно выбрать оптимальный вариант проведения муколитической терапии. Основными ее задачами являются разжижение секрета, уменьшение его внутриклеточного образования, регидратация и стимуляция выведения. Таким образом, эффективность противокашлевой терапии заключается в переводе кашля из сухого непродуктивного во влажный продуктивный. Это приводит к реализации его санирующего эффекта и выздоровлению [3].

В настоящее время существует немало лекарственных средств, направленных на восстановление мукоцилиарного клиренса. Среди них можно выделить 4 группы препаратов, улучшающих откашливание мокроты:

  • мукокинетики (стимулируют выведение мокроты);
  • муколитики (непосредственно разжижают мокроту);
  • мукорегуляторы (восстанавливают синтез секрета и нормализуют качественный состав секрета);
  • мукогидратанты (нормализуют реологические свойства секрета за счет увеличения в нем удельного веса воды).

Наиболее перспективной при терапии кашля в педиатрической практике является группа истинных муколитиков. К ним относятся производные цистеина: ацетилцистеин, карбоцистеин; производные бензиламина: бромгексин, амброксол, а также дорназа альфа, протеолитические ферменты и др. Необходимо учитывать, что применение муколитических средств требует достаточной гидратации больного и должно сопровождаться использованием методов кинезиотерапии (массаж, постуральный дренаж, дыхательная гимнастика).

В современных условиях на первый план при выборе лекарственного препарата у детей выходят безопасность и переносимость применяемых средств.

Ацетилцистеин (N-ацетилцистеин) – один из наиболее активных муколитических препаратов, широко применяемый в педиатрической практике. Показанием к применению ацетилцистеина являются острые, рецидивирующие и хронические заболевания респираторного тракта, сопровождающиеся образованием вязкой мокроты.

Высокая эффективность ацетилцистеина обусловлена его уникальным тройным действием: муколитическим, антиоксидантным и антитоксическим. Механизм его действия основан на эффекте разрыва дисульфидных связей кислых мукополисахаридов мокроты, что приводит к деполяризации мукопротеинов, способствует уменьшению вязкости слизи, ее разжижению и облегчению выведения из бронхиальных путей, существенно не увеличивая объема мокроты. Муколитический эффект ацетилцистеина – выраженный и быстрый. Отличительной чертой препарата является его способность разжижать гнойную мокроту с последующей ее эвакуацией из дыхательных путей [4–6].

Антиоксидантное действие связано с наличием у ацетилцистеина нуклеофильной тиоловой SH-группы, которая легко отдает водород, нейтрализуя окислительные радикалы. Препарат способствует синтезу глутатиона – главной антиокислительной системы организма, что повышает защиту клеток от повреждающего воздействия свободнорадикального окисления, свойственного интенсивной воспалительной реакции. Как результат, уменьшаются воспаление бронхов, выраженность клинических симптомов, повышается эффективность лечения респираторных заболеваний. С другой стороны, прямое антиоксидантное действие ацетилцистеина оказывает существенный протективный эффект в отношении агрессивных агентов, поступающих в организм с дыханием: табачного дыма, городского смога, токсических дымов и прочих загрязнителей воздуха [7, 8]. Антиоксидантные свойства ацетилцистеина обеспечивают дополнительную защиту органов дыхания от повреждающего воздействия свободных радикалов, эндо- и экзотоксинов, образующихся при воспалительных заболеваниях респираторного тракта.

Ацетилцистеин обладает выраженной неспецифической антитоксической активностью – препарат эффективен при лечении отравлений различными органическими и неорганическими соединениями. Так, ацетилцистеин является основным антидотом при передозировке парацетамола. I. Ziment описал предотвращение повреждений печени не только при передозировке парацетамола, но и при геморрагических циститах, вызванных алкилирующими веществами (в частности, циклофосфамидом) [3, 9–12].

Секретолитическое действие ацетилцистеина развивается быстрее, чем у других муколитиков (в т. ч. амброксола), поэтому применение препарата предпочтительнее при острых респираторных инфекциях. Кроме того, терапевтический эффект усиливают и антиоксидантные свойства ацетилцистеина. Оптимальным является назначение ацетилцистеина у пациентов как со слизистой, так и со слизисто-гнойной или гнойной мокротой [13].

Высокий уровень безопасности ацетилцистеина обусловлен его составом. Действующее вещество N-ацетилцистеин – химически синтезированное соединение, которое, однако, является производным природной аминокислоты. Было показано, что у больных с заболеваниями дыхательных путей частота побочных эффектов, требующих прекращения терапии, не превышает таковую при приеме плацебо [14]. Согласно данным метаанализа, посвященного безопасности применения ацетилцистеина, включающего 34 рандомизированных клинических исследования (РКИ) с участием более 2000 детей, нежелательные явления (тошнота, рвота, головная боль, сонливость) возникали редко и имели минимальную выраженность [15, 16].

Много вопросов возникает у врачей-педиатров по поводу совместного использования ацетилцистеина и антибактериальных препаратов при лечении респираторных заболеваний.

Ацетилцистеин можно принимать одновременно с антибактериальными препаратами. Случаи инактивации антибиотиков ацетилцистеином наблюдались исключительно во время экспериментов in vitro при непосредственном смешивании последних. Но в целях предосторожности в случае перорального приема других антибиотиков в сочетании с ацетилцистеином следует соблюдать 2-часовой интервал между приемом для того, чтобы избежать возможного взаимодействия с тиоловой группой. In vitro несовместимость наблюдалась с полусинтетическими пенициллинами, тетрациклинами (исключение – доксициклин), цефалоспоринами, а также аминогликозидами. Такие препараты, как пенициллины, цефалоспорины и тетрациклины следует принимать не ранее чем через 2 ч после ацетилцистеина.

Ацетилцистеин облегчает проникновение антибиотиков в слизистую оболочку бронхиального дерева, усиливает их терапевтический эффект. Так, по данным G. Bellomo, в РКИ были включены 59 детей с инфекциями респираторного тракта (из них 22 – младше 1 года, 28 – от 1 до 5 лет и 9 – старше 5 лет), которые были разделены на 2 группы: 1-я группа получала антибиотик и ацетилцистеин; 2-я группа – антибактериальный препарат и плацебо. В ходе исследования было выявлено, что комбинация ацетилцистеина и антибиотика (тиамфеникола) приводит к достоверному сокращению длительности заболевания инфекциями верхних дыхательных путей у детей на 3 дня (р=0,03) [17].

В другом исследовании были изучены механизмы воздействия ацетилцистеина у 67 детей с внебольничной пневмонией в возрасте от 7 до 17 лет. Группу сравнения составили 44 условно здоровых ребенка. Диагноз «внебольничная пневмония» в первые двое суток был подтвержден рентгенологически, назначена антибактериальная терапия. Наряду с оценкой клинической динамики был проведен комплекс параклинических исследований, включая исследование конечного продукта перекисного окисления липидов – малонового диальдегида (МДА), отражающего тяжесть воспалительного процесса. Показатели системы антиоксидантной защиты оценивали по суммарной антиокислительной активности (САОА). Кроме этого, была изучена активность фермента 5’-нуклеотидазы (5’-НТ), отражающая процессы микровезикуляции в организме ребенка. Анализ показал, что на фоне включения в стандартный комплекс терапии ацетилцистеина сокращались сроки пребывания детей в стационаре в среднем на 2–3 дня по сравнению со сроками лечения больных, получавших общепринятую терапию; показатели МДА достигли нормативных величин у 86,72% детей, а САОА восстановилась у всех обследованных [18].

Собственные клинические данные также подтверждают, что совместное применение ацетилцистеина и антибактериальных препаратов приводит к достоверному уменьшению длительности заболевания. Сотрудниками кафедры педиатрии ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова» Минздрава России на двух клинических базах г. Москвы: ДГКБ Святого Владимира и ФГУЗ ЦДКБ ФМБА России было проведено пострегистрационное открытое проспективное исследование (фаза IV) в параллельных группах с целью оценки клинической эффективности, переносимости и безопасности новой лекарственной формы препарата ацетилцистеина – АЦЦ® гранулы для приготовления сиропа у детей с ОРЗ. Под наблюдением находились 60 детей в возрасте от 2 до 10 лет с клиническими проявлениями ОРЗ с трудноотделяемой мокротой. У 55% (n=33) детей отмечались клинические признаки острого бронхита, у 13 из них – с обструктивным синдромом, 36,7% (n=22) детей имели клинику острого стенозирующего ларинготрахеита, а у 8,3% (n=5) детей была диагностирована пневмония. Антибактериальную терапию получили 43,3% (n=26) больных (аминопенициллины, цефалоспорины, макролиды). Показаниями к назначению антибиотиков были наличие пневмонии, бактериальные осложнения со стороны ЛОР-органов. Проведенное исследование показало, что использование ацетилцистеина в комплексной терапии острых заболеваний органов дыхания у детей способствует более быстрому достижению продуктивного кашля с улучшением дренажной функции бронхов, особенно у детей первых лет жизни, более быстрому купированию симптомов интоксикации, продолжительности кашля, что сокращало сроки госпитализации у детей с ОРЗ [13].

Несмотря на значительные успехи, достигнутые за последние десятилетия в антибиотикотерапии, проблема лечения рецидивирующих и хронических инфекций, в т. ч. широко распространенных инфекций дыхательных путей и ЛОР-органов, остается нерешенной. В последнее время неэффективность терапии этих инфекций чаще связывают с формированием так называемых биопленок – трехмерных структур, состоящих из агрегатов клеток микроорганизмов и выделяемого ими экстрацеллюлярного матрикса, прикрепленных к органическим или неорганическим поверхностям. Как известно, около 99% всех бактерий существует именно в форме биопленок, однако глубокое изучение данной организации стало возможным только с изобретением средств сканирующей электронной и конфокальной микроскопии, позволяющей видеть этот микромир в объеме [19]. Сутью существования биопленки является защита находящихся в ней микроорганизмов от неблагоприятных физических, химических и биологических факторов внешней среды, к которым относятся температурное воздействие, высушивание, ультрафиолетовое излучение, всевозможные химикаты, гуморальные и клеточные факторы защиты макроорганизмов [20].

На сегодняшний день уже достоверно установлена роль биопленок как минимум в 60% случаев всех хронических и/или рецидивирующих инфекций [21]. Основной возбудитель заболевания, ассоциированного с образованием биопленок, как правило, является и продуцентом собственно биопленок. Еще одним направлением борьбы с биопленками на биотических поверхностях может являться использование веществ, способных препятствовать адгезии возбудителей, влиять на образование или разрушать уже имеющиеся структуры, дезорганизуя внеклеточный матрикс. Как оказалось, в данном аспекте могут быть использованы давно известные и хорошо себя зарекомендовавшие препараты, применявшиеся по совершенно другим показаниям [22].

Как было установлено в последнее время в экспериментальных и клинических исследованиях, N-ацетилцистеин обладает способностью уменьшать адгезию некоторых возбудителей к слизистым оболочкам дыхательных путей, а также оказывает прямое разрушающее воздействие на внеклеточный матрикс, что позволяет рассматривать N-ацетилцистеин в качестве перспективного неантибактериального компонента терапии инфекций, связанных с образованием биопленок [21, 23, 24].

Целью одного из исследований являлась оценка клинической эффективности комбинации тиамфеникола (АМП группы амфениколов с широким спектром активности, включающим аэробные грамположительные и грамотрицательные возбудители, а также некоторые анаэробы) с N-ацетилцистеином для терапии пациентов с хроническим риносинуситом. В первый день пациенты получали комбинированный препарат парентерально (в/м), затем в виде аэрозоля в течение еще 9 дней. К окончанию терапии клиническое и бактериологическое выздоровление (эрадикация биопленок была подтверждена культуральным методом и сканирующей электронной микроскопией) составило 88% (21/24) [24]. Результатами другого пилотного сравнительного клинического исследования N-ацетилцистеина в педиатрической практике являются выводы о том, что использование препарата у пациентов с рецидивирующими инфекциями верхних дыхательных путей ведет к снижению частоты обострений заболевания [21].

В сравнении с другими муколитиками ацетилцистеин более активен в отношении влияния на биопленки. Исследование по оценке влияния различных мукоактивных препаратов на состояние биопленок Staphylococcus aureus показало, что наибольшее уменьшение синтеза матрикса было вызвано ацетилцистеином (72%), а амброксол и бромгексин показали значительно меньшее влияние (20%) [25].

Таким образом, результаты проведенных экспериментальных и многочисленных клинических исследований подтвердили высокую эффективность и безопасность ацетилцистеина как муколитического препарата в составе комплексного лечения различных заболеваний органов дыхания. Также была выявлена способность ацетилцистеина препятствовать адгезии микроорганизмов на эпителии верхних дыхательных путей у пациентов с острыми и хроническими заболеваниями респираторного тракта, что является дополнительным фактором, повышающим эффективность лечения основного заболевания и профилактики осложнений.

Одним из наиболее известных препаратов ацетилцистеина является АЦЦ®. Разнообразие лекарственных форм препарата позволяет подобрать для детей наиболее удобную из них: АЦЦ® 100 таблетки шипучие 100 мг, гранулы для приготовления раствора 100 мг, а также гранулы для приготовления сиропа 100 мг / 5 мл с возможностью дозирования детям младше 2 лет.

RU1401167823

Литература

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak