Профилактика и лечение генитального эндометриоза комбинированными оральными контрацептивами – миф или реальность?

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №17 от 19.09.2007 стр. 1282
Рубрика: Педиатрия

Для цитирования: Андреева Е.Н., Гаврилова Е.Ф. Профилактика и лечение генитального эндометриоза комбинированными оральными контрацептивами – миф или реальность? // РМЖ. 2007. №17. С. 1282

На современном этапе проблема генитального эндометриоза приобрела особую значимость в связи с его неуклонным ростом в структуре гинекологической патологии (на 10% за последние годы) [1]. Заболевание поражает от 12 до 50% женщин репродуктивного возраста [2], приводя к бесплодию в 50–80% случаев [3]. При этом на долю аденомиоза приходится от 27 до 53% случаев [4]. Однако точно судить о распространенности этого заболевания трудно, поскольку нет четких эпидемиологических исследований.

Изучению проблемы генитального эндометриоза посвящено огромное число исследований в отечественной и зарубежной литературе. Несмотря на это, последние научные разработки указывают на неоднозначность в определении как этиологии, так и патогенеза данного заболевания [5]. По–прежнему в литературе дискутируется номенклатура заболевания.
Термин «эндометриоз» впервые был предложен в 1992 году Blair Bell.
Некоторые исследователи до настоящего времени определяют эндометриоз, как «эктопическое расположение эндометрия» [6]. По мнению других авторов, однако, эндометриоз – это наличие вне матки не эндометрия, а тканей, гистологически «подобных эндометрию» [7,8].
В работах Б.И. Железнова и А.Н. Стрижакова (1985) и ряда других исследователей подчеркивается, что эндометриоз – это эндометриоидные разрастания за пределами обычной локализации эндометрия, т.е. может быть и в теле самой матки – «внутренний эндометриоз» и вне матки – «наружный эндометриоз» [9,10]. В последние годы существует мнение, что аденомиоз – самостоятельная нозологическая форма, имеющая этиологию и патогенез, отличный от таковых при наружном генитальном эндометриозе [2].
Ф. Конинкс (1994) предложил обозначать термином «эндометриоз» только анатомический субстрат; заболевание же, связанное с этим субстратом, назвать «эндометриоидная болезнь».
В настоящее время в литературе продолжает дискутироваться целый ряд теорий происхождения эндометриоза.
1. Метаплазия эпителия (брюшины). Под влиянием гормональных нарушений, воспаления, механической травмы или других воздействий мезотелий брюшины и плевры, эндотелий лимфатических сосудов, эпителий канальцев почек и ряд других тканей могут превращаться в эндометриоидноподобную ткань. Эта теория была подтверждена экспериментально [11,12].
2. Нарушение эмбриогенеза с аномальными остатками (в брюшине и др.) Мюллерова (парамезонефрального) протока.
3. Диссеминация тканей эндометрия из полости матки по кровеносным и/или лимфатическим сосудам. Возможность лимфогенного распространения тканей эндометрия считается доказанной с 1925 года, когда Halban обнаружил эндометриоидные образования в просвете лимфатических сосудов [13]. Доказано, что именно гематогенный путь «метаплазирования» приводит к развитию широко известных вариантов эндометриоза с поражением таких богато кровоснабжаемых органов, как легкие, кожа, мышцы.
4. Развитие эндометриоза в связи с нарушениями гормональной регуляции в системе гипоталамус–гипофиз–яичники–органы–мишени [2].
5. Развитие эндометриоза в связи с нарушениями иммунитета.
При генитальном эндометриозе имеются значительные изменения информативности различных иммунных реакций на системном (в периферической крови) и, в большей степени, на локальном уровнях (перитонеальная жидкость, эндометрий) [14–16].
6. Развитие эндометриоза, как генетически обусловленной патологии.
В последнее десятилетие появились многочисленные клинические исследования, свидетельствующие о высокой степени наследственной отягощенности опухолевыми и эндокринными заболеваниями при эндометриозе [17–19].
Впервые предположение о генетической предрасположенности к возникновению эндометриоза было высказано C.H. Frey в 1957 году [20].
При проведении гинекологических исследований у родственниц I степени родства эндометриоз был выявлен в 6,9% случаев, при II степени родства – в 2% случаев.
Наследование при семейном эндометриозе имеет полигенно/мультифакториальный характер.
7. Транслокация эндометрия из полости матки через фаллопиевы трубы на брюшину.
В 1921 году Sampson установил, что во время менструации жизнеспособные клетки эндометрия могут переместиться по фаллопиевым трубам до брюшины, и именно имплантанты этого слущившегося эндометрия и представляют собой эндометриоидные очаги [21]. Согласно этой теории одним из важнейших этапов в развитии эндометриоза является «ретроградная менструация». Существование этого явления подтверждено как экспериментально, так и при клинических исследованиях [22–24]. Во–первых, при гистологическом исследовании фаллопиевых труб во время менструации в них обнаруживают жизнеспособные эндометриальные клетки. Во–вторых, такие же клетки закономерно находят во время менструации и в перитонеальной жидкости. D.T. Lin, D. Hitchcock (1986) обнаруживали клетки эндометрия в перитонеальной жидкости у 76% обследованных, R.F. Kruitwagen и соавт. (1991) – у 79%, а P.J.Q. van der Linden и соавт. (1994) – у 100% женщин, обследованных в ранней фолликулиновой фазе [2].
Некоторые исследователи считают, что «ретроградная менструация» в той или иной степени происходит у женщин при каждой менструации [A.F. Haney, 1991]. Почему же в таком случае не у всех женщин развивается эндометриоз? Считается, что в норме естественные защитные факторы обеспечивают «клиренс» нормально «регургитированного» эндометрия [J.L. Evers, 1994, P.R. Koninckx, 1994]. Персистирование же этого «трансплантата», его имплантация и дальнейшее развитие могут осуществляться только при дополнительных условиях. Наибольшее значение имеют воспалительные процессы, нарушения иммунологического статуса и гормональной регуляции, а также генетические факторы [2].
Естественно предположить, что такие же факторы могут способствовать развитию эндометриоза в самой стенке матки, диффузной инфильтрации миометрия, его распространению по лимфатической системе и/или кровеносным сосудам, а также при патогенной транс­плантации и диссеминации эндометриальных клеток.
У больных эндометриозом обнаружен ряд условий, способствующих этим ретроградным менструациям. Во–пер­вых, закономерно наблюдается гипотонус маточно–трубного соединения. Во–вторых, у многих больных отмечаются своеобразный «стеноз шейки матки» и другие аномалии, вызывающие затруднение естественного выделения менструальной массы и повышение давления в полости матки.
8. Транслокация эндометрия из полости матки (на брюшину и др.) при хирургических операциях – случайный перенос части тканей эндометрия из обычной их области на миометрий, брюшину, другие органы во время операции Кесарева сечения, миомэктомии, а также при прерывании беременности (аборт).
Проблема аборта для России продолжает оставаться национальной. Из 10 беременностей 7 заканчиваются абортами, причем каждый 10–й аборт – у пациенток в возрасте 15–19 лет. В настоящее время после прерывания беременности врачи рекомендуют применение комбинированных оральных контрацептивов (КОК), как минимум, в течение 3 месяцев.
Разнообразие теорий возникновения эндометриоза обусловливает полиморфизм клиникоморфофункциональных особенностей отдельных вариантов эндометриоза. Локализация эндометриоза и ее морфофунк­циональные особенности могут обусловливать клиническую картину заболевания в целом. Хирургический метод лечения генитального эндометриоза в течение многих лет был практически единственным. Однако большинство исследователей обоснованно подчеркивают, что при оперативном вмешательстве удаляются или уничтожаются лишь видимые или доступные очаги, удаление которых не связано с высоким риском ранения соседних органов [25,26].
Современный подход к лечению больных эндометриозом состоит в комбинации хирургического метода, направленного на максимальное удаление эндометриоидных очагов, и гормономодулирующей терапии [27,28]. Некоторые исследователи рекомендуют дополнительно применять также иммуномодуляторы [29].
При подходе к выбору объема вмешательства в последние годы абсолютное большинство авторов солидарны в том, что даже при распространенных формах эндометриоза следует, по возможности, придерживаться принципов реконструктивно–пластической консервативной хирургии и прибегать к радикальным операциям только в тех случаях, когда исчерпаны все другие возможности [30,31].
Развитие представлений о связи патогенеза эндометриоза с нарушениями в гипоталамо–гипо­физар­но–яичниковой системе позволило гормономодулирующей терапии занять прочное место в лечении генитального эндометриоза наряду с оперативным лечением. После оперативного лечения больным эндометриозом в большинстве случаев назначается гормональная терапия. Основным принципом действия медикаментозной терапии эндометриоза с применением любого гормонального агента является подавление яичниковой секреции эстрадиола.
При этом считается, что, во–первых, снижение уровня эстрадиола в периферической крови ниже 40пг/мл говорит об адекватном подавлении функции яичников и, во–вторых, степень и продолжительность угнетения гормоносекретирующей функции яичников определяют эффективность гормональной терапии. Однако эти положения продолжают дискутироваться [32,33].
На сегодняшний день из всего многообразия гормономодулирующих препаратов, применявшихся для лечения эндометриоза, практическую ценность сохраняют прогестагены, антигонадотропины и аналоги гонадотропин–рилизинг–гормона (аГтРГ) [55].
Широкое применение для лечения больных эндометриозом нашли аГтРГ (используются в лечении эндометриоза с начала 80–х годов XX века) [34–36]. В настоящее время наиболее изучены и применяются 6препаратов: 1) декапептиды: нафарелин, гозерелин, трипто­релин; 2) нонапептиды: бузерелин, лейпро­лерин, гисторелин [35]. Разработаны лекарственные формы для введения препаратов интраназально (несколько раз в день), а также подкожно и внутримышечно в виде инъекции и депо–имплантантов [37,38].
Прогестины, используемые для лечения симптомов эндометриоза, вызывают гипоэстрогенемию и гиперпрогестинемию, которые приводят к атрофии очагов эндометриоза. Терапия прогестинами хорошо переносится, эффективность при I–II ст. эндометриоза сопоставима с таковой при лечении аГтРГ. В настоящее время для лечения эндометриоза в мире применяются 4гестагена – медроксипрогестерона ацетат (МПА), дидрогестерон, Диеногест и Левоногестрел (внутриматочная система МИРЕНА).
Диеногест отличается от других производных 19–нортестостерона тем, что содержит 17 альфа–циан­метиловую группу вместо 17 аль­фа–эти­ниловой группы и дополнительную двойную связь в «В» кольце. В результате этого изменился размер молекулы, ее гидрофобность и полярность, что повлияло на абсорбцию, распределение и метаболизм соединения и придало Диеногесту его специфические свойства. Диеногест – синтетический стероид, обладающий выраженной прогестагенной активностью (в том числе и на эндометрий), отсутствием андрогенного, эстро­генного, анти­эстрогенного и кортикоподобного действия. При изучении Диеногеста в большом количестве клинических исследований было показано, что при применении в дозе 2 мг/сут. в течение 6–9 мес. он практически не влияет на метаболизм липидов и в этом отношении ближе к прогестерону. Важной особенностью Диено­геста, отличающей его от других прогестагенов, является его благоприятное действие на ЦНС. Клинические исследования T. Zimmermann (1999) показали, что при использовании Диеногеста улучшается сон, повышается концентрация внимания и способность к запоминанию, уменьшается раздражительность и депрессия, что немаловажно для больных эндометриозом. По мнению ряда авторов, препарат является высокоэффективным при минимальной, легкой, умеренной стадии внутреннего и наружного эндометриоза, хорошо переносится и дает менее выраженные побочные эффекты по сравнению со всеми другими гестагенами, что расширяет возможность его применения [2,39]. K.Каminski и M. Cosson при сравнительном исследовании эффективности Диеногеста и аГтРГ (лейпролерина и трипторелина) выявлена высокая клиническая эффективность Диеногеста в дозе 1 мг/сут., сопоставимая с таковой при лечении аГтРГ; при этом преимуществами явились отсутствие «постменопаузальных» расстройств, симптомов гиперандрогении, гематологических сдвигов, влияния на минеральную плотность костной ткани [39]. Итак, справедливо мнение, что Диеногест является новой терапевтической альтернативой аГтРГ после хирургического лечения.
Таким образом, результаты лечения эндометриоза зависят от тяжести течения заболевания и степени распространенности процесса, объема и радикальности оперативного вмешательства, полноценности гормональной и реабилитационной терапии, степени нарушений репродуктивной системы женщины.
Больные с эндометриозом различной локализации, не страдающие бесплодием, нуждаются в целенаправленной консультации по подбору методов контрацепции.
Один из методов контрацепции у этой категории больных – использование внутриматочной системы МИРЕНА, обеспечивающей контрацептивную защиту в течение 5 лет. Прогестагенный компонент – левоноргестрел (ЛНГ) – находится в цилиндрическом резервуаре, покрытом мембраной из полидиметилсилоксана, регулирующей выделение гормона. ЛНГ равномерно выделяется в полость матки в дозе 20 мг/сут. на протяжении 5 лет. ЛНГ – один из самых изученных гестагенов, обладающий практически 100%–й биодоступностью, метаболизирующийся в эндометрии не так быстро, как прогестерон, оказывающий выраженное влияние на эндометрий (менструации становятся скудными, менее продолжительными и менее болезненными). Через год у 20% женщин наблюдается аменорея. Это нормальное явление, вызванное местным действием гормона на эндометрий и обеспечивающее лечебный эффект данной спирали при эндометриозе (особенно при внутриматочной локализации заболевания). Все явления, связанные с изменением цикла, являются временными. Когда МИРЕНА удаляется, цикл полностью восстанавливается.
При отсутствии возможности или необходимости использовать внутриматочную контрацепцию у женщин репродуктивного возраста, с учетом этиологии и патогенеза заболевания, необходимо использовать КОК с гестагеном, обладающим максимальным гестагенным воздействием на эндометрий – Диеногест.
В России в течение последних лет широко используется комбинированный оральный контрацептив Жанин, в состав которого входят 0,03 мг этинилэстрадиола и 2мг диеногеста. Препарат обеспечивает оптимальный контрацептивный эффект и хороший контроль менструального цикла. Менструальноподобная реакция наступает через 28–30 дней и продолжается 3–5 дней, причем все женщины отмечают значительное снижение обильности и продолжительности выделений по мере увеличения сроков использования препарата [40]. Кроме того, больные отмечают снижение частоты дисменореи, масталгии, проявлений гиперандрогении (снижается сальность волос и уменьшается алопеция, улучшается состояние кожи, исчезает акне). Согласно данным В.П. Прилепской и Л.И. Острейковой (2005) использование Жанина способствовало снижению частоты рецидивов заболевания у пациенток, перенесших хирургическое вмешательство по поводу эндометриоза. Предметом дискуссии является режим назначения КОК – непрерывный или циклический с сохранением менструальной функции. В настоящее время приоритетным является непрерывный режим назначения в течение 6–9 мес. [39], при котором блокируется регургитация менструальной крови с элементами эндометрия в брюшную полость.
Таким образом, КОК Жанин, содержащий прогестаген Диеногест, предпочтителен по сравнению с другими КОК у пациенток репродуктивного периода, является высокоэффективным и приемлемым средством как для профилактики абортов, так и для профилактики эндометриоза у женщин репродуктивного возраста после аборта, а также как средство гормономодулирующей терапии у больных эндометриозом различной локализации.

Литература
1. Адамян Л.В., Сухих Г.Т. Состояние и перспективы репродуктивного здоровья населения России // Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний. – М., 2007. – с. 5–19
2. Адамян Л.В., Кулаков В.И., Андреева Е.Н. Эндометриозы: Руководство для врачей. – М., Медицина – 2006 – с. 411.
3. Адамян Л.В., Осипова А.А., Сонова М.М. Роль перитонеальных макрофагов в патогенезе генитального эндометриоза //Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний. – М., 2007. – с. 220–221
4. Kitawaki J. Adenomyosis: the pathophusiologu of an oestrogen–depent disease Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2006 Aug, 20(4): 493–502.
5. Greco E., Pellicano M., Di Spiezio Sardo A., Scherillo A., Cerrota G., Bramante S., Nappi. Etiopathogenesis of endometriosis related infertility Minerva Ginecol. 2004 Jun; 56(3):259–70.
6. Sanfilippo J.S. Endometriosis: Pathophysiology // International Congreses of Gyn. Endoscopy. AAGL, 23rd, Annual Meeting, 18–23. – 1994. – Postgrad. Course III. – p.115–130.
7. Sampson J.A. Peritoneal endometriosis due to menstrual dissemination of endometrial tissue into the peritoneal cavity // Am. J. Obstet. Gynecol. – 1927. – 14. – p. 442–469.
8. Haney A.F. The pathogenesis and aetiology of endometriosis. Thomas E. and Rock J. (eds). Modern Approaches to Endometriosis Kluwer Academic Publishers. Dordrecht (Boston) London. – 1991. – р. 3–19.
9. Железнов Б.И., Стрижаков А.Н. Генитальный эндометриоз. – М., Медицина, 1985. – с. 160.
10. Адамян Л.В. Клиника, диагностика и лечение генитального эндометриоза // Акуш. и гинекол. – 1992. – № 7. – с. 54–59.
11. Барлоу В.Р. Происхождение эндометриоза все еще загадка.//Материалы Международного Конгресса по эндометриозу с курсом эндоскопии. – Москва, 1996. – с. 40–47.
12. Баскаков В.П. Клиника и лечение эндометриоза. – Л., Медицина, 1990. – с. 240.
13. Hablan J. Metastatichysteradenosis:lymphatic organ of so–called heterotopic adenofibromatosis.// Arch. Gynak. – 1925. – № 124. – p. 475.
14. Siristatidis C., Nissotakis C., Chrelias C., Iacovidou H., Salamalekis E. Immunological factors and their role in the genesis and development of endometriosis. J Obstet Gynaecol Res. 2006 pr; 32(2):162–70.
15. Tomassetti C., Meuleman C., Pexsters A., Mihalyi A., Kyama C., Simsa P., D'Hooghe T.M. Endometriosis, recurrent miscarriage and implantation failure: is there an immunological link? Reprod Biomed Online. 2006 Jul; 13(1):58–64.
16. Quaranta M.G., Porpora M.G., Mattioli B., Giordani L., Libri I., Ingelido A.M., Cerenzia P., Di Felice A., Abballe A., De Felip E., Viora M. Impaired NK–cell–mediated cytotoxic activity and cytokine production in patients with endometriosis: a possible role for PCBs and DDE. Life Sci. 2006 Jun 27; 79(5):491–8.
17. Lamb K., Hoffman R., Michols T.H. Family trait analysis: a case–control study of 43 women with endometriosis and their best friends.// Amer. J.Obstet.Gynecol. – 1986. – Vol. 154. – № 3. – р. 596–601.
18. Simpson J.L., Elias S., Malinak L.R., Buttram V.C. // Heritable aspects of endometriosis. I. Genetic Studies. Am. J. Obstet. Gynecol. – 1980. – № 137. – p. 327–331.
19. Simpson J.L., Malinak L.R., Sherman E. Et al. HLA Associations in endometriosis.// Am. J. Obstet. Gynecol. – 1984. – Vol. 148. – р. 395–397.
20. Frey C.H. The familian occurrence of endometriosis.// Am. J. Obstet. Gynecol. – 73. – p. 418. – 1957.
21. Sampson J.A. Peritoneal endometriosis due to menstrual dissemination of endometrial tissue into the peritoneal cavity // Am. J. Obstet. Gynecol. – 1927. – 14. – p. 442–469.
22. Novak E. The significance of uterine mucosa in the fallopian tube with a discussion of the origin of aberrant endometrium.// Am. J. Obstet. Gynecol. – 1926. – № 12. – p. 484.
23. Manning J.O., Shaver E.R.J. The demonstration of endometrial cells by Papanicolaon and supravital techniques obtained by culdocentesis.// Bull Tulane Univ. Med. Fac. – 1937. – № 18. – p. 159.
24. Bartosik D., Jacobs S.L., Kelly L.J. Endometrial Tissue in peritoneal fluid. // Fertil. Steril. – 1986. – № 46. – p. 796.
25. Адамян Л.В. Клиника, диагностика и лечение генитального эндометриоза // Акуш. и гинекол. – 1992. – № 7. – с. 54–59.
26. Vancaillie Th.G. Complications and their prevention. // Syllabus Postgraduate Course VIII, AAGL 22nd Annual Meeting. – 1993. – p. 1–6.
27. Адамян Л.В., Кулаков В.И. Комбинированное лечение эндометриоза ретроцервикальной локализации, шейки матки и влагалища с использованием СО2 лазера, криодеструкции и электрокоагуляции // Акуш. и гинекол. – 1990. – № 7. – с. 54–58.
28. Адамян Л.В., Кулаков В.И. Эндоскопия в гинекологии.– Медицина. – М. – 2000.
29. Wheeler J.M., Malinak L.R. Combined medical and surgical therapy for endometriosis./In: Current concepts in endometriosis, Alan R. Liss, New York, 1990. – р. 281–288.
30. Donnez J., Pirard C. et al. Surgical management of endometriosis// Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. – 2004. – № 18. – Vol. 2. – p. 329–348
31. Баскаков В.П., Лыбих Р.Ф., Танцюра Л.С. Особенности клиники и лечения эндометриоза у больных молодого возраста // Акуш. и гинекол. – 1981. – № 12. – с. 23–26.
32. Dmowski W.P. Endometriosis: medical therapy – rationale, agents and results. // In: Syllabus Postgraduate Course VIII, AAGL 22 nd Annual Meeting. – 1993. – p. 43–54.
33. Rock J.A., Montos D.M. Endometriosis: the present and the future – an overview of treatment options // Br. J. Obstst. Gynaecol. – 1992. – Vol. 99. – Suppl. 7. – р. 1–4.
34. Meldrum D.R., Chang R.J., Lu J. et al. «Medical oophorectomy» using a long–acting GnRH agonist: a possible new approach to the treatment of endometriosis.// J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1982. – Vol. 54. – р. 1081–1083.
35. Shaw R.W., Faser H.M., Boyle H. Intranasal treatment with luteinising hormone releasing hormone agonist in women with endometriosis. // Brit. Med. J. – 1983. – Vol. 287. – р. 1667–1669.
36. Давыдов Ф.И., Пашков В.М. Генитальный эндометриоз: нерешенные вопросы // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. – 2003. – т. 2. – № 4. – с. 53–60.
37. Shaw R.W. Evaluation of treatment with gonadotropin–releasing hormone analogues. // In: Endometriosis. Current Understanding and Management. (Ed. by R.W.Shaw. Printed in Great Britain by Bell and Brain Ltd., Glascow. – 1995. – p. 206–234.
38. Olive D.L. Optimizing gonadotropin–releasing hormone agonist therapy in women with endometriosis.// Treat Endocrinol. – 2004. – № 3. – vol. 2. – p. 83–89.
39. Адамян Л.В., Осипова А.А., Сонова М.М. Эволюция гормональной терапии эндометриоза (обзор литературы) // Проблемы репродукции. – 2006. – № 5. – с. 11–16.
40. Прилепская В.П., Острейкова Л.И. Диеногест (фармакологические, клинические и лечебные эффекты)// Москва. – 2005 г. – с. 63.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak