Лихорадка – защитно–приспособительная реакция организма, при которой перестройка процессов терморегуляции приводит к повышению температуры тела. При этом в результате гипертермии активируются процессы врожденного и адаптивного иммунитета [3,12,14,20–22]. Поскольку лихорадка является неспецифической защитной реакцией организма, то причины, ее вызывающие, весьма разнообразны. Для практических целей предлагается выделять лихорадку, возникающую в результате воспаления (при инфекционных и неинфекционных воспалительных заболеваниях), и так называемые «невоспалительные гипертермии» (центрального, психогенного, эндокринного генеза, метаболические, медикаментозные и др. гипертермии) [10].
Повышение температуры тела у детей является одной из основных причин обращения за медицинской помощью [1,4–11,23]. При этом в настоящее время для купирования лихорадки у детей используются эффективные и безопасные жаропонижающие средства. Однако неконтролируемое применение антипиретиков, неадекватный их выбор и режим дозирования могут приводить к развитию серьезных побочных и нежелательных реакций [4, 6–8]. В связи с этим представляется весьма важным обсудить вопросы рационального применения жаропонижающих лекарственных средств у детей.
Патогенез лихорадки. Защитно–приспособительный эффект лихорадки при инфекционном воспалении заключается в активизации факторов неспецифической иммунной защиты, что способствует формированию в дальнейшем полноценного иммунного ответа [3,12,14,15,20–22]. Установлено, что изменение гомеостаза организма при воспалении приводит к активации процессов фагоцитоза. При этом в фагоцитах возрастает синтез и продукция эндогенного пирогена (синоним – лейкоцитарный пироген) – биологически активной субстанции, приводящей к повышению температуры тела. Установлено, что эндогенный пироген неоднороден и представляет собой группу белков, среди которых были выделены 2 активных полипептида с относительной молекулярной массой 13000–20000. Последние, по предложению ДЖ. Оппенгейма, К. Мельтцера и О. Мицела с 1979 г. принято обозначать как интерлейкин–1 (ИЛ–1). Именно ИЛ–1 считается основным инициирующим медиатором в механизме развития лихорадки и других процессов острой фазы воспаления [3,15,21,22]. ИЛ–1 стимулирует секрецию простагландинов, амилоидов А и Р, С–реактивного белка, гаптоглобина, a1–антитрипсина и церулоплазмина. Под действием ИЛ–1 повышается эффективность фагоцитоза, возрастает цитотоксическая активность натуральных киллеров, усиливается пролиферация Т–лимфоцитов–хелперов и инициируется продукция интерлейкина–2 (ИЛ–2) и других цитокинов (g–интерферона и др.) Т–лимфоцитами. Одновременно повышается экспрессия рецепторов адгезии и рецепторов ИЛ–2. Кроме этого происходит усиление пролиферации и дифференцировки В–лимфоцитов, стимуляции секреции антител и экспрессии мембранного Ig–рецептора (рис. 1).
Рис. 1. Патогенез лихорадки и основные биологические эффекты интерлейкина-1 [3,12,14,15,20-22]
В нормальных условиях ИЛ–1 не проникает через гематоэнцефалический барьер. Однако при воспалении ИЛ–1 достигает преоптической области передней части гипоталамуса и взаимодействует с рецепторами нейронов центра терморегуляции. При этом активизируется циклооксигеназа (ЦОГ), что приводит к повышению внутриклеточного уровня циклического аденозин–3’, 5’–монофосфата (цАМФ). Увеличение концентрации цАМФ способствует внутриклеточному накоплению ионов Са2+, изменению Na/Са–соотношений и перестройке активности центров теплопродукции и теплоотдачи. Это приводит к повышенному образованию тепловой энергии и снижению теплоотдачи. Повышение теплопродукции достигается за счет усиления метаболических процессов и сократительного термогенеза. Одновременно происходит сужение сосудов кожи и подкожной клетчатки, уменьшается скорость периферического сосудистого кровотока, что приводит к снижению теплоотдачи. Устанавливается новый уровень температурного гомеостаза – на более высокой точке, – что приводит к повышению температуры тела (рис. 1).Таким образом гипертермия, мобилизируя факторы неспецифической защиты и активируя адаптивный иммунитет, препятствует размножению и распространению в организме болезнетворных микробов и способствует их эффективной элиминации. Однако, лихорадка, как и всякая неспецифическая защитно–приспособительная реакция, при истощении компенсаторных механизмов или при гиперэргическом варианте, может быть причиной развития патологических состояний (например, гипертермический синдром). Особо следует отметить, что на развитие неблагоприятных последствий лихорадки могут оказать существенное влияние индивидуальные факторы отягощенного преморбидного фона. Так, у детей с серьезными заболеваниями органов дыхания и кровообращения лихорадка может привести к развитию декомпенсация этих систем. У детей с патологией ЦНС (перинатальные энцефалопатии, синдром гемато–ликворных нарушений, эпилепсия и др.) лихорадка может спровоцировать развитие приступа судорог. Не менее важное значение для развития патологических состояний при лихорадке играет и возраст ребенка. Так установлено, что чем младше ребенок, тем опаснее для него быстрый и существенный подъем температуры в связи с высоким риском развития нарушений витальных функций [1,9,11].
Учитывая вышеизложенное, выбор терапевтической тактики при лихорадке у детей определяется целым комплексом клинических и анамнестических факторов. При этом особо следует отметить недопустимость шаблонного подхода. В каждом конкретном случае необходимы не только поиск причин гипертермии и оценка состояния ребенка, но и анализ особенностей его преморбидного фона (рис. 2). Следует подчеркнуть, что принятие решения о необходимости использовать антипиретики при ОРВИ не должно быть основано только на «показателях градусника». Нельзя ориентироваться только на уровень лихорадки! Должны быть оценены все клинические симптомы, самочувствие ребенка. Важно проанализировать, как ребенок переносит лихорадку, изменяется ли при этом его поведение, активность, аппетит и т.д. Так, если у «исходно здорового» ребенка высокая температура тела (до 39°С) не сопровождается нарушением самочувствия, плохим аппетитом, отказом от питья, а кожа его влажная, розовая, ладони и стопы теплые, то от назначения жаропонижающих препаратов можно воздержаться. При этом можно ограничиться физическими методами охлаждения. Однако, если у ребенка на фоне лихорадки, независимо от уровня температуры тела (даже до 38,0°С), отмечается ухудшение состояния, имеются озноб, миалгии, плохое самочувствие, бледные и сухие кожные покровы, холодные дистальные отделы конечностей и другие проявления токсикоза («бледный вариант лихорадки») антипиретическая терапия должна быть назначена незамедлительно (рис. 3).
Рис. 2. Факторы, влияющие на выбор терапевтической тактики при лихорадке у детей
Рис. 3. Терапевтическая тактика при развитии лихорадки у детей с неотягощенным преморбидным фоном [1,4,7,9,11,23]
Таким образом у детей с неотягощенным преморбидным фоном лихорадка в пределах 38–39°С при отсутствии токсикоза не требует медикаментозной антипиретической терапии. Однако, у детей из группы риска возможны различные осложнения на фоне менее значительного повышения температуры. Это определяет необходимость назначения жаропонижающих средств данным пациентам при более низком уровне гипертермии (рис. 4). В группу риска по развитию осложнений при лихорадке должны быть включены дети в возрасте первых 2 месяцев жизни, дети с фебрильными судорогами в анамнезе, а также дети с заболеваниями ЦНС, с хронической патологией органов кровообращения, дыхания и наследственными метаболическими нарушениями.
Рис. 4. Терапевтическая тактика при развитии лихорадки у детей из <группы риска> [4,7-11]
В тех случаях лихорадки, когда имеются показания для назначения жаропонижающих лекарственных средств необходимо в индивидуальном порядке решить вопрос о выборе конкретного антипиретика и способе его введения. Жаропонижающим эффектом обладают нестероидные противовоспалительные лекарственные препараты (НПВП) или, как их еще называют анальгетики–антипиретики. Механизм действия НПВП заключается в ингибировании циклооксигеназы (ЦОГ). При этом в результате необратимого торможения циклооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты уменьшается образование простагландинов. Снижение концентрации простагландинов в месте воспаления сопровождается уменьшением образования брадикинина, эндогенных пирогенов, др. биологически активных веществ, радикалов кислорода и NO. Все это приводит к снижению активности воспалительного процесса (противовоспалительный эффект НПВП) и сопровождается уменьшением болевой рецепции в locus morbi (анальгезирующий эффект НПВП). Уменьшение концентрации простагландинов в цереброспинальной жидкости приводит к нормализации температуры тела (антипиретический эффект). Таким образом нестероидные противовоспалительные средства, ингибируя циклооксигеназу и уменьшая синтез простагландинов, оказывают противовоспалительное, обезболивающее и жаропонижающее действие (рис. 5).
Рис. 5. Механизм действия нестероидных противовоспалительных средств [2,12,20]
В тех случаях, когда клинические и анамнестические данные свидетельствуют о необходимости проведения жаропонижающей терапии целесообразно руководствоваться официальными рекомендациями, согласно которым антипиретиками выбора у детей является ибупрофен (Нурофен для Детей), а также парацетамол [23]. При этом у детей, болеющих гриппом и другими респираторными вирусными инфекциями, недопустимо применение ацетилсалициловой кислоты и ее производных в связи с высоким риском развития синдрома Рея [6–8,14,20]. Ибупрофен является производным фенилпропионовой кислоты и обладает мощным анальгезирующим, жаропонижающим и противовоспалительным действием. Ибупрофен (Нурофен для Детей) применяется в качестве стартовой терапии в тех случаях, когда назначение парацетамола противопоказано или малоэффективно (FDA, 1992). Рекомендованные разовые дозы Нурофена для Детей – 5–10 мг/кг каждые 6–8 часов. Детям в возрасте до 1 года назначают по 2,5 мл суспензии препарата 3–4 р/сут, в возрасте 1–3 лет – 5 мл 3 р/сут, 4–9 лет – 7,5–10 мл 3 р/сут, в более старшем возрасте – до 15 мл 3 р/сут. Повторное использование жаропонижающих препаратов возможно не ранее, чем через 4–6 часов после первого приема.Парацетамол противопоказан при тяжелых заболеваниях печени, почек, органов кроветворения, а также при дефиците глюкозо–6–дегидрогеназы. Одновременное использование парацетамола с бабритуратами, противосудорожными препаратами и рифампицином повышает риск развития гепатотоксических эффектов.
Ибупрофен противопоказан при обострении язвенной болезни желудка и 12–перстной кишки, аспириновой триаде, тяжелых нарушениях печени, почек, органов кроветворения, а также при заболеваниях зрительного нерва.
Только в тех случаях, когда пероральное или ректальное введение жаропонижающих препаратов первого ряда (Нурофен для Детей) невозможно или нецелесообразно, показано парентеральное назначение метамизола. При этом разовые дозы метамизола не должны превышать 5 мг/кг (0,02 мл 25% р–ра метамизола на 1 кг массы тела) у младенцев и 50–75 мг/год (0,1–0,15 мл 50% р–ра метамизола на год жизни) у детей старше года [9,11]. Следует отметить, что появление убедительных доказательств неблагоприятного воздействия метамизола на костный мозг (вплоть до развития фатального агранулоцитоза в наиболее тяжелых случаях!) способствовали резкому ограничению его использования [17].
При выявлении «бледной лихорадки» целесообразно комбинировать жаропонижающие лекарственные средства с миотропными спазмолитиками (папаверин, папазол и др.) за счет их сосудорасширяющего эффекта. Из числа спазмолитиков чаще используется папаверин в разовой дозе 5–20 мг в зависимости от возраста. При стойкой лихорадке, сопровождающейся признаками токсикоза, а также при гипертермическом синдроме целесообразно парентеральное введение комбинации антипиретиков, спазмолитиков и антигистаминных (или нейролептиков) в возрастных дозировках (рис. 3). При внутримышечном введении допустима комбинация этих лекарственных средств в одном шприце. Дети с гипертермическим синдромом, а также с некупирующейся «бледной лихорадкой» после оказания неотложной помощи должны быть экстренно госпитализированы [4,9,11].
Следует особо отметить, что курсовое применение антипиретиков у детей не оправдано, т.к. при этом возрастает опасность диагностических ошибок («пропуск» симптомов серьезных инфекционно–воспалительных заболеваний таких, как пневмония, синусит, менингит, пиелонефрит и др.). В тех случаях, когда ребенок получает антибактериальную терапию, регулярный прием жаропонижающих также недопустим, т.к. может «скрывать» неэффективность антибиотика и затягивать сроки его замены.
Особо необходимо заметить, что при гипертермиях невоспалительного генеза жаропонижающие препараты не оказывают антипиретического эффекта и, следовательно, не должны назначаться.
Таким образом адекватная тактика наблюдения и лечения лихорадящего ребенка могут быть выработаны только при уточнении в каждом конкретном случае причин гипертермии, анамнестических данных и особенностей клинического состояния пациента. При этом рациональное использование жаропонижающих лекарственных средств позволит свести до минимума риск развития их побочных и нежелательных эффектов.
1. Андрущук А.А. Лихорадочные состояния, гипертермический синдром // Патологические синдромы в педиатрии. – К.: Здоров`я, 1977. – С.57 – 66.
2. Дейл М.М., Формен ДЖ.К. (Dale M.M., Foreman J.C.) Нестероидные противовоспалительные препараты // Руководство по иммунофармакологии: Пер. с англ. / Под ред. М.М.Дейла, ДЖ.К.Формена. – М.:Медицина, 1998. – С. 260 –268.
3. Динарелло К.А. (Dinarello C.A.). Интерлейкин// Руководство по иммунофармакологии: Пер. с англ./ Под ред. М.М.Дейла, ДЖ.К.Формена. – М.:Медицина, 1998. – С. 161–166.
4. Коровина Н.А., Заплатников А.Л., Захарова И.Н. Лихорадка у детей. Рациональный выбор жаропонижающих лекарственных средств. – М., 2000. – 67 с.
5. Лоурин М.И. Лихорадка у детей.– М.:Медицина.–1985.
6. Моррей Дж.П. (Morray J.P). Синдром Рейе// Интенсивная терапия в педиатрии. В 2 томах: Пер. с англ./ Под ред. Дж.П. Моррея. – М.: Медицина, 1995. – Т. 1. – С.376 – 388.
7. Таточенко В.К. Рациональное применение жаропонижающих средств у детей// РМЖ. – 2000. – Т.8. – № 3–4. – С. 40 – 42.
8. Таточенко В.К. Стратегия применения жаропонижающих препаратов у детей// Medical Market. – 1998. – №2 (29). – С. 10–12.
9. Цыбулькин Э.Б. Лихорадка// Угрожающие состояния у детей. – С.–Петербург: Специальная литература, 1994. – С. 153 – 157.
10. Чебуркин А.В. Клиническое значение температурной реакции у детей. – М., 1992. – 28 с.
11. Чебуркин А.В. Патогенетическая терапия и профилактика острого инфекционного токсикоза у детей. – М., 1997. – 48 с.
12. Atkins E. Patogenesis of fever// Physiol. Rev. – 1960. – 40. – 520 – 646/
13. Autret E., Reboul–Marty J., Henry–Launosis B. et al. Evaluation of ibuprofen versus aspirin and paracetamol on efficasy and comfort in children with fever// Europ. J. Clin. Pharmacol. – 1997. – Vol. 51. – P. 367.
14. Comittee on Infectious Diseases: Aspirin and Reye syndrom// Pediatrics// – 1982. – Vol.69. – P. 810.
15. Duff G.M., Durum S.K. The pyrogenic and mitrogenic actions of interleukin –1 are related// Nature. – 1983. – V.304. – P. 449 – 451.
16. Esch van A. Antipyretic efficacy of ibuprofen and acetaminophen in children with febrile seizures// Arch. Pediatr. Adolesc. Med. – 1995. – Vol. 149 (6). – P. 632 – 637.
17. International Agranulocytosis and Aplastic Anaemia Study Group// JAMA. – 1986. – № 256. – Р. 1749 –1757.
18. Kauffmann R.E. Antipyretic ibuprofen efficacy of ibuprofen vc. acetaminophen // Am. J. Dis. Child. – 1992. – Vol. 146 (5). – P. 622 – 625.
19. Lesko S.M., Mitchell A.A. An assessment of the safety of pediatric ibuprofen. A practitioner–based randomized clinical trial// JAMA. – 1995. – 273 (12). – P. 929 – 933.
20. Lewis G. Prostaglandins in inflammation// J. Reticuloendothel. Soc. – 1977. – № 4. – Р. 385 – 400Reye R.D.K., Morgan G., Baral J. Encephalopathy and fatty degeneration of the viscera: A disease in chilhood// Lancet. – 1963. – № 2 (7311). – Р. 749 – 752.
21. Oppenheim J., Stadler B., Sitaganian P. et al. Properties of interleukin –1. // Fed. Proc. – 1982. – № 2. – Р. 257 – 262.
22. Saper C.B., Breder C.D. Endogenous pyrogens in the CNS: role in the febrile respons. – Prog. Brain Res. – 1992. – 93. – P. 419 – 428.
23. The management of fever in young children with acute respiratory infection in developing countries/ WHO/ ARI/ 93.90, WHO Geneva, 1993.
