Состояние нейрогуморальной регуляции у детей с эрозивными и язвенными поражениями желудка и двенадцатиперстной кишки

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №20 от 18.10.2003 стр. 1136
Рубрика: Педиатрия

Для цитирования: Ситникова Е.П. Состояние нейрогуморальной регуляции у детей с эрозивными и язвенными поражениями желудка и двенадцатиперстной кишки // РМЖ. 2003. №20. С. 1136

Ярославская государственная медицинская академия



Хроническая гастродуоденальная заболеваемость у детей за последние 30 лет увеличилась с 61,8–81,5 до 120–245,5, а в некоторых экологически неблагополучных регионах до 358,1–365,6 на 1000 [1, 2, 3]. При этом постоянно растет удельный вес тяжелых и осложненных форм, отмечается отчетливое омоложение патологии. Эрозивные и язвенные поражения (ЭЯП) составляют в ее структуре до 2,2–4,5% [1,2].

Несмотря на открытие новых этиологических и патогенетических механизмов ЭЯП желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК), заболевания остаются мультифакторными. При этом существенную роль играют наследственная отягощенность, хроническая патология родителей, нарушение режима и качества питания, стрессовые ситуации в семье и школе, неблагоприятный экологический фон [2,4,5].

Патогенез деструктивных заболеваний гастродуоденальной зоны обусловлен нарушениями функций, прежде всего секреторной и моторной [2,6,7,8]. В их основе лежат регуляторные расстройства, затрагивающие корковые и подкорковые центры, вегетативную нервную систему (ВНС), периферический нервно–рецепторный аппарат желудка с системой нейротрансмиттеров и биологически активных веществ. Но если непосредственная роль ВНС в формировании ЭЯП желудка и ДПК, в том числе и у детей, достаточно хорошо описана [4,6,9,10], то нарушения нейрогуморальной регуляции пищеварения находятся в стадии изучения.

Между тем нейромедиаторы (катехоламины, серотонин, гистамин, брадикинины и др.) играют в этом процессе сложную роль, о чем свидетельствует открытие все большего количества этих веществ, общих для мозга и желудка [5,7,11,12,]. Длительно циркулируя в кровеносном русле, они оказывают не только прямое воздействие на чувствительные рецепторы органов и тканей, но и регулируют деятельность гипофиза и структур ретикулярной формации [13], а также формируют долговременное стрессовое состояние [8].

В терапевтической практике доказана роль некоторых из них (адреналина, норадреналина, глюкокортикоидов) в формировании разных топических вариантов язвенной болезни [14,15]. В экспериментальных условиях установлено, что для развития определенной деструктивной патологии важно не просто содержание, а соотношение этих веществ и их метаболитов [11,12].

Хотя деструктивные заболевания гастродуоденальной области часто объединяют в одну группу, они имеют существенные патогенетические и клинические отличия. Можно предположить, что эти отличия, а значит, глубина и степень поражения морфологических субстратов, связаны с характером повреждения механизмов нейрогуморальной регуляции, тем более что в растущем организме ребенка эти механизмы носят сложный и подвижный характер.

Целью настоящего исследования было установление особенностей клиники, состояния вегетативного гомеокинеза и соотношения нейромедиаторов плазмы крови у детей с ЭЯП гастродуоденальной зоны в зависимости от формы заболевания и характера морфологических изменений.

Материал и методы исследования

Основную группу составили пациенты с эрозивными гастродуоденитами – 33 и язвенной болезнью ДПК – 24 ребенка, находившиеся на стационарном лечении в 1999–2002 гг. Верификация диагноза проводилась по ФГДС с прицельной биопсией и последующим гистологическим исследованием, рН–метрией («Гастроскан–5М»), УЗИ органов брюшной полости. Группа сравнения была представлена 25 детьми в возрасте 11–15 лет без гастроэнтерологических жалоб и анамнеза, проходившими обследование в рамках диспансеризации или для оформления в учреждения социального обеспечения.

Функциональное состояние автономной нервной системы оценивалось, согласно классическим представлениям [9,16], путем определения трех интегральных составляющих вегетативного гомеокинеза: исходного вегетативного тонуса (ИВТ); вегетативной реактивности (ВР); вегетативного обеспечения деятельности (ВОД).

Определение содержания гистамина (ГТ) и серотонина (СТ) плазмы крови, а также их синтезирующих и инактивирующих ферментов проводилось спектрофлюориметрическим способом по методике Л.Я. Прошиной [17] с использованием стандартных проб: гистамин дигидрохлорида («Fluka», Швейцария) и серотонин креатинсульфата («Reanal», Венгрия). Уровень катехоламинов (адреналина, норадреналина и дофамина) определялся при окислении йодом с образованием флюоресцирующих продуктов [18]. Определение показателей кининообразующей системы крови (содержание калликреина, прекалликреина, свободных кининов и ингибиторов калликреина) проводилось по биохимически–спектрофотометрическому методу Т.С. Пасхиной [19,20]. Математическая обработка результатов исследований проведена методом вариационной статистики и корреляционного анализа.

Результаты исследования

Средний возраст больных язвенной болезнью (ЯБ) составлял 12,8±1,0 лет, детей с эрозивным гастродуоденитом (ЭГД) – 12,4±0,5 лет. Мальчики и девочки с ЯБ представлены поровну лишь в возрастной группе от 12 до 14 лет (рис. 1), до 11 лет достоверно преобладают девочки (р<0,005), после 14 – мальчики (р<0,05). Такие возрастные особенности связывают с изменением гормонального фона у девочек в период полового созревания [1]. При ЭГД отмечаются другие возрастные закономерности: достоверное преобладание мальчиков в группе от 9 до 11 лет (р<0,05).

 

Рис. 1. Распределение детей с язвенно-эрозивными поражениями желудка и ДПК по возрасту и полу

Оценка кислотообразующей функции желудка при 2–х часовой рН–метрии выявила высокий удельный вес гиперацидных состояний с декомпенсацией ощелачивания (51%) в группе детей с ЭЯ процессами. Субкомпенсация отмечалась в 28% случаев, компенсация – у 14% пациентов. У 4 детей (7%) отмечено нормацидное кислотообразование.

Эндоскопически при эрозивных ГД выявлялись неполные множественные эрозии (от 2 до 6) с локализацией в антральном отделе и луковице ДПК, преимущественно в передней стенке. При ЯБ на слизистой луковицы ДПК обнаруживались глубокие единичные дефекты слизистой размером от 0,5 до 2,0 см. Постъязвенная деформация ДПК отмечена у 2 детей (8,3%). У всех детей определялись признаки активного хронического гастрита (ХГ) и дуоденита (ХГД), в том числе и морфологические.

Общая инфицированность НР по результатам гистологического исследования составила 78,9% (45 человек), при ЯБ – 83,3% (20 детей), при ЭГД – 75,8%.

Проведенный корреляционный анализ позволил выделить ряд значимых факторов пре–, интра– и постнатального онтогенеза: частая заболеваемость язвенной болезнью родственников 1–3 степени родства (r=+0,43; р<0,001); возраст матерей на момент родов 30 лет и более (r=+0,36; р<0,001); анемия во время беременности (r=+0,29; р<0,05) и нефропатия второй половины (r=+0,32; р<0,001). Выявлена прямая корреляционная зависимость с асфиксией в родах (r=+0,50; р<0,005), ранним искусственным вскармливанием (r=+0,34; р<0,001), частыми срыгиваниями и неустойчивым стулом на первом году жизни (r=+0,27; р<0,05). В возрасте старше года – большое количество острых заболеваний пищеварительного тракта (r=+0,27; р<0,05).

Преобладали пациенты с длительным, более трех лет, гастроэнтерологическим анамнезом (r=+0,35; р<0,001). Сезонности обострений эрозивно–язвенных процессов у наших пациентов выявить не удалось (р>0,05). Вместе с тем почти у половины больных имело место малосимптомное течение заболевания, когда деструктивные дефекты СО обнаруживались у пациентов, не предъявлявших жалоб, при проведении контрольных ФГДС.

Основной жалобой большинства детей были боли в животе. Для эрозивно–язвенных заболеваний характерны поздние (44%) и ночные боли (14%). Голодные боли отмечались у 15 больных (62,5%) с ЯБ и 16 пациентов с ЭГД (48,5%). Ночные боли у детей с ЯБ встречались почти в два раза чаще. Высок удельный вес сочетанных болей (45,6%). Преобладали длительные умеренные (42,1%), а также выраженные кратковременные боли (10,5%). Приступообразные боли нередко (21,1%) сопровождались выраженными вегетативными реакциями (преимущественно у детей с ЭГД).

Наряду с болевым синдромом у детей с ЯБ чаще отмечались диспепсические явления (тошнота у 8, изжога у 13, отрыжка у 14 больных), у детей с ЭГД соответственно у 3, 16 и 8 пациентов. В возрасте до 11 лет наблюдалось снижение аппетита (14%), в подростковом возрасте достоверно чаще встречались изжога (50,9%) и запоры (17,5%).

Синдром хронической неспецифической интоксикации также чаще выявлялся у больных ЯБ.

В качестве сопутствующей преобладала функциональная патология желчевыводящих путей (15 человек или 26,3%) и поджелудочной железы (соответственно 8 или 14%), а также дисбактериоз кишечника (6 или 10,5%). У 4 детей (7%) были выявлены нарушения осанки, у 3 (5,3%) – увеличение щитовидной железы 1–2 степени.

Все пациенты осматривались психотерапевтом. Обращает на себя внимание множество выявленных отклонений в психоэмоциональной сфере детей основной группы: эмоциональные расстройства детского возраста (15,8%); девиантное поведение, фобические тревожные расстройства и нарушения социального поведения – также у 15,8% детей. Т.е. каждый третий ребенок нуждался в коррекции поведенческих реакций.

Анализ показателей ИВТ (рис. 2) продемонстрировал увеличение тонуса парасимпатического отдела, что выразилось в достоверном (более чем двукратном) учащении случаев ваготонии среди этих больных (как с ЯБ, так и с ЭГД) по сравнению со здоровыми – 70% и 68% против 26% соответственно (р<0,001).

 

Рис. 2. Распределение детей с деструктивными поражениями желудка и ДПК по типу ИВТ

В дополнение к клинической оценке исходного вегетативного тонуса для характеристики функционального состояния автономной нервной системы использовался метод вариационной пульсографии по Р.М. Баевскому с расчетом важнейших параметров [4]. Такие показатели кардиоинтервалографии, как величина моды (Мо) и амплитуда моды (АМо), у большинства пациентов не выходили за пределы «физиологического коридора». При оценке индекса напряжения (ИН) больные дети с ЭГД и ЯБ имели в равных долях ваготоническую и нормотоническую направленность вегетативного статуса (по 40%), в то время как при определении ИВТ с помощью таблиц выявлялось значительное достоверное преобладание ваготонической направленности. Наиболее отчетливо индекс напряжения менялся (в сторону нарастания) при увеличении стажа заболевания.

Результаты оценки вегетативной реактивности показывают, что у подавляющего числа больных она была инвертирована (рис. 3), причем у 58% (ЯБ) и 69% (ЭГД) – в сторону преобладания гиперсимпатикотонического варианта (р<0,001), что свидетельствует о напряженности адаптационно–компенсаторных механизмов. У 20% детей отмечались асимпатикотоническая и симпатикоастеническая ВР, указывающие на их истощение. Только в 19 и 12% случаев у этих больных обнаружен нормальный тип ВР, тогда как у здоровых детей этот тип ВР представлен значительно чаще (59%).

 

Рис. 3. Типы вегетативной реактивности у детей с эрозивно-язвенными поражениями гастродуоденальной зоны

У подавляющего большинства больных (более 2/3) ВОД было нарушено. Преобладал недостаточный вариант ВОД, тогда как избыточный вариант обеспечения наблюдался у единичных пациентов.

Содержание катехоламинов (КА) плазмы крови в группе пациентов с ЯБ существенно отличалось как от больных с ЭГД, так и от показателей здоровых детей (рис. 4) Активность КА–ергической системы нарастала по мере углубления степени поражения СО. Так, при ЭГД наблюдалось повышение концентрации как адреналина (АД), так и норадреналина (НА) в крови в 2,7 и 1,7 раза соответственно на фоне сохранения уровня дофамина (ДА). Соотношение АД/НА повышалось в 1,6 раза, что является свидетельством преобладания адреналового звена САС. После лечения уровень катехоламинов в плазме крови снижался, особенно АД, не достигая, однако, показателей здоровых детей (р<0,05). Соотношение АД/НА возвращалось к норме.

 

Рис. 4. Содержание катехоламинов в крови больных с эрозивно-язвенными заболеваниями гастродуоденальной зоны

При язвенной болезни на фоне обострения содержание АД и НА в крови также резко повышалось (р<0,001), особенно АД, но падала концентрация ДА (р<0,05). В период ремиссии у больных с ЯБ сохранялась адреналинемия, превышая норму в 2 раза. Но резко увеличивался уровень ДА (в 1,5 раза по сравнению со здоровыми детьми). Соотношение АД/НА повышалось в 1,5 раза.

Особый интерес представляет изучение системы гистамина, т.е. уровень самого биогенного амина, а также состояние его синтезирующих и инактивирующих ферментов при значительных повреждениях слизистой оболочки желудка с учетом известного агрессивного действия ГТ (рис. 5).

 

Рис. 5. Показатели обмена гистамина в крови больных с ЯБ и ЭГД относительно эдоровых детей

На фоне обострения ЯБ имело место повышение содержания ГТ в крови на 53%. Уровень гистаминсинтезирующих ферментов (ГСФ) при этом возрастал в крови в 3,8 раза, активность инактивирующего фермента – диаминооксидазы (ДАО) снижалась на 65%. При лечении уровень ГТ падал ниже контрольных значений (р<0,05), активность ГСФ крови уменьшалась более чем в 2 раза, однако достоверно превышала показатели здоровых детей (р<0,05). Активность ДАО увеличивалась на 17%, не достигая контрольных показателей (р<0,05). В данном случае гистаминемия отмечалась преимущественно за счет повышения активности синтезирующих ферментов и в меньшей степени – снижения инактивации.

При обострении ЭГД гистаминемия носила более выраженный характер также за счет повышения в 3 раза активности ГСФ и снижения уровня ДАО (р<0,001). В период ремиссии уровень гистамина крови уменьшался в 3 раза, возвращаясь к нормальным показателям, при этом активность обеих ферментных систем также приходила к контрольным значениям. В этом случае система гистамина продемонстрировала способность к стабилизации.

Система серотонина (СТ) также активно участвует в патогенезе заболеваний желудка и ДПК, особенно язвенно–эрозивных [3,12]. Характер изменений всех компонентов системы при этой патологии представлен на рисунке 6. В период обострения в крови больных обеих групп уровень СТ существенно снижался (р<0,005). Но вот изменения в самой системе носили разный характер. При ЯБ активность серотонин–синтезирующих ферментов (ССФ) была повышенной в 4 раза, однако пропорционально высокой была и активность инактивирующего фермента – моноаминооксидазы (МАО), что подтверждается высокой концентрацией метаболита серотонина – 5–оксииндолуксусной кислоты (5–ОИУК). У детей с ЭГД активность ССФ и МАО была ниже контрольных значений, концентрация 5–ОИУК также была низкой.

 

Рис. 6. Обмен серотонина в крови больных с ЯБ и ЭГД относительно эдоровых детей

В период ремиссии содержание СТ в крови у больных с эрозивными гастродуоденитами восстанавливалось за счет нормализации соотношения синтезирующих и инактивирующих ферментов его системы. При ЯБ после лечения отмечалась выраженная гиперсеротонинемия (в 2,6 раза), за счет падения активности МАО, что подтверждается достоверно низкой концентрацией 5–ОИУК. Коэффициент СТ/ГТ в острый период ЯБ и ЭГД уменьшался в 3 и 7,5 раза соответственно.

С учетом изменения активности калликреин–кининовой системы (ККС), связанной патогенетически с деятельностью других нейромедиаторов [12], были изучены компоненты кининогенеза при эрозивных и язвенных поражениях гастродуоденальной зоны у детей (рис. 7).

 

Рис. 7. Показатели ККС крови при ЯБ и ЭГД относительно эдоровых детей

Активность калликреина, свидетельствующая об общей активности кининообразующих ферментов, увеличивалась в остром периоде обоих заболеваний (р<0,01), при ЯБ достоверно выше (р<0,05). После лечения показатель возвращался к норме лишь при эрозивных, т.е. менее глубоких поражениях СО. При язвенном процессе активность кининогеназ оставалась достоверно высокой (р<0,05).

Уровень свободных кининов сыворотки крови увеличивался на остроте эрозивно–язвенных процессов в 3–4 раза, оставался высоким в периоде клинической ремиссии, причем при ЭГД достоверно выше, чем при ЯБ (р<0,05).

На остроте деструктивного процесса отмечается сниженная активность ингибитора калликреина при обоих заболеваниях, не возвращающаяся к норме в ремиссию. Уровень прекалликреина особенно существенно менялся в острый период ЯБ, он был в 2 раза выше, чем при ЭГД, и в 4 раза, чем у здоровых лиц. После лечения данный показатель оставался сниженным в 2 раза.

Заключение

Проведенное исследование у детей с ЭЯП выявило функциональные нарушения вегетативной нервной системы, которые не имеют специфического характера и свидетельствуют о преобладании тонуса парасимпатического отдела ВНС. Считается, что подобная дистония носит компенсаторный характер в ответ на усиление симпатических влияний – стрессовых факторов [10]. По данным ИВТ в группе пациентов чаще определялась ваготония, у них преобладала гиперсимпатикотоническая вегетативная реактивность и недостаточный тип ВОД. Подобные изменения ВР и ВОД могут служить доказательством напряженности процессов вегетативного гомеостазирования в сторону усиления холинэргических влияний в периферическом звене нервной системы и их неустойчивости у детей с ЭЯП желудка и ДПК.

В то же время у больных с деструктивными поражениями гастродуоденальной зоны отмечаются глубокие и специфические нарушения нейромедиаторного баланса. Они не восстанавливаются полностью в период ремиссии, степень выраженности максимальна при язвенных процессах.

Исследования содержания катехоламинов больных с различными формами деструктивных заболеваний желудка и ДПК свидетельствуют, что у детей с обострением ЯБ и ЭГД имеют место признаки напряженности компенсаторных резервов САС. Это выражалось в повышении активности адреналового звена, особенно при ЯБ. Увеличение содержания КА вазоконстрикторного действия (АД, НА) при снижении ДА, являющегося вазодилататором, усугубляет нарушения кровообращения в стенке желудка. После проведения традиционной терапии гиперкатехоламинемия, обладающая «разрушительным» эффектом по отношению к регуляции ВНС, сохраняется. Т.е. современное лечение ЯБ практически не влияет на функцию КА–ергической системы организма ребенка, активность САС остается повышенной. При этом, безусловно, возникают еще более глубокие нарушения интеграции звеньев ВНС.

Изменения в системе гистамина также имеют неоднозначный характер. При обоих заболеваниях гистаминемия формируется, по–видимому, преимущественно за счет повышения активности синтезирующих ферментов и в меньшей степени – за счет снижения инактивации ГТ. Однако при язвенных поражениях высокий уровень гистамина сохраняется и после лечения, в то время как при ЭГД возвращается к контрольным значениям, подтверждая способность системы ГТ к стабилизации.

В системе серотонина при ЯБ в период обострения имеет место избыточное образование этого нейромедиатора, но вместе с тем и большое разрушение, при ЭГД – первоначально низкий уровень обмена серотонина (как образования, так и разрушения). В период ремиссии содержание СТ в крови у больных с эрозивными гастродуоденитами восстанавливается до контрольных значений за счет нормализации соотношения синтезирующих и инактивирующих ферментов системы. При ЯБ после лечения сохраняется гиперсеротонинемия за счет падения активности инактивирующего фермента. Соотношение СТ/ГТ, уменьшающееся на остроте обострения, свидетельствует о преобладании тонуса гистаминергической системы. В период ремиссии происходит сдвиг в сторону серотонинергической системы, более выраженный при язвенных процессах.

При воспалительных заболеваниях желудка и ДПК, сопровождающихся деструкцией тканей, имеет место активация ККС крови, но характер изменений также существенно различается при язвенных и эрозивных поражениях. В обоих случаях наблюдается срыв компенсаторно–адаптационной реакции кининовой системы, однако при ЯБ нарастающая диспропорция показателей носит более выраженный характер. Идет увеличение эстеразной активности калликреина и снижение инактивации свободных кининов, которые в больших количествах вызывают повреждение целостности тканей, изменение рН среды, выход лизосомальных ферментов и тканевую ишемию. В свою очередь, каскадное включение столь сложной гуморальной системы моделирует такие эффекты, как изменение микроциркуляции, проницаемости клеточных мембран, сокращение гладких мышц, болевой эффект. Степень активации ККС четко коррелирует с формой заболевания и имеет прогностическое значение.

Различия в характере нейрогуморальных нарушений свидетельствуют о существенных патогенетических отличиях эрозивных и язвенных процессов и определенных возможностях компенсаторного резерва при ЭГД. Степень выраженности морфологических изменений СО зависит от особенностей нейрогуморальной реактивности детского организма и состоятельности компенсаторно–приспособительных механизмов.

 

Литература:

1. Волков А.И. Хронические гастродуодениты и язвенная болезнь у детей.// Рос. мед. журн. – 1999. – Т. 7, №4. – С. 21–25.

2. Детская гастроэнтерология (избранные главы). Под ред. А.А. Баранова, Е.В. Климанской, Г.В. Римарчук. – М., 2002. – 592 с.

3. Ипатов Ю.П., Комарова Л.Г., Переслегина И.А. и др. Ключи к проблеме гастроэнтерологических заболеваний у детей. – Н.–Новгород, Изд–во Волго–Вятской академии государственной службы, 1997. – 218 с.

4. Кравцова Т.Ю. Механизмы дизрегуляции при обострении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. // Рос. гастроэнтерол. журн. – 2000. – Т.1, №1 – С.21–24.

5. Talley N., Zinsmeister A., Schleck C. et al. Dyspepsia and dyspepsia subgroups: population–based study // Gastroenterology. – 1992. – V.102. – p.1259–1268.

6. Бельмер С.В., Гасилина Т.В. Функциональные нарушения пищеварительной системы у детей. // Сб. материалов 7–й конференции «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей». –М. –2000.– С.69–75.

7. Эттингер А.П. Основы регуляции электрической и двигательной активности желудочно–кишечного тракта. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колонопроктол. – 1998. – Т.6, №4 – С.13–17.

8. Kontureh S.Y. Mechanismus of gastroprotecion //Scand. J. Gastroenterol.–1990. – V.25 – №174. – p.15–28.

9. Вейн A.M. (ред.) Заболевания вегетативной нервной системы. – М.: Медицина, 1991. – 624 с.

10. Кузмичев Ю.Г., Ипатов Ю.П. Вегетативные дисфункции у детей. – Н.– Новгород, Изд–во Волго–Вятской академии государственной службы, 1998. – 70 с.

11. Амиров Н.Ш. Гетерогенность патогенеза язвообразования в желудке и двенадцатиперстной кишке. // Материалы I Рос. конгресса по патофизиологии. – М. – 1996. – С.130.

12. Крыжановский Г.Н. Введение в общую патофизиологию. – М.: Наука, 2000. – 71 с.

13. Уголев А.М., Радбиль О.С. Гормоны пищеварительной системы: физиология, патология, теория функциональных блоков. – М.: Наука, 1995. – 283 с.

14. Амиров Н.Ш. Сравнительное исследование патогенеза язвообразования в желудке и двенадцатиперстной кишке. – Рос.гастроэнтерол.журнал. – 1997,. №4 – с.57–58.

15. Логинов А.С., Арбузова В.Г., Амиров Н.Ш. и др. Сравнение патогенеза и клинической картины язвенной болезни желудка и язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. // Рос. гастроэнтерол. журн. – 2000. –Т.6, №4 – С.5–14.

16. Белоконь Н.А., Шварков С.Б., Осокина Г.Г. Подходы к диагностике синдрома вегетососудистой дистонии у детей. // Педиатрия. – 1986. – №1. – С.37–41.

17. Прошина Л.Я. Исследования серотонина и гистамина в одной пробе крови // Лаб. дело. – 1981. – №2. – С.90–93.

18. Осинская В.О. Исследования обмена адреналина и норадреналина в тканях животного организма.// Биохимия. – 1997. – № 3. – С.537–539.

19. Колб А.П., Камышников В.Г. Справочник по клинической химии. – Минск: Беларусь. – 1982. – 366 с.

20. Лабораторные методы исследования в клинике. Под редакцией Меньшикова В.В. – М.: Медицина, 1987. – 368 с.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak