Про- и пребиотики в профилактике и лечении аллергических заболеваний

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №6 от 29.04.2016 стр. 354-357
Рубрика: Педиатрия

Для цитирования: Мунблит Д.Б., Корсунский И.А. Про- и пребиотики в профилактике и лечении аллергических заболеваний // РМЖ. 2016. №6. С. 354-357

В статье рассмотрены аспекты применения про- и пребиотиков в профилактике и лечении аллергических заболеваний

Для цитирования. Мунблит Д.Б., Корсунский И.А. Про- и пребиотики в профилактике и лечении аллергических заболеваний // РМЖ. 2016. No 6. С. 354–357.

     Введение 
     Со второй половины XX в. наблюдается заметный рост распространенности таких аллергических заболеваний, как атопический дерматит, аллергический ринит и астма. По последним данным международного исследования «International Study of Asthma and Allergies in Childhood» [1], содержащего сведения о более чем миллионе детей из 98 стран, высокая распространенность аллергических заболеваний отмечается как в развитых странах, так и в экономически отсталых. 
     Упомянутые аллергические заболевания уже входят в число наиболее острых проблем общественного здравоохранения по всему миру. Так, в США бронхиальная астма ежегодно становится причиной 10,1 млн дней пропуска школьных занятий, 200 тыс. госпитализаций, 1,9 млн дней стационарного лечения [2]. Аллергический ринит оказывает выраженное влияние на качество жизни пациентов, приводит к затратам на лекарственные препараты и визиты к врачу в сумме 3,4 млрд долл. в год [3]. Атопический дерматит также сокращает семейный бюджет. Например, в Канаде связанные с ним общие расходы составляют около 1,4 млрд канадских долларов в год [4].
     В 1989 г. Strachan выдвинул так называемую «гигиеническую гипотезу», предположив, что выраженный рост распространенности аллергических заболеваний может быть связан со снижением микробной антигенной нагрузки на организм ребенка, что, в свою очередь, оказывает влияние на иммунный ответ [5]. Эту теорию поддержали исследования, проведенные на животных: ученые выявили различия между популяциями Th1- и Th2-лимфоцитов и доказали, что инфекции приводят к Th1-ответу и высвобождению соответствующих цитокинов, подавляя, в свою очередь, Th2-ответ, связанный с IgE-опосредованными аллергическими реакциями [6].
     Однако не все последующие иммунологические и эпидемиологические исследования подтвердили теорию «избыточной гигиены». Позже появились предположения о взаимосвязи микробиоценоза кишечника и иммунной системы через взаимодействие дендритных и Т–регуляторных клеток, метаболитов бактерий и цитокинов, что, возможно, поможет понять механизм возникновения аллергий [7]. В результате проведенных экспериментов возникло новое направление в исследованиях, посвященное модификации бактериальной колонизации кишечника при помощи про- и пребиотиков.

     Что такое про-, пре- и синбиотики?
     История пробиотиков началась более ста лет назад, когда Илья Мечников, работавший в лаборатории Пастера в Париже, выдвинул гипотезу о том, что молочнокислые бактерии могут улучшать здоровье человека и увеличивать продолжительность жизни. Его диета с применением молока, ферментированного бактерией, которую он назвал «болгарской палочкой», приобрела широкую известность в Европе. Свое название пробиотики получили в 1965 г., когда Lilly и Stillwell выявили микробные факторы, способные стимулировать рост других микроорганизмов, в противоположность эффекту антибиотиков [8]. 
     Пробиотиками называются живые микроорганизмы, которые могут быть включены в состав различных типов пищевых продуктов (в т. ч. лекарственных препаратов и пищевых добавок), а также показавшие в контролируемых исследованиях пользу для здоровья человека [9]. 
     Штаммы пробиотиков классифицируются по таким признакам, как класс, вид и альфанумерологическое название [9]. Чаще других в исследованиях, ставящих целью предотвращение развития аллергических заболеваний, использовались следующие штаммы пробиотиков [10]: лактобактерии: L. rhamnosus (в основном HN001 и GG), L. acidophilus, L. reuteri, L. lactis; бифидобактерии: B. animalis, B. longum, B. bifidum, B. lactis.
     Штамм-специфичность чрезвычайно важна, т. к. результаты клинических исследований, а также мета-анализы и обзорные статьи по конкретным штаммам не могут использоваться в качестве доказательства эффективности тех штаммов, по которым исследований еще не проводилось. Также, если эффективность конкретного штамма была подтверждена в определенной дозе, нельзя говорить о том, что с уменьшением дозы его эффективность сохранится [9]. 
     Попробуем применить этот постулат к клинической практике. Если в состав препарата, который мы даем пациенту, входят, например, штаммы L. acidophilus и B. infantis, а мы хотим добиться эффекта, который был показан в исследовании, в котором применялся штамм L. rhamnosus, то подобный подход принципиально неверен. Также нужно сопоставлять и дозу пробиотика, на котором был показан благоприятный эффект, с дозой, содержащейся в препарате, назначаемом нами пациенту.
     Пребиотики – это пищевые вещества, которые плохо перевариваются и этим оказывают положительный физиологический эффект на хозяина, селективно стимулируя необходимый рост или активность кишечной микрофлоры [9]. 
     Очень многие пребиотики применяются как пищевые добавки в шоколаде, печеньях, пирожных, молочных продуктах и кашах. Из наиболее известных пребиотиков необходимо отметить олигофруктозу, инулин, галакто-олигосахариды, лактулозу, а также олигосахариды грудного молока [9].
     Наконец, необходимо упомянуть синбиотики, которые в последние годы стали применяться в клинических исследованиях [11]. Они представляют собой комбинацию про- и пребиотиков, предполагающую совместить благоприятные эффекты тех и других.

     Концепция применения про- и пребиотиков в профилактике и лечении аллергических заболеваний
     Когда ученые и клиницисты задумались о том, какая стратегия является самой эффективной и экономичной в борьбе с растущей проблемой аллергических заболеваний, они пришли к выводу, что необходимо сфокусироваться на первичной профилактике. Поскольку аллергические заболевания зачастую проявляют себя уже в течение первого года жизни человека, профилактические стратегии должны быть ориентированы на беременность и ранний постнатальный период [12]. 
     Поскольку до появления первых симптомов невозможно достоверно сказать, кто из детей будет страдать от аллергических заболеваний, профилактика направлена прежде всего на детей из так называемой группы риска. К этой группе, во-первых, относятся дети с отягощенным семейным анамнезом по аллергическим заболеваниям.
     Известно, что экосистема кишечника человека чрезвычайно сложна, содержит более 1014 микроорганизмов (что в 10 раз превышает количество клеток самого организма) и заключает огромный потенциал для локального и системного влияния [12]. Эти эффекты особенно важны в грудном возрасте, когда стерильный кишечник новорожденного стремительно заселяется бактериальной флорой.
     Впервые пробиотики были применены с целью предотвращения развития аллергических заболеваний учеными из Финляндии; Isolauri et al. давали пробиотики женщинам во время беременности и в раннем постнатальном периоде [13]. Авторы отметили 50% снижение риска развития атопического дерматита, что вызвало очень большой энтузиазм среди ученых и породило целую череду исследований, в которых применялись разные штаммы пробиотиков в различных популяциях [12]. 
     Несмотря на то что результаты многих последующих исследований были чрезвычайно противоречивы, концепция применения пробиотиков с целью профилактики, а возможно, и лечения аллергических заболеваний по-прежнему остается чрезвычайно привлекательной. 
     Вполне возможно, что наблюдаемое несовпадение результатов исследований отчасти может быть объяснено эпигенетическими различиями между популяциями и специфическими реакциями на конкретные штаммы пробиотиков в рамках конкретной популяции. На сегодняшний день мы далеки от полного понимания деталей функционирования сложной экосистемы кишечника. 
     Проведенные исследования фокусировались в основном на двух аспектах: профилактике развития аллергических заболеваний при помощи про- и пребиотиков и их применении в терапии аллергических заболеваний. 

     Пробиотики в профилактике развития аллергических заболеваний
     Как упоминалось выше, применение пробиотиков в качестве профилактики развития аллергических заболеваний находится в фокусе внимания ученых уже на протяжении долгого времени. Это позволило накопить достаточное количество данных для того, чтобы провести качественный анализ. В 2015 г. Zuccotti et al. опубликовали мета-анализ, в котором суммировали данные 4755 детей (2381 – в группе пробиотиков и 2374 – в контрольной группе) [10]. Исследования отличались по своему дизайну: пробиотики давали как женщинам во время беременности (и иногда лактации), так и их детям на протяжении определенного времени (от 6 мес. до 2–х лет). Штаммы пробиотиков, которые применялись в исследованиях, включенных в мета-анализ, также зачастую отличались: в четырех работах были использованы комбинации пробиотиков, содержащие лакто- и бифидобактерии; в трех исследованиях отдельно применялись единичные штаммы лакто- и бифидобактерий; в остальных десяти использовались разные штаммы лактобактерий. Эти различия подчеркивают гетерогенность проанализированных данных. 
     Несмотря на различия в дизайне исследований и разницу в применяемых штаммах пробиотиков, авторы сделали уверенный вывод, что применение пробиотиков во время беременности и/или в течение первых месяцев жизни детей привело к статистически значимому снижению риска развития атопического дерматита RR 0,78 [95% CI: 0,69–0,89]. Особенно выраженный эффект отмечался в тех случаях, когда использовалась комбинация нескольких штаммов пробиотиков RR 0,54 [95% CI: 0,43–0,68].
     Можно предположить, что профилактический эффект не так долгосрочен, как нам бы хотелось, т. к. статистически значимой разницы в риске развития бронхиальной астмы RR 0,99 [95% CI: 0,77–1,27], бронхообструкции RR 1,02 [95% CI: 0,89–1,17] или аллергического риноконъюнктивита RR 0,91 [95% CI: 0,67–1,23] не отмечалось.
     Как видно из результатов данного мета-анализа, пробиотики представляют собой средство профилактики развития атопического дерматита и потенциально могут быть показаны к применению во время беременности и лактации.

     Пробиотики в терапии аллергических заболеваний
     Большинство существующих исследований проводились с участием младенцев или детей раннего возраста. Вероятно, это обусловлено тем, что, как только формирование микробиоценоза кишечника и аллергического фенотипа завершено, терапевтический потенциал применения пробиотиков резко снижается. 
     Терапевтическое действие пробиотиков было хорошо изучено на детях, больных атопическим дерматитом. Результаты Кохрановского систематического обзора Boyle et al., в котором обобщаются данные 12 исследований, продемонстрировали отсутствие выраженного эффекта пробиотиков в лечении атопического дерматита [14]. Полученные результаты показали, что терапия пробиотиками не снизила частоту таких симптомов, как зуд или нарушение сна, а также не оказала влияния на тяжесть течения заболевания. Таким образом, чрезвычайно маловероятно, что применение пробиотиков может играть существенную роль в лечении атопического дерматита. Авторы отметили гетерогенность, а также невысокое качество некоторых исследований.
      Поскольку астма и аллергический ринит в основном появляются в более старшем возрасте (когда кишечная флора и особенности иммунного ответа уже сформированы), можно предположить, что потенциальное влияние пробиотиков на течение этих заболеваний будет более ограниченным [12]. Возможно, по этой причине качественных исследований по данной тематике очень мало. Vilagoftis et al. провели мета-анализ существующих рандомизированных исследований и показали, что применение пробиотиков при аллергическом рините было ассоциировано с уменьшением симптоматики и сокращением частоты использования лекарственных препаратов [15]. Однако необходимо отметить, что недостаток стандартизации исследований, разнородность дизайна и исследуемых популяций усложнили интерпретацию данных. Авторы пришли к заключению, что хоть данные говорят о положительном влиянии пробиотиков на течение аллергического ринита, но их недостаточно для окончательных выводов. Результаты исследований влияния пробиотиков на течение астмы, рассмотренные в мета-анализе, показали, что на сегодняшний день нет данных, подтверждающих положительный эффект от их применения. 

     Пребиотики и аллергические заболевания
     Применение пребиотиков, таких как поддающиеся ферментации олигосахариды, представляется очень интересным подходом, т. к. они могут способствовать колонизации кишечника полезной микрофлорой, в особенности бифидобактериями [16], что, в свою очередь, может привести к более выраженному эффекту, нежели добавление отдельных штаммов пробиотиков [12].
     На сегодняшний день проведено не очень много исследований, в которых применялись пребиотики с целью профилактики развития аллергических заболеваний. Однако имеющиеся данные позволяют сделать ряд предварительных выводов. 
      Большая часть исследований сосредоточены на постнатальном периоде, когда пребиотики добавляются в молочные смеси или пищу. В целом результаты можно считать достаточно оптимистичными [17]: риск развития атопического дерматита снижался при употреблении пребиотиков как у детей из группы риска по развитию аллергических заболеваний [18], так и у детей общей популяции [19]. 
     Результаты исследований по применению пребиотиков по время беременности свидетельствуют в пользу того, что они способны защищать ребенка от развития аллергии [17]. Это может быть обусловлено как влиянием на микробиоценоз матери и на метаболизм короткоцепочечных жирных кислот во время развития плода, так и воздействием на состав грудного молока [20]. 
     Место пребиотиков в терапии аллергических заболеваний у детей остается неясным. Очень ограниченные сведения по этой теме, а также противоречивые результаты исследований не дают оснований рекомендовать их как лечебное средство.

     Рекомендации по применению про- и пребиотиков в клинической практике
     Результаты вышеупомянутых мета-анализов нашли отражение в ряде согласительных документов различных международных организаций и ассоциаций по применению пробиотиков в профилактике и лечении аллергических заболеваний у детей. Эти документы, а также качественные мета-анализы дают возможность врачам-клиницистам получить ответы на ряд важных практических вопросов.
     Использовать ли пробиотики во время беременности?
     В согласительном документе по пищевой аллергии и анафилаксии Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (EAACI) говорится, что «нет достаточной доказательной базы для того, чтобы рекомендовать женщинам изменять свою диету во время беременности или принимать какие-либо добавки (например, пробиотики) с целью предотвращения развития пищевой аллергии у их детей» [21]. Согласительные документы ряда других ведущих ассоциаций и организаций не дают никаких рекомендаций относительно применения пробиотиков во время беременности [9, 22, 23]. Единственной организацией, рекомендующей применение пробиотиков во время беременности, является Всемирная аллергологическая организация (WAO): в вышедшем в 2015 г. документе рекомендуется применение пробиотиков у беременных женщин, дети которых находятся в группе риска по развитию аллергических заболеваний, поскольку это может иметь положительный эффект, выражающийся в профилактике развития атопического дерматита [24]. Авторы отмечают, что эта рекомендация носит избирательный характер и базируется на доказательной базе очень низкого качества.
     Использовать ли пробиотики во время кормления грудью?
     Относительно применения пробиотиков в период лактации наблюдается схожая картина: рекомендательный документ EAACI говорит о том, что нет достаточной доказательной базы для того, чтобы рекомендовать кормящим женщинам изменять свою диету или употреблять какие-либо добавки (например, пробиотики) с целью профилактики развития пищевой аллергии у детей [21]. Несмотря на низкое качество существующей доказательной базы, WAO предлагает применять пробиотики у кормящих женщин, дети которых находятся в группе риска по развитию аллергических заболеваний, поскольку это может снизить риск развития атопического дерматита [24]. Ряд других согласительных документов не дают никаких рекомендаций по данному вопросу [9, 23].
     Использовать ли пробиотики у новорожденных с целью профилактики развития аллергических заболеваний?
     По данному вопросу у экспертов наблюдается полное единодушие. Согласительный документ Всемирной гастроэнтерологической организации говорит о том, что на сегодняшний день самая качественная доказательная база существует в отношении снижения риска развития атопического дерматита при применении определенных штаммов пробиотиков у беременных матерей и новорожденных детей до возраста 6 мес. [9]. Рекомендации WAO [24] выражают схожую позицию, хотя авторы и отмечают низкое качество доказательности ввиду высокой гетерогенности исследований. 
     Использовать ли пробиотики в лечении аллергических заболеваний?
     Чрезвычайно важен вопрос о необходимости применения пробиотиков в клинической практике у детей, которые уже страдают от аллергических заболеваний. На сегодняшний день нет достаточной доказательной базы для того, чтобы рекомендовать применение пробиотиков для лечения аллергических заболеваний [12]. Авторы мета-анализов сходятся во мнении, что пробиотики не приводят к уменьшению симптомов атопического дерматита [14] или астмы [15]. Возможно, в будущем конкретные штаммы пробиотиков могут быть использованы у определенных групп пациентов с атопическим дерматитом или астмой, однако пока их применение в клинической практике не является целесообразным.
     Использовать ли пребиотики во время беременности и кормления грудью?
     На сегодняшний день нам неизвестно о наличии каких-либо рекомендаций, представленных ведущими международными организациями, или мета-анализов по данной тематике. Это обусловлено сравнительно небольшим количеством исследований и, соответственно, недостаточной доказательной базой, что не позволяет сделать однозначных выводов. Возможно, пребиотики займут свое место в профилактике развития аллергических заболеваний у детей, но это еще предстоит выяснить. Несмотря на отсутствие подтвержденного профилактического потенциала пребиотиков, необходимо только приветствовать содержание адекватного количества клетчатки (цельнозернового хлеба и злаковых, бобовых, фруктов и овощей) в рационе нормального, здорового питания [17].
     Заключение
     Увеличение частоты аллергических заболеваний во всем мире является важным сигналом того, что современная среда обитания негативно влияет на иммунную систему ребенка. Этот процесс представляет собой долгосрочное воздействие на здоровье ребенка, которое отчасти переносится и во взрослую жизнь. Понимание того, какие интервенционные методы могут использоваться во время беременности и в течение первых месяцев жизни ребенка, возможно, позволит снизить риск развития ряда хронических заболеваний, включая аллергологическую патологию.
     Несмотря на то что пробиотики представляют собой очень интересную опцию для профилактики развития аллергических заболеваний и их лечения, нужно очень аккуратно подходить к их применению. В качестве меры профилактики пробиотики могут применяться у беременных и кормящих женщин, дети которых относятся к группе риска по развитию аллергических заболеваний, с целью снижения риска развития атопического дерматита. Пребиотики, вероятно, могут играть роль в профилактике развития аллергических заболеваний, но требуется большая доказательная база для их введения в рутинную клиническую практику. Согласно существующим данным как пробиотики, так и пребиотики не показаны для терапии аллергических заболеваний.
Литература
1. Mallol J., Crane J., von Mutius E. et al. The International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Phase Three: a global synthesis. Allergol Immunopathol (Madr). 2013. Vol. 41 (2). P. 73–85.
2. Mutius E. von. The burden of childhood asthma. Arch Dis Child. 2000. Vol. 82 (Suppl 2). Р. 112–115.
3. Meltzer E.O. and Bukstein D.A. The economic impact of allergic rhinitis and current guidelines for treatment. Ann Allergy Asthma Immunol. 2011. Vol. 106 (Suppl 2). Р. 12–16.
4. Barbeau M. and Bpharm H.L. Burden of Atopic dermatitis in Canada. Int J Dermatol. 2006. Vol. 45 (1). Р. 31–36.
5. Strachan D.P. Hay fever, hygiene, and household size. BMJ. 1989. Vol. 299 (6710). Р. 1259–1260.
6. Romagnani S., Human T.H. and T.H. Subsets: regulation of differentiation and role in protection and immunopathology. Int Arch Allergy Immunol. 1992. Vol. 98 (4). Р. 279–285.
7. Bendiks M. and Kopp M.V. The relationship between advances in understanding the microbiome and the maturing hygiene hypothesis. Curr Allergy Asthma Rep. 2013. Vol. 13 (5). Р. 487–494.
8. Lilly D.M. and Stillwell R.H. Probiotics: Growth-Promoting Factors Produced by Microorganisms. Science. 1965. Vol. 147 (3659). Р. 747–748.
9. Guarner F., Khan A.G., Garisch J. et al. World Gastroenterology Organisation Global Guidelines: probiotics and prebiotics, October 2011. Ltgfhnfvtynf plhfdjj[hfytybz u& VjcrdsJ Clin Gastroenterol. 2012. Vol. 46 (6). Р. 468–481.
10. Zuccotti G., Meneghin F., Aceti A. et al. Probiotics for prevention of atopic diseases in infants: systematic review and meta-analysis. Allergy. 2015. Vol. 70 (11). Р. 1356–1371.
11. Kukkonen K., Savilahti E., Haahtela T. et al. Probiotics and prebiotic galacto-oligosaccharides in the prevention of allergic diseases: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol. 2007. Vol. 119 (1). Р. 192–198.
12. Johannsen H. and Prescott S.L. Practical prebiotics, probiotics and synbiotics for allergists: how useful are they? Clin Exp Allergy. 2009. Vol. 39 (12). Р. 1801–1814.
13. Kalliomaki M., Salminen S., Arvilommi H. et al. Probiotics in primary prevention of atopic disease: a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2001. Vol. 357 (9262). Р. 1076–1079.
14. Boyle R.J., Bath-Hextall F.J., Leonardi-Bee J. et al. Probiotics for treating eczema. Cochrane Database Syst Rev. 2008. Vol. 4. Р. CD006135.
15. Vliagoftis H., Kouranos V.D., Betsi G.I. and M.E. Falagas, Probiotics for the treatment of allergic rhinitis and asthma: systematic review of randomized controlled trials. Ann Allergy Asthma Immunol. 2008. Vol. 101 (6). Р. 570–579.
16. Boehm G., Lidestri M., Casetta P. et al. Supplementation of a bovine milk formula with an oligosaccharide mixture increases counts of faecal bifidobacteria in preterm infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2002. Vol. 86 (3). Р. 178–181.
17. Rueter K., Prescott S.L. and Palmer D.J. Nutritional approaches for the primary prevention of allergic disease: An update. J Paediatr Child Health. 2015. Vol. 51 (10). Р. 962–969.
18. Moro G., Arslanoglu S., Stahl B. et al. A mixture of prebiotic oligosaccharides reduces the incidence of atopic dermatitis during the first six months of age. Arch Dis Child. 2006. Vol. 91 (10). Р. 814–819.
19. Gruber C., van Stuijvenberg M., Mosca F. et al. Reduced occurrence of early atopic dermatitis because of immunoactive prebiotics among low-atopy-risk infants. J Allergy Clin Immunol. 2010. Vol. 126 (4). Р. 791–797.
20. Kubota T., Shimojo N., Nonaka K. et al. Prebiotic consumption in pregnant and lactating women increases IL-27 expression in human milk. Br J Nutr. 2014. Vol. 111 (4). Р. 625–632.
21. Muraro A., Halken S., Arshad S.H. et al. EAACI food allergy and anaphylaxis guidelines. Primary prevention of food allergy. Allergy. 2014. Vol. 69 (5). Р. 590–601.
22. Braegger C., Chmielewska A., Decsi T. et al. Supplementation of infant formula with probiotics and/or prebiotics: a systematic review and comment by the ESPGHAN committee on nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2011. Vol. 52 (2). Р. 238–250.
23. Morelli L., Capurso L. FAO/WHO guidelines on probiotics: 10 years later. J Clin Gastroenterol. 2012. Vol. 46 Suppl: S1–2.
24. Fiocchi A., Pawankar R., Cuello-Garcia C. et al. World Allergy Organization-McMaster University Guidelines for Allergic Disease Prevention (GLAD-P): Probiotics. World Allergy Organ J. 2015. Vol. 8 (1). Р. 4.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak