• задержка внутриутробного развития;
• недоношенность;
• гепатоспленомегалия;
• желтуха;
• экзантемы;
• дыхательные расстройства;
• сердечно–сосудистая недостаточность;
• тяжелые неврологические нарушения;
• тромбоцитопения;
• анемия.
Учитывая, что попытки установить этиологию врожденной инфекции только на основании клинических симптомов в подавляющем большинстве случаев оказываются неудачными, для верификации ВУИ активно используют методы лабораторной диагностики [1–6,10,14–21]. Для этого применяют две группы методов, условно обозначаемых как «прямые» и «непрямые». К «прямым» относятся методы, направленные на обнаружение самого возбудителя (классические микробиологические), его генома (ПЦР) или антигенов (иммунофлюоресценция). К «непрямым», или «серологическим», относятся методы, позволяющие обнаружить в сыворотке крови пациента специфические антитела (АТ) к антигенам (АГ) возбудителя. В последние годы наиболее часто для этого используют метод иммуноферментного анализа (ИФА). «Золотым стандартом» лабораторной диагностики ВУИ считается комбинация «прямых» и «непрямых» методов диагностики [2,5,6,10]. При этом наиболее часто из «прямых» методов используют ПЦР, а из «непрямых» – ИФА.
Следует отметить, что диагностическое значение полимеразной цепной реакции существенно повышается, если используются методики ПЦР с количественным определением, позволяющие оценить так называемую «антигенную нагрузку», а также в тех случаях, когда исследуются несколько биологических сред (кровь, моча, ликвор или др.). При использовании ИФА у новорожденных необходимо строго придерживаться следующих правил: исследование должно проводиться до введения препаратов крови (плазмы, иммуноглобулинов и др.); одновременно с серологическим обследованием матери, с обязательным определением авидности IgG [2,5,10].
Врожденная цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) – одна из наиболее часто выявляемых внутриутробных инфекций. Частота ее выявления у новорожденных детей составляет 0,2–2,5% [1,4,6,9,11–21].
Этиология. Возбудитель ЦМВИ – цитомегаловирус относится к ДНК–содержащим вирусам семейства Herpesviridae, подсемейства Betaherpesvirinae. Согласно классификации, предложенной Международным комитетом по таксономии вирусов (1995), цитомегаловирус относится к группе Human Herpesvirus–5. ЦМВ термолабилен, инактивируется при t=56° С и быстро теряет вирулентность во внешней среде. Снижение влажности воздуха приводит к высушиванию вирусной оболочки и потере инфективности вируса. Воздействие 20–процентного раствора эфира, 70–процентного раствора этилового спирта и других растворителей жиров сопровождается полной инактивацией вируса. ЦМВ характеризуется значительным антигенным разнообразием, что создает предпосылки для частого реинфицирования.
Эпидемиология. Высокая частота внутриутробного инфицирования вирусом цитомегалии обусловлена целым рядом факторов, основными среди которых являются эпидемиологические характеристики заболевания, а также особенности иммунитета у беременных женщин и их плодов. ЦМВИ широко распространена в человеческой популяции. В разных странах уровень серопозитивности (косвенный признак уровня инфицированности) населения к ЦМВ в зависимости от возраста, социального статуса, уровня материального благополучия и сексуальной активности составляет от 20 до 95%. В Москве, например, удельный вес серопозитивных (инфицированных) женщин детородного возраста достигает 92,2%. При этом уровень серопозитивности среди беременных женщин в разных популяциях составляет от 42,6 до 100%, благодаря чему частота первичной ЦМВИ в этот период в целом не превышает 1%. Широкому распространению ЦМВИ в человеческой популяции способствуют разнообразие механизмов и путей передачи инфекции, преобладание субклинических и легких форм заболевания, а также значительная генетическая вариабельность возбудителя.
Особо следует подчеркнуть, что при первичной ЦМВИ у матери во время беременности риск ЦМВ–инфицирования плода составляет 50%, в то время как при реактивации ЦМВИ – не более 10% (рис. 1). При этом тяжелые неврологические осложнения у детей возможны только в тех случаях, когда первичная ЦМВИ у матери развивается в период беременности. В целом вероятность первичной ЦМВИ в период беременности не превышает 1:100. Предполагаемая частота клинически выраженной врожденной ЦМВИ в раннем неонатальном периоде составляет 2 на 1 тыс. живых новорожденных. Однако в случае снижения уровня серопозитивности человеческой популяции к ЦМВ риск тяжелых форм врожденной ЦМВИ будет возрастать. ЦМВИ, приобретенная интра– и постнатально (в том числе и в тех случаях, когда передача инфекции происходит при грудном вскармливании), как правило, не приводит к тяжелым неврологическим нарушениям у ребенка [1,4,6,9].
Клиника. В большинстве случаев внутриутробная ЦМВИ протекает бессимптомно. Однако даже в этих случаях имеется высокий риск развития неблагоприятных последствий – так называемых «поздних проявлений врожденной ЦМВИ». При этом такие нарушения, как сенсорная глухота, трудности в обучении, минимальные мозговые дисфункции и др. развиваются в 10–15% случаев.
Манифестная форма врожденной ЦМВИ встречается редко. Для данного синдрома типичны низкая масса тела при рождении, недоношенность, геморрагический синдром (от минимальных проявлений в виде петехиальной сыпи до труднокупируемых кровотечений), тромбоцитопения, анемия, желтуха, гепатоспленомегалия, микроцефалия и хориоретинит. При этом наиболее часто у новорожденных с ЦМВИ отмечаются следующие клинические проявления: сочетание низкой массы тела при рождении с гепатоспленомегалией и персистирующей желтухой.
Интра–, постнатальное и трансфузионное (при использовании ЦМВ–инфицированных препаратов крови) заражение обычно приводит к латентной инфекции, которая клинически манифестирует на фоне возрастных особенностей иммунитета (незрелость, ограничение компенсаторных резервов, естественное разрушение материнских антител и др.). Инкубационный период при этом может быть более 3 нед. По истечении данного срока у новорожденного возможно возникновение гепатоспленомегалии, лимфаденопатии и пневмонии. В клиническом анализе крови могут выявляться атипичные мононуклеары. Группу особого риска, даже при постнатальном инфицировании, составляют недоношенные дети. При этом у преждевременно родившихся детей с интра– или постнатальным ЦМВ–инфицированием возможна не только более ранняя манифестация ЦМВИ, но и более значимая степень поражения различных органов и систем. Вызывает тревогу тот факт, что при этом имеется высокая вероятность развития тяжелой интерстициальной пневмонии с летальным исходом.
Диагностика. Следует подчеркнуть, что диагностика внутриутробной ЦМВИ строится на тех же принципах, что и при врожденных инфекциях другой этиологии. При этом лабораторный поиск направлен на выявление самого возбудителя, его генома или его антигенов, а также специфических антител в сыворотке крови. Лабораторными маркерами активной ЦМВИ являются ДНК– или виремия, обнаружение ранних антигенов ЦМВ (рр–65 UL83) или детекция анти–ЦМВ–IgМ (рис. 2). При этом однократное обнаружение у новорожденного ребенка анти–ЦМВ–IgG, даже в высоком титре, не позволяет однозначно трактовать выявленную находку в качестве лабораторного критерия внутриутробной ЦМВИ. Это связано с тем, что обнаруженные антитела могут иметь материнское происхождение («транспланцентарные антитела»). Поэтому необходимо динамическое серологическое обследование с обязательным определением индекса авидности анти–ЦМВ–IgG. При этом стабильно высокие концентрации анти–ЦМВ–IgG и низкая степень их авидности позволяют ретроспективно диагностировать внутриутробную ЦМВИ.
При подозрении на ВУИ, независимо от этиологии, комплекс диагностических мероприятий должен обязательно включать клинические анализы крови и мочи, биохимический анализ крови, исследование глазного дна, нейросонографию, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и почек, исследование состояния органа слуха методом слуховых вызванных потенциалов. По показаниям могут быть проведены компьютерная томография черепа, рентгенография трубчатых костей и др.
Лечение. Производные ацикловира не оказывают вируцидный эффект на ЦМВ. В то же время установлена высокая противоцитомегаловирусная активность производных ганцикловира, фоскарнета, цимевена. Однако в России указанные препараты не разрешены для использования в педиатрической практике и могут быть назначены только в случаях, когда предполагаемая польза превышает неблагоприятные эффекты. Решение о назначении препарата при этом должно быть коллегиальным, согласовано с законным представителем ребенка (родители, опекуны), с обязательным подписанием ими добровольного информированного согласия.
Имеются данные о позитивном эффекте специфических антицитомегаловирусных иммуноглобулинов для внутривенного введения при внутриутробной ЦМВИ. При этом режим дозирования специфического антицитомегаловирусного иммуноглобулина для внутривенного введения составляет 1 мл/кг (100 антиЦМВ ЕД Пауля Эрлиха/кг). Интервал между введениями – 48 ч. Кратность введения при этом зависит от динамики регресса клинических проявлений инфекции и составляет обычно не менее 3–5 инфузий [2,5,6,10,11].
Кроме этого, накапливается клинический опыт и продолжаются исследования по изучению терапевтического эффекта при внутриутробной ЦМВИ от рекомбинантных препаратов a–интерферонов. Следует отметить, что предварительные результаты применения рекомбинантных a–интерферонов с возможным положительным эффектом внушают осторожный оптимизм.
Эффективность лечения врожденной ЦМВИ оценивается на основании комплексного анализа динамики клинических и лабораторных показателей. При этом особое место должна занимать оценка успешности проводимой этиотропной терапии, т.к. именно это определяет тактику дальнейшего наблюдения и лечения. Лабораторным критерием эффективности этиотропной терапии врожденной ЦМВИ является полное прекращение репликации возбудителя (отрицательные результаты вирусологического или ПЦР–исследования – отсутствие вирусемии или ДНК–емии, а при поражении ЦНС – отсутствие вируса или его ДНК в ликворе) или ее значительное снижение (достоверное уменьшение «антигенной нагрузки» в динамике). Необходимо подчеркнуть особо, что при использовании в лечении ребенка с врожденной ЦМВИ иммуноглобулинов и других препаратов крови (плазма) динамика титров специфических антител не может рассматриваться в качестве критерия успешности терапии.
Критериями эффективности посиндромной терапии врожденной ЦМВИ являются купирование патологических состояний, восстановление нормального функционирования органов и систем и нормализация гомеостаза организма в целом.
Литература
1. Врожденные, перинатальные и неонатальные инфекции / Под ред. А. Гриноу, Дж. Осборна: пер. с англ. М.: Медицина, 2000. 288 с.
2. Протоколы диагностики, лечения и профилактики внутриутробных инфекций у новорожденных детей / Под ред. Н.Н. Володина МЗ РФ, 2002. 104 с.
3. Шабалов Н.П. Проблемы классификации внутриутробных инфекций // Педиатрия. 2000. № 1. С. 87–91.
4. Infections Diseases of the Fetus & Newborn. Ed. Remington J.S., Klein J.O. W.B. Saunders Company, 1995.
5. Дегтярев Д.Н., Заплатников А.Л., Рюмина И.И. Врожденные и перинатальные инфекции. В кн. Неонатология: национальное руководство. / Под ред. Н.Н. Володина. М.: ГЭОТАР–Медиа, 2007. С. 656–672.
6. Red Book. Report of the Committee on Infection Diseases. 29rd: American Academy of Pediatrics, 2010. 935 р.
7. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. 10–й пересмотр. ВОЗ, 1994 (пер. на рус.). М.: Медицина, 1998.
8. Воронцова Ю.И., Володин Н.Н., Дегтярев Д.Н. Сравнительный анализ клинических и лабораторных характеристик врожденной цитомегаловирусной инфекции у недоношенных детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2004. № 2. С. 60–65.
9. Ивановская Т.Е., Леонова Л.В. Патологическая анатомия болезней плода и ребенка. М.: Медицина, 1989.
10. Заплатников А.Л. Клинико–патогенетическое обоснование иммунотерапии и иммунопрофилактики инфекционно–воспалительных заболеваний у детей: Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. М., 2003.
11. Коровина Н.А., Заплатников А.Л., Чебуркин А.В., Захарова И.Н. Цитомегаловирусная инфекция у детей раннего возраста (клиника, диагностика, современные возможности терапии): руководство для врачей. М.: Посад, 1999. 56 с.
12. Самохин П. А. Цитомегаловирусная инфекция у детей (клинико–морфологические аспекты). М.: Медицина, 1987. 160 с.
13. Britt W.J. Human cytomegalovirus infection during pregnancy // Herpes. 1996. Vol. 3 (2). Р. 37–43.
14. Britt W.J. Сytomegalovirus. New–York: Raven Press, 1996. Р. 2493–2523.
15. Fowler K.W., Stagno S., Pass R.F. et al. The outcome of congenital cytomegalic virus infection in relation to maternal antibody status // N Engl J Med. 1992. Vol. 326. Р. 663–667.
16. Jones C.A., Isaacs D. Predicting the outcome of symptomatic congenital cytomegalovirus infection // J Pediatr Child Health. 1995. Vol. 31. Р. 70–71.
17. Liberek A., Rytlewska M., Szlagatys–Sidorkiewicz A. et al. Cytomegalovirus disease in neonates and infants – clinical presentation, diagnostic and therapeutic problems – own experience // Med Sci Monit. 2002. Vol. 8 (12). Р. 815–820.
18. Morris D.J., Sims D., Chiswick M. et al. Symptomatic congenital cytomegalovirus infection after maternal recurrent infection. Pediatr.Infect. Dis. J. 1994. Vol. 13 (1). Р. 61–64.
19. Noyola D.E., Demmler G.J., Nelson C.T. et al. Early predictors of neurodevelopmental outcome in symptomatic congenital cytomegalovirus infection.// J. Pediatr. 2001. Vol. 38. № 3. Р. 325–331.
20. Numazaki K., Fujikawa T., Asanuma H. Immunological evaluation and clinical aspects of children with congenital cytomegalovirus infection.// Congenit Anom (Kyoto). 2002 Sep. Vol. 42 (3). Р. 181–186.
21. Корнева М.Ю., Коровина Н.А., Заплатников А.Л. и др. Состояние здоровья внутриутробно инфицированных детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2005. № 2. С. 48–52.
