Профиль безопасности анальгетиков-антипиретиков в педиатрии

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №21 от 25.09.2014 стр. 1526
Рубрика: Педиатрия

Для цитирования: Ушкалова Е.А. Профиль безопасности анальгетиков-антипиретиков в педиатрии // РМЖ. 2014. №21. С. 1526

Фактором, определяющим принятие положительного решения о регистрации какого-либо лекарственного средства (ЛС), является соотношение его эффективности и безопасности при применении по определенному показанию. Это соотношение меняется на протяжении жизненного цикла ЛС в связи с появлением новых данных о самом препарате и альтернативных ЛС и обусловливает возможность его дальнейшего пребывания на рынке, применения по определенным показаниям или у определенных категорий пациентов.


Одной из самых ярких иллюстраций данного положения является изменение оценки соотношения польза/риск для препаратов, применяемых с целью анальгезирующего и жаропонижающего действия. Длительное время по этим показаниям, в т. ч. у детей, применялись ацетилсалициловая кислота (АСК) и производные пиразолона (аминофеназон и метамизол натрия).
Однако в середине 1950-х гг. аминофеназон был отозван с международного фармацевтического рынка в связи с риском развития агранулоцитоза, в т. ч. с летальными исходами. Впоследствии аналогичный побочный эффект был выявлен и у метамизола натрия, что послужило основанием для его отзыва с рынка или введения строгих ограничений на применение более чем в 40 странах [1]. В РФ решение об ограничении применения метамизола натрия у детей и подростков до 18 лет было принято Фармкомитетом в 1992 г.
К началу 1980-х гг. была доказана причинно-следственная связь между применением АСК при вирусных инфекциях у детей и подростков и развитием синдрома Рейе – редкой серьезной нежелательной реакции, проявляющейся острой энцефалопатией и жировой дегенерацией печени. Соответствующее предостережение было внесено в инструкцию по медицинскому применению препарата и привело к резкому сокращению его использования у детей начиная с 1980 г. [2].

В настоящее время в качестве анальгетиков-антипиретиков в педиатрии ВОЗ рекомендует только 2 препарата – парацетамол и низкие дозы ибупрофена. Они рекомендуются и в национальных руководствах разных стран. При этом в качестве препарата выбора для детей рассматривается парацетамол, что обычно объясняется его большей безопасностью, поскольку по эффективности он уступает ибупрофену, что было продемонстрировано в большом количестве непосредственных сравнительных рандомизированных клинических исследований (РКИ). Так, жаропонижающий эффект ибупрофена развивается значительно быстрее (в течение 15 мин), чем у парацетамола, и продолжается дольше (8 ч) [4, 5]. Преимущества ибупрофена (5–10 мг/кг) перед парацетамолом (10–12,5 мг/кг) в качестве антипиретика у детей с точки зрения силы и продолжительности действия подтверждены результатами ряда метаанализов [3, 6, 7]. В метаанализе 17 слепых РКИ превосходство ибупрофена перед парацетамолом отмечено во все изученные интервалы времени (через 2, 4 и 6 ч после приема) и оказалось наиболее выраженным в период между 4 и 6 ч после начала лечения, когда эффект ибупрофена превосходил эффект парацетамола более чем на 30 пунктов [6]. При исключении из анализа исследований, в которых ибупрофен применяли в дозе 5 мг/кг, его эффект оказался примерно в 2 раза сильнее, чем у парацетамола. Число детей, у которых наблюдалось снижение температуры через 4 ч после введения однократной дозы препарата, в группе ибупрофена было на 38% больше, чем в группе парацетамола.

Доказана эффективность ибупрофена и в качестве анальгезирующего средства у детей при болях разной локализации и в разных клинических ситуациях: при остром среднем отите, тонзиллите и тонзиллофарингите, головной, мышечно-скелетной болях, в т. ч. травматических; болях при инвазивных вмешательствах, включая послеоперационную боль после тонзиллэктомии, миринготомии с тимпаностомией и экстракции зубов [8]. В РКИ показано, что по эффективности облегчения боли при этих состояниях он по крайней мере не уступает парацетамолу и комбинации парацетамола с кодеином, а возможно, и превосходит их [9–14]. Более выраженному анальгезирующему эффекту ибупрофена, по крайней мере при болях, связанных с воспалением, может способствовать его противовоспалительное действие.
В большом метаанализе, включавшем данные 85 сравнительных клинических исследований этих препаратов, было сделано заключение о превосходстве ибупрофена над парацетамолом как по антипиретической, так и анальгезирующей эффективности у взрослых и детей [7]. При этом частота побочных эффектов в краткосрочных сравнительных РКИ с парацетамолом в целом (10% – в группе парацетамола и 8% – в группе ибупрофена), а также со стороны различных органов, включая ЖКТ и почки, была сопоставимой при применении обоих препаратов [15]. Все побочные эффекты ибупрофена были легкими, носили обратимый характер и не требовали каких-либо вмешательств для коррекции.

Более высокая желудочно-кишечная безопасность ибупрофена по сравнению с таковой у других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) у взрослых и детей была продемонстрирована в систематических обзорах и метаанализах [16–20]. Анализ побочных эффектов ибупрофена у взрослых и детей при применении в дозах, рекомендованных для безрецептурного применения, на протяжении менее 7 дней не выявил ни одного случая развития мелены или желудочно-кишечного кровотечения, а также летальных исходов или госпитализаций, обусловленных побочными явлениями препарата [15]. При этом переносимость ибупрофена в целом и желудочно-кишечная переносимость в частности у детей лучше, чем у взрослых, даже при длительном применении при ревматических заболеваниях [21, 22]. По результатам метаанализа 12 сравнительных с парацетамолом РКИ по применению в педиатрии для лечения лихорадки или боли безопасность и переносимость ибупрофена у детей не отличались от таковых плацебо, в т. ч. в отношении побочных эффектов со стороны ЖКТ и почек [23]. При применении ибупрофена у детей в дозах, рекомендованных для безрецептурного отпуска, не описано случаев синдрома Рейе, анафилаксии или острой почечной недостаточности, в т. ч. у детей младше 2 лет [24, 25].
Более низкая нефротоксичность ибупрофена, чем других НПВП явилась основанием для его применения в неонатологии с целью закрытия открытого артериального протока у недоношенных детей [26]. Согласно результатам метаанализа 20 рандомизированных и квазирандомизированных исследований, ибупрофен не уступает по эффективности при данной патологии индометацину и позволяет снизить риск развития некротизирующего энтероколита и транзиторной почечной недостаточности у детей [27]. Кроме того, он не оказывает неблагоприятного влияния на рост и развитие головного мозга новорожденных, не повышает риск развития нейропатологии [28] и, возможно, даже обладает нейропротективными свойствами [29].

Ибупрофен обладает и более низким потенциалом гепатотоксичности, чем парацетамол, что некоторые авторы объясняют его меньшим объемом распределения (0,26 л/кг по сравнению с 0,62 л/кг у парацетамола) [30, 31]. По-видимому, низкий потенциал токсичности ибупрофена в целом обусловлен сочетанием благоприятных фармакодинамических (множественные механизмы противовоспалительного действия и умеренное угнетение циклооксигеназы-1 и -2) и фармакокинетических свойств (короткий период полувыведения и отсутствие токсичных метаболитов) [31].
Кроме того, ибупрофен имеет широкий диапазон терапевтического действия, что обусловливает значительно меньший риск развития серьезных нежелательных реакций при его передозировке [22]. Анализ 1033 случаев передозировки ибупрофена, проведенный в Великобритании, показал, что у 705 пациентов (65%) симптомы интоксикации полностью отсутствовали, у 199 (18%) наблюдались легкие симптомы и у 23 пациентов (2%) – умеренные симптомы [32]. У детей тяжелые симптомы передозировки ибупрофена отмечаются лишь в случае приема дозы выше 400 мг/кг/сут, т. е. при превышении максимальной суточной дозы (40 мг/кг) в 10 раз [33].
Напротив, передозировка парацетамола – как острая, так и хроническая – сопряжена с высоким риском развития серьезных нежелательных реакций со стороны печени, в т. ч. с летальными исходами. По данным органов фармаконадзора США, парацетамол в виде монопрепарата (5-е место) и в комбинации с гидрокодоном (12-е место) входят в число 15 топ-препаратов, ассоциирующихся с летальными исходами [34]. Во Франции он ежегодно является причиной 9,8% непреднамеренных отравлений у детей 1–4 лет [35]. В странах, где парацетамол получил широкое применение, он является одной из лидирующих причин лекарственных поражений печени у взрослых и детей и обусловленной ими трансплантации печени [36, 37]. В США поражения печени, вызванные парацетамолом, ежегодно приводят к 30 тыс. госпитализаций [38]. Препарат является основной причиной развития острой печеночной недостаточности, в т. ч. в педиатрии, и опережает по этому показателю вирусные гепатиты [38, 39]. Среди детей с острой печеночной недостаточностью, вызванной парацетамолом, почти половину (46,8%) составляют дети в возрасте до 2-х лет [40].

Поражения печени у детей описаны как при приеме однократной дозы препарата 120–150 мг/кг, так и при многократном приеме доз, в т. ч. близких к рекомендуемым, что связывают с накоплением токсичного метаболита парацетамола [40–42]. Этот метаболит – N-ацетил-p-бензохинон имина (NAPQI), образующийся при трансформации препарата в печени под влиянием изоферментов цитохрома P450 (преимущественно CYP2E1 и CYP3A4), обезвреживается глутатионом и выделяется с мочой или желчью [9]. Не подвергшаяся детоксификации часть NAPQI может связываться с гепатоцитами и вызывать их некроз, поэтому риск гепатотоксичности увеличивается при состояниях, способствующих истощению запасов глутатиона или нарушению его синтеза, в т. ч. при применении высоких доз парацетамола, полиморфизме генов, недостаточном питании, дефиците белка в диете, ожирении, плохо контролируемом сахарном диабете, одновременном применении с ЛС, способных влиять на выведение парацетамола из организма и/или активность ферментов цитохрома P450 [43–48]. При назначении парацетамола детям следует собирать семейный анамнез и, по возможности, избегать применения препарата в случае развития гепатотоксических реакций у близких родственников пациентов [43].
Точную дозу парацетамола, способную вызвать поражение печени у конкретного пациента, предсказать невозможно. Риск хронической интоксикации существует даже при использовании максимальной суточной дозы (90 мг/кг) [33], а симптомы острой интоксикации могут наблюдаться в дозах, меньших, чем установленный порог токсичности препарата (140 мг/кг) [49, 50]. В Великобритании рекомендуется госпитализация всех пациентов, получивших парацетамол в дозе выше 75 мг/кг [51].

Передозировка парацетамола может приводить к поражениям не только печени, но и почек, включая острый некроз канальцев и развитие острой почечной недостаточности [52]. Нефротоксические реакции развиваются при передозировке парацетамола в среднем у 1–2% пациентов [52, 53], однако в целенаправленном исследовании их частота у детей в возрасте 11–16 лет с тяжелой интоксикацией составила 12% [54]. Описаны отдельные случаи развития нефротоксических реакций при применении препарата в терапевтических дозах, в т. ч. у здоровых лиц без сопутствующих факторов риска [55–57]. Несмотря на то, что риск развития нефротоксичности при применении парацетамола ниже, чем при применении НПВП, о нем следует помнить и избегать применения препарата одновременно с другими нефротоксичными средствами, например, антибиотиками из группы аминогликозидов или гликопептидов, фуросемидом или рентгеноконтрастными средствами [57].
Важными факторами, способствующими передозировке парацетамола, являются особенности его фармакокинетики в разных возрастных группах детей [48, 58–60] и ошибки дозирования, вызванные путаницей с разными концентрациями жидких лекарственных форм и объемами мерных емкостей, а также плохим пониманием инструкции по применению препарата родителями [40, 61, 62]. В целенаправленном исследовании только треть (32,1%) американских женщин детородного возраста смогла на основании инструкции по медицинскому применению корректно описать процесс дозирования жидких педиатрических лекарственных форм парацетамола и отмерить необходимую дозу препарата [62]. Несовершенство рекомендаций по дозированию парацетамола в педиатрии на практике достаточно часто приводит к его передозировке у детей младшего возраста, особенно 1–3 мес. и, напротив, к применению недостаточных доз в возрасте 6–12 лет [63, 64]. В результате более 50% родителей дают ребенку неправильную дозу препарата, что является причиной почти 70% его предотвратимых нежелательных реакций у детей [65].

Длительное время парацетамол рассматривался в качестве одного из самых безопасных анальгетиков у пациентов с бронхиальной астмой (БА), в т. ч. с повышенной чувствительностью к АСК. Однако впоследствии было показано, что дозозависимая перекрестная чувствительность с АСК наблюдается у 20–30% пациентов, получающих парацетамол, поэтому детям, не переносящим АСК, для подтверждения безопасности парацетамола необходимо проведение перорального провокационного теста на чувствительность [66]. Более того, исследования последних лет позволяют предположить наличие ассоциации между применением парацетамола и повышенным риском развития БА и других аллергических заболеваний. В фармакоэпидемиологических исследованиях прослеживается взаимосвязь между уровнем потребления парацетамола в разных регионах мира и распространенностью там БА, а также между тенденцией к повышению использования парацетамола в последние десятилетия и ростом заболеваемости БА [67]. Согласно результатам метаанализа 19 исследований (13 перекрестных, 4 когортных, 2 типа случай/контроль, n=425140), риск развития БА под влиянием парацетамола повышается как у взрослых, так и у детей, в т. ч. подвергшихся внутриутробному воздействию препарата [68]. Связь между приемом парацетамола матерью во время беременности и повышенным риском развития аллергических заболеваний, особенно БА и атопического дерматита, у детей была выявлена и в недавно опубликованном большом проспективном когортном исследовании с участием более 270 тыс. детей [69].

Считают, что патогенез воспаления дыхательных путей и бронхообструкции, возникающих под влиянием парацетамола, связан с оксидативным стрессом, развивающимся на фоне дефицита глутатиона в легких, и усилением ответа Т-хелперов 2-го типа, приводящим к увеличению продукции цитокинов и, как следствие, развитию аллергических реакций [67]. Риск развития БА при применении парацетамола наиболее высок при наличии БА в семейном анамнезе и может быть обусловлен полиморфизмом TLR4 (толл-подобного рецептора 4) [70].
Несмотря на то, что эти данные нуждаются в дальнейшем подтверждении, парацетамол уже не рассматривается как безопасный анальгетик у пациентов с БА. Напротив, его применения у детей с БА или факторами риска ее развития рекомендуют избегать [71, 72].
Ибупрофен представляется более безопасным как с точки зрения применения у пациентов с уже имеющейся БА, так и с точки зрения риска возникновения новых случаев заболевания [73, 74]. В большом двойном слепом РКИ с участием более 84 тыс. детей показана тенденция к снижению частоты госпитализаций и обращений к врачу у детей, принимавших противоастматические препараты (n=1879), при лечении ибупрофеном по сравнению с парацетамолом [73]. При этом риск госпитализации по другим причинам, включая желудочно-кишечные кровотечения, почечную недостаточность и анафилаксию, в группах, получавших парацетамол и ибупрофен, был одинаковым. Опубликованные данные даже позволяют предположить наличие у ибупрофена протективного эффекта в отношении БА по сравнению с парацетамолом [74].
Парацетамол рассматривается в качестве препарата выбора для лечения боли и лихорадки в период гестации, однако его применение у беременных ассоциируется не только с повышенным риском развития аллергических заболеваний, но и с нарушением нейропсихического развития детей [75, 76]. В частности, в большом когортном исследовании с участием 48 631 ребенка применение парацетамола во время беременности, особенно длительное (28 дней и более), ассоциировалось с нарушением развития неврологических функций у детей, включая двигательные, коммуникативные и поведенческие нарушения, в т. ч. развитие синдрома дефицита внимания с гиперактивностью [75]. Краткосрочное применение препарата (1–27 дней) также приводило к развитию двигательных нарушений у детей, но менее выраженных, чем при длительном применении. Негативного влияния внутриутробного воздействия ибупрофена на неврологическое развитие детей в этом исследовании выявлено не было.

Поскольку парацетамол хорошо проникает через плаценту, высказывается предположение, что его терапевтические и особенно токсические дозы могут повреждать гепатоциты не только у матери, но и у плода [76].
В августе 2013 г. FDA предупредило потребителей о риске развития редких, но опасных для жизни аллергических кожных реакций, связанных с употреблением ЛС, содержащих парацетамол: синдрома Стивенса–Джонсона, токсичного эпидермального некролиза (синдрома Лайелла) и острого генерализованного экзантематозного пустулеза.
Таким образом, в настоящее время происходит переоценка соотношения польза/риск парацетамола, по крайней мере у некоторых категорий пациентов: детей и беременных женщин. Несмотря на то, что причинно-следственная связь парацетамола с некоторыми осложнениями, включая БА и нарушение нейропсихического развития детей, внутриутробно подвергшихся его воздействию, требует дальнейшего подтверждения, высокий риск передозировки парацетамола и ее тяжелые последствия уже позволяют подвергать сомнению безрецептурный отпуск этого препарата и его статус препарата выбора у детей и беременных женщин [72, 77].
Напротив, накапливающиеся данные свидетельствуют о достаточной безопасности ибупрофена в анальгезирующих дозах. Учитывая его более высокую эффективность при применении в качестве анальгетика-антипиретика, соотношение эффективность/безопасность ибупрофена в педиатрии представляется лучше, чем у парацетамола. В ряде стран ибупрофен уже опережает парацетамол по частоте назначений детям в качестве анальгетика и антипиретика [78], а британские эксперты предлагают рассматривать его в качестве эталонного препарата для самолечения при умеренной боли и лихорадке у взрослых и детей [79]. Однако следует помнить, что в клинических исследованиях изучался оригинальный препарат ибупрофена – Нурофен, и, как показывают многочисленные исследования, данные, полученные при применении оригинального препарата, нельзя автоматически экстраполировать на дженерики. Это особенно важно при лечении детей младшего возраста, у которых даже небольшое изменение в составе вспомогательных веществ может привести к развитию серьезных нежелательных реакций [80–83].

Литература
1. Ушкалова Е.А., Астахова А.В. Проблемы безопасности анальгина // Фарматека. 2003. № 1. С. 74–79.
2. Soumerai S.B., Ross-Degnan D., Kahn J.S. Effects of professional and media warnings about the association between aspirin use in children and Reye's syndrome // Milbank Quarterly. 1992. Vol. 70. P. 155–182.
3. Pursell E. Treating fever in children: paracetamol or ibuprofen? // Br J Community Nurs. 2002. Vol. 7. P. 316–320.
4. Yilmaz H.L., Alparslan N., Yildizdas D. et al. Intramuscular Dipyrone versus Oral Ibuprofen or Nimesulide for Reduction of Fever in the Outpatient Setting // Clin Drug Investig. 2003. Vol. 23. № 8. P. 519–526.
5. Pelen F. et al. Treatment of Fever: monotherapy with ibuprofen. Ibuprofen pediatric suspension containing 100mg/5ml, Multicentre acceptability study conducted in hospital // Ann. Pediatr (Paris). 1998. Vol. 45. № 10. P. 719–728.
6. Perrott D.A., Piira T., Goodenough B., Champion G.D. Efficacy and safety of acetaminophen vs ibuprofen for treating children's pain or fever: a meta-analysis // Arch Pediatr Adolesc Med. 2004. Vol. 158. № 6. P. 521–526.
7. Pierce C.A., Voss B. Efficacy and safety of ibuprofen and acetaminophen in children and adults: a and qualitative review //Ann Pharmacother. 2010. Vol. 44. № 3. P. 489–450.
8. Eustace N., O'Hare B. Use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in infants. A survey of members of the Association of Paediatric Anaesthetists of Great Britain and Ireland // Paediatr Anaesth. 2007. Vol. 7. № 5. P. 464–469.
9. St. Charles C.S., Matt B.H., Hamilton M.M., Katz B.P. A comparison of ibuprofen versus acetaminophen with codeine in the young tonsillectomy patient // Otolaryngol Head Neck Surg. 1997. Vol. 117. P. 76–82.
10. Holloway A.M., Logan D.A. Comparison of oral ibuprofen with oral paracetamol for pain relief following tonsillectomy in children // Anaesth Intens Care. 1992. № 20. P. 99–114.
11. Derkay C.S., Wadsworth J.T., Darrow D.H. et al. Tube placement: a prospective, randomized double-blind study // Laryngoscope. 1998. Vol. 108. 1 Pt 1. P. 97–101.
12. Harley E.H., Dattolo R.A. Ibuprofen for tonsillectomy pain in children: efficacy and complications // Otolaryngol Head Neck Surg. 1998. Vol. 119. № 5. P. 492–496.
13. Baygin O., Tuzuner T., Isik B., et al. Comparison of pre-emptive ibuprofen, paracetamol, and placebo administration in reducing post-operative pain in primary tooth extraction // Int J Paediatr Dent. 2011. Vol. 21. № 4. P. 306–313.
14. Gazal G., Mackie I.C. A comparison of paracetamol, ibuprofen or their combination for pain relief following extractions in children under general anaesthesia: a randomized controlled trial // Int J Paediatr Dent. 2007. Vol. 17. № 3. Р. 169–177.
15. Rainsford K.D., Roberts S.C., Brown S. Ibuprofen and paracetamol: relative safety in non-prescription dosages // J Pharm Pharmacol. 1997. Vol. 49. P. 345–376.
16. Fries J.F., Williams C.A., Bloch D.A. The relative toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs // Arthritis Rheum. 1991. Vol. 34. P. 1353–1360.
17. Henry D., Lim L., Garia Rodriquez L. et al. Variability in risk of gastrointestinal complications with individual NSAIDs: results of a collaborative meta-analysis // Br Med J. 1996. Vol. 312. P. 1563–1566.
18. Kellstein D.E., Waksman J.A., Furey S.A. et al. The safety profile of nonprescription ibuprofen in multiple-dose use: a meta-analysis // J Clin Pharmacol. 1999. Vol. 39. P. 520–532.
19. Michels S.L., Collins J., Reynolds M.W. et al. Over-the-counter ibuprofen and risk of gastrointestinal bleeding complications: a systematic literature review // Curr Med Res Opin. 2012. Vol. 28. № 1. P. 89–99.
20. Valat J.P., Flipo R.M. [Is it possible to rate digestive toxicities of NSAIDs?] // Presse Med. 2003. Vol. 3. 37 Pt 2. Р. 29–32.
21. Hollingworth P. The use of non-steroidal anti-inflammatory drugs in paediatric rheumatic diseases // Br J Rheumatol. 1993. Vol. 32. № 1. P. 73–77.
22. Autret-Leca E. A general overview of the use of ibuprofen in paediatrics // Int J Clin Pract Suppl. 2003. Vol. 135. P. 9–12.
23. Southey E., Soares-Weiser K., Kleijnen J. Systematic review and meta-analysis of the clinical safety and tolerability of ibuprofen compared with paracetamol in paediatric pain and fever // Curr. Med. Res. Opin. 2009. Vol. 25. № 9. P. 2207–2222.
24. Lesko S.M., Mitchell A.A. An assessment of the safety of pediatric ibuprofen: a practitioner-based randomized clinical trial // JAMA. 1995. Vol. 273. P. 929 –933.
25. Lesko S.M., Mitchell A.A. The safety of acetaminophen and ibuprofen among children younger than two years old // Pediatrics. 1999. Vol. 104. E39.
26. Fanos V., Marcialis M.A., Bassareo P.P. et al. Renal safety of Non Steroidal Anti Inflammatory Drugs (NSAIDs) in the pharmacologic treatment of patent ductus arteriosus // J Matern Fetal Neonatal Med. 2011. Vol. 24. Suppl 1. P. 50–52.
27. Ohlsson A., Walia R., Shah S. Ibuprofen for the treatment of patent ductus arteriosus in preterm and/or low birth weight infants // Cochrane Database Syst Rev. 2010. № 4. CD003481.
28. Loeliger M., Shields A., McCurnin D. et al. Ibuprofen treatment for closure of patent ductus arteriosus is not associated with increased risk of neuropathology // Pediatr Res. 2010. Vol. 68. № 4. P. 298–302.
29. Lambat Z., Conrad N., Anoopkumar-Dukie S. An investigation into the neuroprotective properties of ibuprofen // Metab. Brain. Dis. 2000. Vol. 15. № 4. P. 249–256.
30. Карпов О.И., Зайцев, А.А. Безопасное лечение боли в амбулаторных условиях: выбор препарата // Лечащий врач. 2003. № 10.
31. Rainsford K.D. Ibuprofen: pharmacology, efficacy and safety // Inflammopharmacology. 2009. Vol. 17. № 6. P. 275–342.
32. Volans G., Monaghan J., Colbridge M. Ibuprofen overdose // Int J Clin Pract Suppl. 2003. Vol. 135. P. 54–60.
33. Геппе Н.А. Первая Международная конференция по применению ибупрофена в педиатрии // РМЖ. 2002. Т. 10. № 18 (162). С. 831–835.
34. Moore T.J., Cohen M.R., Furberg C.D. Serious adverse drug events reported to the Food and Drug Administration, 1998–2005 // Arch Intern Med. 2007. Vol. 67. № 16. P. 1752–1759.
35. Mathieu-Nolf M., Mathieu D. Acute poisonings: general management and main causes // Rev Prat. 2010. Vol. 60. № 6. P. 865–875.
36. Bell L.N., Chalasani N. Epidemiology of Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury // Semin Liver Dis. 2009. Vol. 29. № 4. P. 337–347.
37. Mindikoglu A.L., Magder L.S., Regev A. Outcome of liver transplantation for drug-induced acute liver failure in the United States: analysis of the United Network for Organ Sharing database // Liver Transpl. 2009. Vol. 15. № 7. P. 719–722.
38. King J.P., Davis T.C., Bailey S.C. et al. Developing consumer-centered, nonprescription drug labeling a study in acetaminophen // Am J Prev Med. 2011. Vol. 40. № 6. P. 593–598.
39. Squires R.H. Jr., Shneider B.L., Bucuvalas J. et al. Acute liver failure in children: the first 348 patients in the pediatric acute liver failure study group // J Pediatr. 2006. Vol. 148. № 5. P. 652–658.
40. Heubi J.E., Barbacci M.B., Zimmerman H.J. Therapeutic misadventures with acetaminophen: hepatoxicity after multiple doses in children // J Pediatr. 1998. Vol. 132. № 1. P. 22–27.
41. Nahata M.C., Powell D.A., Durrell D.E., Miller M.A. Acetaminophen accumulation in pediatric patients after repeated therapeutic doses // Eur J Clin Pharmacol. 1984. Vol. 27. № 1. P. 57–59.
42. Savino F., Lupica M.M., Tarasco V. et al. Fulminant hepatitis after 10 days of acetaminophen treatment at recommended dosage in an infant // Pediatrics. 2011. Vol. 127. № 2. Р. 494–497.
43. Larrey D., Pageaux G.P. Genetic predisposition to drug-induced hepatotoxicity // J Hepatol. 1997. Vol. 26. Suppl 2. P. 12–21.
44. Sauerwein R.W., Mulder J.A., Mulder L. et al. Inflammatory mediators in children with protein-energy malnutrition // Am J Clin Nutr. 1997. Vol. 65. P. 1534–1539.
45. Zhang W., Parentau H., Greenly R.L. et al. Effect of protein-calorie malnutrition on cytochromes P450 and glutathione S-transferase // Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 1999. – Vol. 24. P. 141–147.
46. O'Shea D., Davis S.N., Kim R.B., Wilkinson G.R. Effect of fasting and obesity in humans on the 6-hydroxylation of chlorzoxazone: a putative probe of CYP2E1 activity // Clin Pharmacol Ther. 1994. Vol. 56. P. 359–367.
47. Song B.J., Veech R.L., Saenger P. Cytochrome P450IIE1 is elevated in lymphocytes from poorly controlled insulin-dependent diabetics // J Clin Endocrinol Metab. 1990. Vol. 71. Р. 1036–1040.
48. Shaoul R., Novikov J., Maor I., Jaffe M. Silent acetaminophen-induced hepatotoxicity in febrile children: does this entity exist? //Acta Paediatr. 2004. Vol. 93. № 5. P. 618–622.
49. Heubi J.E., Bien J.P. Acetaminophen use in children: More is not better // J Pediatr.– 1997. Vol. 130. Р. 175–177.
50. Alander S.W., Dowd D., Bratton S.L., Kearns G.L. Pediatric acetaminophen overdose: risk factors associated with hepatocellular injury //Arch Pediatr Adolesc Med. 2000. Vol. 154. P. 346–350.
51. Villeneuve E., Gosselin S., Whyte I. Four-hour acetaminophen concentration estimation after ingested dose based on pharmacokinetic models // Clin Toxicol (Phila). 2014. Vol. 52. № 5. P. 556–560.
52. Mazer M., Perrone J. Acetaminophen-induced nephrotoxicity: pathophysiology, clinical manifestations, and management //J Med Toxicol. 2008. Vol. 4. № 1. P. 2–6.
53. Le Vaillant J., Pellerin L., Brouard J., Eckart P. [Acetaminophen (paracetamol) causing renal failure: report on 3 pediatric cases] // Arch Pediatr. 2013. Vol. 20. – № 6. P. 650–653.
54. Hedeland R.L., Andersen J., Askbo N. et al. Early predictors of severe acetaminophen induced hepatotoxicity in a paediatric population referred to a tertiary paediatric department // Acta Paediatr. 2014 Jul 10 [Epub ahead of print].
55. Satirapoj B., Lohachit P., Ruamvang T. Therapeutic dose of acetaminophen with fatal hepatic necrosis and acute renal failure // J Med Assoc Thai. 2007. Vol. 90. P. 1244–1247.
56. Blakely P., McDonald B.R. Acute renal failure due to acetaminophen ingestion: a case report and review of the literature //J Am Soc Nephrol. 1995. Vol. 6. P. 48–53.
57. Kato H., Fujigaki F., Inoue R. et al. Therapeutic Dose of Acetaminophen as a Possible Risk Factor for Acute Kidney Injury: Learning from Two Healthy Young Adult Cases. // Intern Med. 2014. Vol. 53. P. 1531–1534.
58. Bannwarth B., Pehourcq F. [Pharmacologic basis for using paracetamol: pharmacokinetic and pharmacodynamic issues] // Drugs. 2003. Vol. 63. Spec No 2:5. P. 13.
59. Anderson B.J., Woollard G.A., Holford N.H.G. A model for size and age changes in the pharmacokinetics of paracetamol in neonates, infants and children // Br J Clin Pharmacol. 2000. Vol. 50. P. 125–134.
60. Anderson B.J., van Lingen R.A, Hansen T.G. Acetaminophen developmental pharmacokinetics in premature neonates and infants: a pooled population analysis // Anesthesiology. 2002. Vol. 96. № 6. P. 1336–1345.
61. Yin H.S. et al. Parents' medication administration errors: role of dosing instruments and health literacy // Arch Pediatr Adolesc Med. 2010. Vol. 164. № 2. P. 181–186.
62. Wallace L.S., Keenum A.J., Devoe J.E. et al. Women's Understanding of Different Dosing Instructions for a Liquid Pediatric Medication // J Pediatr Health Care. 2012. Vol. 26. № 6. P. 443–450.
63. Kazouini A., Mohammed B.S., Simpson C.R. et al. Paracetamol prescribing in primary care: too little and too much? // Br J Clin Pharmacol. 2011. Vol. 72. № 3. P. 500–504.
64. Eyers S., Fingleton J., Eastwood A. et al. British National Formulary for Children: the risk of inappropriate paracetamol prescribing // Arch Dis Child. 2012. Vol. 97. № 3. P. 279–282.
65. Simon H.K., Weinke D.A. Over the counter medications: do parents give what they intend to give? //Arch Pediatr Adolesc Med. 1997. Vol. 15. P. 1654–1656.
66. Karakaya G., Kalyoncu A.F. Paracetamol and asthma // Expert Opin Pharmacother. 2003. Vol. 4. № 1. P. 13–21.
67. Farquhar H., Stewart A., Mitchell E. et al. The role of paracetamol in the pathogenesis of asthma // Clin. Exp. Allergy. 2010. Vol. 40. № 1. P. 32–41.
68. Etminan M., Sadatsafavi M., Jafari S. et al. Acetaminophen use and the risk of asthma in children and adults: a systematic review and meta-analysis // Chest. 2009. Vol. 136. № 5. P. 1316–1323.
69. Wang J.Y., Liu L.F., Chen C.Y. et al. Acetaminophen and/or antibiotic use in early life and the development of childhood allergic diseases // Int J Epidemiol. 2013. Vol. 42. № 4. P. 1087–1099.
70. Lee S.-H., Kang M.-J., Yu H.-S.. Association between Recent Acetaminophen Use and Asthma: Modification by Polymorphism at TLR4 // J Korean Med Sci. 2014. Vol. 29. P. 662–668.
71. McBride J.T. The association of acetaminophen and asthma prevalence and severity // Pediatrics. 2011. Vol. 128. № 6. P. 1181–1185.
72. Martinez-Gimeno A., Garcia-Marcos L. The association between acetaminophen and asthma: should its pediatric use be banned? // Expert Rev Respir Med. 2013. Vol. 7. № 2. P. 113–122.
73. Lesko S.M., Louik C., Vezina R.M., Mitchell A.A. Asthma morbidity after the short-term use of ibuprofen in children // Pediatrics. 2002. Vol. 109. № 2. Р. 20.
74. Kanabar D., Dale S., Rawat M. A review of ibuprofen and acetaminophen use in febrile children and the occurrence of asthma-related symptoms // Clin. Ther. 2007. Vol. 29. № 12. P. 2716–2123.
75. Brandlistuen R.E., Ystrom E., Nulman I. et al. Prenatal paracetamol exposure and child neurodevelopment: a sibling-controlled cohort study // Int J Epidemiol. 2013. Vol. 42. № 6. P. 1702–1713.
76. Tiegs G., Karimi K., Brune K., Arck P. New problems arising from old drugs: second-generation effects of acetaminophen // Expert Rev Clin Pharmacol. 2014 Jul 30. Р. 1-8 [Epub ahead of print].
77. Brune K., Hinz B., Otterness I. Aspirin and acetaminophen: should they be available over the counter? // Curr Rheumatol Rep. 2009. Vol. 11. № 1. P. 36–40.
78. Lundstrom K.E. [Ibuprofen is more effective than paracetamol in lowering the temperature in febrile children] // Ugeskr Laeger. 2012. Vol. 174. № 18. P. 1214–1217.
79. Maguire T.A. Ibuprofen: a model medicine for self-care of common conditions // Int J Clin Pract Suppl. 2013. Vol. 178. P. 43–46.
80. Pawar S., Kumar A. Issues in the formulation of drugs for oral use in children: role of excipients // Paediatr Drugs. 2002. Vol. 4. № 6. P. 371–379.
81. Haywood A. Pharmaceutical excipients – where do we begin? // Aust Prescr. 2011. Vol. 34. P. 112–114.
82. Del Rosso J.Q., Kircik L.H. Transitioning from brand to generic with topical products and the importance of maintaining the formulation and therapeutic profiles of the original product: focus on clocortolone pivalate 0.1% cream // J Drugs Dermatol. 2014. Vol. 13. № 7. Р. 77–83.
83. Turner M.A., Duncan J.C., Shah U. et al. Risk assessment of neonatal excipient exposure: lessons from food safety and other areas // Adv Drug Deliv Rev. 2014. Vol. 73. № 89. P. 101.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak