На фармацевтическом рынке России в настоящее время представлено несколько лекарственных форм Ко–амоксиклава (таблетки, покрытые оболочкой, растворимые таблетки, порошок для приготовления пероральной суспензии, порошок для приготовления инъекционного раствора) с принципиально различными вариантами соотношения действующих веществ (2:1, 4:1, 7:1, 14:1, 16:1). Естественно, что для практического врача, особенно педиатра, возникает ряд вопросов:
− какое именно лекарственное средство, содержащее Ко–амоксиклав, назначить конкретному пациенту?
− какую форму препарата выбрать для ребенка?
− в каком режиме применять препарат?
Для правильного ответа на данные вопросы требуются знания, касающиеся как самого препарата (эффективность, безопасность, фармакокинетика и др.), так и вопросов клинической микробиологии (чувствительность возбудителей инфекции к препарату).
Амоксициллин является производным другого антибиотика – ампициллина, и вместе они составляют подкласс аминопенициллинов – полусинтетических антибиотиков из класса пенициллинов. Как и другие β–лактамы, аминопенициллины обладают бактерицидным действием за счет угнетения синтеза клеточной стенки бактерий. Аминопенициллины обладают активностью в отношении грамположительных кокков (стрептококков, пневмококков, энтерококков, пеницил­лин–чув­ствитель­ных стафилококков), грамположительных палочек (листерий, коринебактерий), грамотрицательных кокков (нейссерий), некоторых грамотрицательных палочек (гемофильной палочки, хеликобактера, отдельных бактерий семейства кишечных), многих анаэробных бактерий, спирохет, актиномицетов [1,2]. Спектр активности амоксициллина и ампициллина практически не отличается, но амоксициллин обладает существенно лучшей фармакокинетикой, которая обеспечивает более высокие и стабильные концентрации в крови и тканях. При пероральном использовании биодоступность амоксициллина составляет более 75% и не зависит от приема пищи, тогда как у ампициллина биодоступность составляет менее 40% и существенно снижается при одновременном приеме пищи [1,2].
Очевидным недостатком аминопенициллинов является их полная беззащитность перед любыми β–лактамазами. В настоящее время аминопенициллины потеряли свое значение в лечении многих инфекций в связи с формированием резистентности у возбудителей, прежде всего в результате продукции β–лактамаз, вызывающих ферментативную инактивацию антибиотиков [1,3]. На данный момент аминопенициллины полностью утратили значение в лечении инфекций, вызванных стафилококками и бактериями семейства кишечных, так как подавляющее большинство штаммов продуцируют β–лактамазы. Также принципиальное значение для клинической практики имеет увеличение в последние годы доли β–лактамаз–продуцирующих штаммов H. influenzae [1,2].
Эффективным методом преодоления резистентности бактерий, обусловленной продукцией β–лактамаз, является применение комбинации антибиотиков с ингибиторами β–лактамаз – соли клавулановой кислоты, сульбактам, тазобактам и другие. Ингибиторы по химической структуре также являются β–лактамами, которые не обладают собственной антимикробной активностью (или имеют ограниченную активность), но нейтрализуют ферменты бактерий путем «самопожертвования», таким образом защищая антибиотик от гидролиза. Приме­нение комбинации пенициллинов или цефалоспоринов с ингибитором β–лактамаз приводит к восстановлению активности антибиотика против многих штаммов бактерий со вторичной резистентностью, обусловленной продукцией β–лактамаз – метициллинчувствительных стафилококков, H. influenzae, Moraxella catarrhalis, многих бактерий семейства кишечных и других. Но, кроме того, комбинация амоксициллина с клавуланатом обладает активностью в отношении ряда грамотрицательных микроорганизмов, имеющих природную резистентность к аминопенициллинам (за счет стабильной продукции β–лактамаз) – Klebsiella spp., Bacteroides spp. и некоторых других. Оба компонента Ко–амоксиклава создают высокие концентрации во многих органах и тканях, где реализуется бактерицидный эффект препарата [1–3].
В связи с неуклонным ростом числа резистентных штаммов бактериальных возбудителей инфекции в последние годы происходит изменение структуры назначаемых антибиотиков. Показательно проведенное в США фармакоэпидемиологическое исследование, в котором сравнили применение антибиотиков в амбулаторных условиях по поводу респираторных инфекций в 1995–1996 и 2005–2006 гг. Общее число назначений антибактериальных препаратов за 10 лет сократилось, что, очевидно, связано с введением универсальной вакцинации против пневмококковой инфекции для детей раннего возраста. В частности, частота назначения пенициллинов в целом снизилась на 31%.
Но, при этом, если назначение амоксициллина существенно уменьшилось (на 33%), то назначение Ко–амоксиклава не только не уменьшилось, но и несколько возросло (на 14%) [4]. Во Франции в детских отделениях неотложной помощи в 2005–2009 гг. назначение амоксициллина/клавуланата составило 50% от общего числа случаев назначения антибиотиков по поводу респираторной инфекции [5]. Анализ данных применения антибиотиков в амбулаторных условиях в 33 странах Европы показал, что за 13 лет (1997–2009 гг.) частота применения Ко–амоксиклава увеличилась в большинстве стран, и в среднем увеличение было более чем в 2 раза [6]. Фармакоэпидемиологические исследования, проведенные в последние годы в России, также свидетельствуют об увеличении использования ингибиторозащищенных пенициллинов, прежде всего Ко–амоксиклава [7].
В настоящее время основными показаниями для применения Ко–амоксиклава в педиатрической практике являются [1, 8]:
− стрептококковый тонзиллофарингит – в качестве альтернативного препарата при рецидивах заболевания или неэффективности пенициллина;
− острый средний отит – в качестве препарата выбора;
− гнойный риносинусит – в качестве препарата выбора;
− внебольничная пневмония – в качестве препарата выбора у детей от 3 мес. до 5 лет и в качестве альтернативного препарата у детей старше 5 лет;
− острый цистит и обострение хронического цистита – в качестве препарата выбора;
− острый пиелонефрит и обострение хронического пиелонефрита – в качестве препарата выбора.
Кроме того, препарат рекомендуется использовать при инфекциях кожи, мягких тканей, костей и суставов, одонтогенных инфекциях, заглоточном абсцессе, обо­стрении хронического бронхита, интраабдоминальных инфекциях, инфекциях малого таза, а также в качестве средства для периоперационной профилактики [1,2].
Поскольку наиболее частыми показаниями для использования Ко–амоксиклава у детей являются инфекции респираторной системы, то именно они требуют детального рассмотрения. Широкое использование препарата обусловлено тем, что среди пероральных антибиотиков, рекомендованных для лечения респираторных инфекций у детей (пенициллины, цефалоспорины, макролиды, линкозамиды), Ко–амоксиклав обладает наибольшей активностью в отношении типичных возбудителей бактериальных респираторных инфекций.
Препаратом выбора при стрептококковом тонзиллофарингите остается пенициллин, поскольку Strepto­coccus pyogenes (β–гемолитический стрептококк группы А – БГСА) всегда чувствителен к β–лактамам in vitro. В то же время применение макролидов ограниченно в связи с резистентностью к ним БГСА, которая в России составляет около 8% [8]. Однако клиническая эффективность пенициллина отмечается далеко не всегда, что связано прежде всего с продукцией β–лактамаз ко–патогенными бактериями ротоглотки (стафилококки, анаэробы). Еще одной причиной неэффективности пенициллина является низкая комплаентность 10–днев­ного курса лечения, который требуется для эрадикации БГСА и предотвращения развития поздних осложнений (острая ревматическая лихорадка, пост­стрепто­кокко­вый гломерулонефрит). В доказательных клинических исследованиях установлено, что при рецидивирующем тонзиллофарингите у детей Ко–амоксиклав (20–40 мг/кг в сутки в расчете на амоксициллин в течение 10 дней) превосходит по клинической и микробиологической эффективности пенициллин (40–60 мг/кг в сутки в течение 10 дней) [9], а при остром тонзиллофарингите у детей сокращенный курс Ко–амоксиклава (5 дней) превосходит по клинической и микробиологической эффективности стандартный курс пенициллина (10 дней) и сокращенный курс кларитромицина (5 дней) [10].
Препаратами выбора при остром среднем отите и бактериальном риносинусите у детей в настоящее время являются амоксициллин и Ко–амоксиклав. Преиму­ществом ингибиторозащищенного препарата является активность в отношении штаммов, продуцирующих β–лактамазы, – H. influenzae и M. catarrhalis, являющихся наряду с S. pneumonia основными возбудителями данных заболеваний [1,8]. В научной литературе представлены многочисленные рандомизированные исследования, в которых была оценена эффективность Ко–амоксиклава (преимущественно в дозе 40 мг/кг в сутки в расчете на амоксициллин) при остром среднем отите у детей.
Установлено, что Ко–амоксиклав не только не уступает по эффективности пероральным цефалоспоринам 2–3 поколения, но и превосходит их, а также цефтриаксон. Наряду с этим в доказательных исследованиях было показано, что Ко–амоксиклав, проявляя аналогичную или большую клиническую эффективность, существенно превосходит по бактериологической эффективности азитромицин и кларитромицин [11]. Доказательные клинические исследования, проведенные у больных с бактериальным риносинуситом, свидетельствуют об эффективности амоксициллина и Ко–амоксиклава [12].
При внебольничной пневмонии у детей, вызванной типичными бактериями (прежде всего S. pneumonia), в качестве препарата выбора рассматривается амоксициллин, а у детей до 5 лет также Ко–амоксиклав. Эффек­тивность данных препаратов в лечении внебольничной пневмонии была подтверждена в многочисленных клинических исследованиях [13]. В том числе в ряде исследований показано, что при тяжелой внебольничной пневмонии у детей Ко–амоксиклав высокоэффективен в виде ступенчатой терапии: в первые дни болезни препарат вводили внутривенно, а после улучшения пациенты получали пероральную форму [14,15].
Актуальным вопросом является выбор дозы амоксициллина, в том числе при использовании ингибиторозащищенных препаратов, при инфекциях, в этиологической структуре которых ведущую роль играет пневмококк – острый средний отит, бактериальный риносинусит и внебольничная пневмония. Устойчивость S. pneumonia к β–лактамным антибиотикам обусловлена модификацией пенициллиносвязывающего белка – мишени действия для препаратов в бактериальной клетке, что приводит к повышению минимальной подавляющей концентрации (МПК) препаратов и снижению клинической эффективности. У амоксициллина (так же, как у карбапенемов и парентеральных цефалоспоринов 3–4 поколения) сохраняется высокая активность в отношении резистентных к пенициллину пневмококков. Однако в случае высокого риска резистентности пневмококка для надежного клинического эффекта рекомендуется применение высокой дозы амоксициллина (80–90 мг/кг в сутки) и, соответственно, форм Ко–амоксиклав с высокой долей амоксициллина (14–16:1). В качестве одного из показаний к применению высокой дозы амоксициллина рассматривается доля резистентных к пенициллину пневмококков в регионе более 10% [1]. Однако как зарубежные [16,17], так и российские исследования [18] свидетельствуют о том, что частота резистентности пневмококка к пенициллину многократно выше, чем к амоксициллину. В частности, в России, по результатам проведенного в 2006–2009 гг. исследования ПеГАС–III, получена разница в 28 раз (табл. 1). Эти данные свидетельствуют о том, что в нашей стране на сегодняшний день нет оснований для широкого использования высоких доз амоксициллина и форм Ко–амоксиклава с высоким содержанием амоксициллина.
Таким образом, в России в большинстве случаев для лечения острого среднего отита, бактериального риносинусита и внебольничной пневмонии у детей в настоящее время целесообразно использование Ко–амоксиклава в стандартной дозе – 40 мг/кг в сутки (в расчете на амоксициллин). Применение дозы форм препарата с высоким содержанием амоксициллина оправданно только в случае очевидного риска инфекции, вызванной резистентным штаммом S. pneumonia к амоксициллину, в частности у детей, находящихся в образовательных учреждениях с круглосуточным пребыванием.
В настоящее время на фармацевтическом рынке присутствуют пероральные формы Ко–амоксиклава, в том числе для детей, которые рекомендуются к применению 2 или 3 раза в сутки. В связи с этим актуальным вопросом является выбор оптимального разделения суточной дозы препарата. В кокрановском систематическом обзоре была проанализирована эффективность и безопасность амоксициллина при остром среднем отите в случаях приема суточной дозы за 1–2 раза или за 3 раза. Метаанализ включал 6 исследований, в том числе 2 исследования, в которых использовался Ко–амоксиклав. В результате сделан вывод о том, что нет достоверных данных о различии эффективности и безопасности сравниваемых схем применения препарата [19].
Аминопенициллины, как и другие β–лактамы, относятся к антибиотиками с времязависимым действием – условием их эффективности является длительное поддержание концентрации в сыворотке крови и тканях, превышающей в 4 раза минимальную подавляющую концентрацию для возбудителя инфекции [1]. Экспери­ментальные и клинические исследования свидетельствуют о том, что для получения надежного эффекта концентрации β–лактамных антибиотиков должны превышать МПК для возбудителя не менее 40% времени между приемами препарата, а максимальный эффект достигается при значении показателя Т>МПК более 50% [20]. Анализ ряда экспериментальных данных показывает, что показатель Т>МПК существенно выше в случае, если одинаковая суточная доза разделена на 3, а не на 2 части. Соответственно, для получения равнозначного эффекта при двухкратном применении необходимо увеличение суточной дозы препарата [21].
Большой интерес в этой связи представляет рандомизированное исследование фармакокинетики суспензии амоксициллина у детей в возрасте от 3 мес. до 5 лет с пневмонией: первая группа пациентов получала препарат по 15 мг/кг 3 раза в сутки, другая – по 25 мг/кг 2 раза в сутки. Концентрация препарата в сыворотке крови в динамике была определена на 1–й и 3–й день лечения. Средний показатель Т>МПК в отношении основного возбудителя пневмонии в данной возрастной группе – пневмококка, был выше в первой группе пациентов, особенно на 3–й день лечения (рис. 1). При этом число пациентов с показателем Т>МПК более 50% было достоверно больше среди пациентов, получавших антибиотик 3 раза в сутки [22]. Данное исследование свидетельствует в пользу того, что сокращение кратности применения амоксициллина до 2 раз в сутки у детей раннего возраста повышает риск снижения эффективности лечения и развития резистентности возбудителей. Таким образом, трехкратное применение Ко–амок­сиклава представляется более целесообразным, особенно в случае тяжелых инфекций.
Еще один актуальный вопрос – выбор лекарственной формы препарата. В настоящее время для перорального применения у детей амоксициллин/клавуланат предлагается в форме суспензии и диспергируемых таблеток. При использовании таблетированных форм, которые содержат фиксированный состав веществ, возникают очевидные проблемы с дозированием препарата у детей, поскольку доза должна рассчитываться на кг массы ребенка [1]. Разделение таблетированных лекарственных препаратов во многих случаях создает опасность нарушения дозирования [23]. Таким образом, применение таблетированных форм Ко–амоксиклава у детей может расцениваться как рациональное лишь в том случае, если содержание действующих веществ в таблетке совпадает с разовой дозой, необходимой ребенку. Поэтому в большинстве случаев предпочтительно использовать препарат в виде специальной детской формы – суспензии, которая позволяет проводить дозирование с точностью до 2,5 мг по амоксициллину (при использовании дозировочной пипетки). Проведенные исследования суспензии Ко–амоксиклава с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии показали, что при соблюдении правил хранения оба компонента препарата сохраняют стабильность не менее 7–10 дней [24, 25].
Таким образом, на основании анализа имеющихся на сегодняшний день научных данных можно сформулировать следующие положения, касающиеся выбора дозы Ко–амоксиклава у детей при лечении инфекций респираторной системы:
− Ко–амоксиклав сохраняет большое значение в лечении инфекций респираторной системы у детей;
− в России в большинстве случаев целесообразно применение препаратов Ко–амоксиклава со стандартным содержанием компонентов (4:1);
− для детей наиболее рационально, особенно при тяжелых инфекциях, разделение суточной дозы Ко–амок­­си­клава на 3 приема;
− оптимальной для детского возраста пероральной формой препарата является суспензия, которая применяется с помощью дозировочной пипетки.

Литература
1. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. – Смоленск: МАКМАХ, 2007 – 464 с.
2. Справочник по антимикробной терапии. – Смоленск: МАКМАХ, 2006 – 384 с.
3. Drawz S.M., Bonomo R.A. Three decades of beta–lactamase inhibitors // Clin. Microbiol. Rev. – 2010 – Vol. 23, N 1. – P. 160–201.
4. Grijalva C.G., Nuorti J.P., Griffin M.R. Antibiotic prescription rates for acute respiratory tract infections in US ambulatory settings // JAMA. – 2009. – Vol. 302, N 7. – P. 758–766.
5. Angoulvant F., Skurnik D., Bellanger H. et al. Impact of implementing French antibiotic guidelines for acute respiratory–tract infections in a paediatric emergency department, 2005–2009 // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. – 2011 – Epub ahead of print.
6. Versporten A., Coenen S., Adriaenssens N. et al. European Surveillance of Antimicrobial Consumption (ESAC): outpatient penicillin use in Europe (1997–2009) // J. Antimicrob. Chemother. – 2011 – Vol. 66(Suppl. 6). – P. 13–23.
7. Фокин А.А. Оптимизация мониторинга потребления антимикробных препаратов для системного применения на региональном уровне: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – Смоленск, 2010 – 23 с.
8. Баранов А.А., Богомильский М.Р., Волков И.К. и др. Применение антибиотиков у детей в амбулаторной практике: практические рекомендации // КМАХ. – 2007. – Т. 9, N 3. – С. 200–210.
9. Asensi F., Lopez–Hontangas J.L., Otero M. et al. Comparison between penicillin and amoxicillin–clavulanic acid for the treatment of recurrent tonsillopharyngitis in childhood // Rev. Esp. Quimioter. – 1999. – Vol. 12, N 3. – P. 211–214.
10. Syrogiannopoulos G.A., Bozdogan B., Grivea I.N. et al. Two dosages of clarithromycin for five days, amoxicillin/clavulanate for five days or penicillin V for ten days in acute group A streptococcal tonsillopharyngitis // Pediatr. Infect. Dis. J. – 2004. – Vol. 23, N 9. – P. 857–865.
11. Easton J., Noble S., Perry C.M. Amoxicillin/clavulanic acid: a review of its use in the management of paediatric patients with acute otitis media // Drugs. – 2003. – Vol. 63, N 3. – P. 311–340.
12. Fokkens W.J., Lund V.J., Mullol J. et al. European Position Paper on Nasal Polyps 2007 // Rhinology. – 2007. – Vol. 45 (Suppl. 20). – P. 1–139.
13. Внебольничная пневмония у детей: распространенность, диагностика, лечение, профилактика. Научно–практическая программа – М.: Оригинал–макет, 2011 – 64 с.
14. Bansal A., Singhi S.C., Jayashree M. Penicillin and gentamicin therapy vs amoxicillin/clavulanate in severe hypoxemic pneumonia // Indian. J. Pediatr. – 2006. – Vol. 73, N 4. – P. 305–309.
15. Ribeiro C.F., Ferrari G.F., Fioretto J.R. Antibiotic treatment schemes for very severe community–acquired pneumonia in children: a randomized clinical study // Rev. Panam. Salud. Publica. – 2011. – Vol. 29, N 6. – P. 444– 450.
16. Rosenbulut A., Santolaya M.E., Gonzalez P. et al. Penicillin resistance is not extrapolable to amoxicillin resistance in Streptococcus pneumonia isolated from middle ear fluid in children with acute otitis media //Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. – 2006. – Vol. 115, N 3. – P. 186–190.
17. Jacobs M.R., Felmingham D., Appelbaum P.C. et al. The Alexander Project 1998–2000: susceptibility of pathogens isolated from community–acquired respiratory tract infection to commonly used antimicrobial agents // J. Antimicrob. Chemother. – 2003. – Vol. 52, N 2. – P. 229–246.
18. Козлов Р.С., Сивая О.В., Кречикова О.И. и др. Динамика резистентности Streptococcus pneumoniae к антибиотикам в России за период 1999–2009 гг. // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. – 2010. –Т. 12(4).– С. 329–341.
19. Thanaviratananich S., Laopaiboon M., Vatanasapt P. Once or twice daily versus three times daily amoxicillin with or without clavulanate for the treatment of acute otitis media // Cochrane Database Syst. Rev. – 2008.– Vol. 8, N 4. – CD004975.
20. Craig W.A. Antimicrobial resistance issues of the future // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. – 1996. – Vol. 25, N 4. – P. 213–217.
21. Jacobs M.R. Building in efficacy: developing solutions to combat drug–resistant S. pneumonia // Clin. Microbiol. Infect. – 2004. – Vol. 10, Suppl. 2 – P. 18–27.
22. Fonseca W., Hoppu K., Rey L.C. et al. Comparing pharmacokinetics of amoxicillin given twice or three times per day to children older than 3 months with pneumonia // Antimicrob. Agents. Chemother. – 2003. – Vol. 47, N 3. – P. 997–1001.
23. Verrue C., Mehuys E., Boussery K. et al. Tablet–splitting: a common yet not so innocent practice // J. Adv. Nurs. – 2011. – Vol. 67, N 1. – P. 26–32.
24. Tu Y.H., Stiles M.L., Allen L.V. Jr et al. Stability of amoxicillin trihydrate–potassium clavulanate in original containers and unit dose oral syringes // Am. J. Hosp. Pharm. – 1988. – Vol. 45, N 5. – P. 1092–1099.
25. Mehta A.C., Hart–Davies S., Payne J., Lacey R.W. Stability of amoxycillin and potassium clavulanate in co–amoxiclav oral suspension // J. Clin. Pharm. Ther. – 1994. – Vol. 19, N 5. – P. 313–315.