Введение
Бронхит — воспалительное заболевание легких без
образования инфильтративных изменений в их паренхиме [1]. Бронхит может быть как проявлением ОРВИ, так и ее осложнением, обусловленным присоединением вторичной бактериальной микрофлоры на фоне или после перенесенной ОРВИ. Заболеваемость острым бронхитом в России составляет в среднем 75–250 на 1000 детей в год, т. е. на 2 порядка выше, чем пневмонией. Наиболее часто у детей бронхит встречается в возрастной категории 1–3 года [1].
Считается, что вирусы являются первопричиной примерно 90% случаев острого бронхита [2]. Несмотря на это, в проспективном исследовании, целью которого являлось изучение этиологии и исходов инфекций нижних дыхательных путей у взрослых, вирусы были выделены только примерно у четверти пациентов с данным заболеванием [3].
При этом данные о роли бактерий в этиологии и патогенезе острого бронхита остаются противоречивыми: бактериальные штаммы выделяют из мокроты у меньшинства пациентов с острым бронхитом, а биопсия бронхов и вовсе не показывает бактериальную инвазию [3, 4].
Преимущественную роль вирусов в этиологии острого бронхита подтверждают и неоднозначные обобщенные результаты применения антибиотиков для его лечения. По результатам проведенного Кокрейновским сообществом метаанализа 11 клинических исследований (n=3841), посвященных изучению эффективности применения антибиотиков при остром бронхите, не было выявлено преимуществ (клинического улучшения) по сравнению с плацебо (отношение рисков [ОР] 1,07, 95% доверительный интервал [ДИ] 0,99–1,15) [5].
Лечение острого бронхита
Согласно клиническим рекомендациям Министерства здравоохранения РФ по лечению острого бронхита у детей [1] назначение антибиотиков не рекомендуется (сила рекомендации 1; уровень доказательности A), так же как и не рекомендуется использование антигистаминных препаратов, электропроцедур (сила рекомендации 1; уровень доказательности C), горчичников, жгучих пластырей, банок (сила рекомендации 1; уровень доказательности C).
В то же время рекомендовано применение муколитических и отхаркивающих средств при вязкой, трудноотделяемой мокроте, без определенной конкретизации классов таких средств и международных непатентованных наименований. Амброксола гидрохлорид, ацетилцистеин и карбоцистеин приводятся в данном руководстве только в качестве примера. Роль фитотерапии в лечении кашля переоценить трудно. Наиболее эффективными и безопасными средствами, применямыми с этой целью, являются препараты, включающие экстракты травы тимьяна, листьев плюща и корней первоцвета. Трава тимьяна обладает секретолитическим, отхаркивающим, бронхоспазмолитическим, антибактериальным и противовоспалительным свойством, тогда как листья плюща и корень первоцвета оказывают отхаркивающее и спазмолитическое действие на дыхательные пути [6–8].
Фокус на фитотерапию
Одними из самых изученных и эффективных растительных лекарственных средств для лечения острого бронхита являются оригинальные комбинированные растительные препараты Бронхипрет® (комбинация травы тимьяна и листьев плюща) в лекарственной форме «сироп» и Бронхипрет® ТП (комбинация травы тимьяна и корня первоцвета) в лекарственной форме «таблетки, покрытые пленочной оболочкой».
Препараты производятся в Германии фитофармацевтической компанией «Бионорика СЕ». Высокое качество лекарственных средств обеспечивается оригинальной концепцией фитониринга (от англ. Phytoneering: phyton — растение и engineering — инженерия, разработка, технология), используемой в их производстве. Указанная концепция подразумевает симбиоз химико-фармацевтического изучения эффектов растительных действующих веществ и их дальнейшую реализацию с помощью инновационных технологических процессов и современных методов производства, а также последующего клинического изучения их применения с соблюдением принципов доказательной медицины.
Эффективность препаратов Бронхипрет® и Бронхипрет® ТП в фармакотерапии острого бронхита доказана в многочисленных клинических исследованиях, наиболее значимые из которых рассмотрены в данном обзоре.
Обзор клинических исследований эффективности и безопасности препаратов Бронхипрет® и Бронхипрет® ТП
Фармакотерапия острого бронхита с продуктивным кашлем у взрослых была изучена в 2 исследованиях, выполненных по «золотому стандарту» доказательной медицины: дизайн исследования — рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое.
В первом исследовании изучали эффективность применения сиропа Бронхипрет®. В этом исследовании участвовали 360 пациентов. В основной группе пациенты (n=182, средний возраст — 43,4±17,7 года, 47,8% мужчин) получали сироп Бронхипрет®, в контрольной группе (n=178, средний возраст — 41,5±17,3 года, 45,5% мужчин) пациенты получали плацебо. Продолжительность терапии каждого пациента составила 11 дней, за это время каждый из них 3 раза посещал врача. Авторы показали, что эффективность препарата Бронхипрет® превосходила эффективность плацебо. У пациентов, получавших сироп Бронхипрет®, частота приступов кашля снизилась на 77,6% по сравнению с исходной частотой, у пациентов группы плацебо — на 55,9% (различия между группами достоверны, р=0,0001).
К концу исследования количество пациентов, у которых полностью купировались приступы кашля, в основной группе было в 2 раза выше, чем в контрольной (28,6% и 14,6% соответственно; р=0,0013). Безопасность применения сиропа Бронхипрет® и плацебо была сопоставима. Частота развития нежелательных явлений (НЯ) достоверно между группами не отличалась: у пациентов группы Бронхипрет® данный показатель составил 3,8% (7/182), а у пациентов группы плацебо — 4,5% (8/178) [9].
Во втором исследовании лечения острого бронхита
с продуктивным кашлем у взрослых оценивали эффективность препарата Бронхипрет® ТП (таблетки, содержащие комбинацию экстрактов тимьяна и первоцвета). Продолжительность лечения составила также 11 дней (с 3 посещениями врача-исследователя). В исследование было включено 360 пациентов: 182 — в основную группу (средний возраст — 41,9±14,9 года, 42,3% мужчин) и 178 — в группу плацебо (средний возраст — 43,5±16,4 года, 38,2% мужчин). У пациентов, получавших Бронхипрет® ТП, частота приступов кашля снижалась на 73,7% по сравнению с исходной частотой, а у пациентов из группы плацебо — на 57,8% (различия между группами достоверны; р<0,0001). Уменьшение частоты приступов кашля на 50% по сравнению с исходной при лечении исследуемым препаратом достигалось на 5-й день, что было примерно на 2 дня раньше, чем у пациентов из группы плацебо. К концу исследования число пациентов, у которых не было кашля, в группе Бронхипрет® ТП было более чем в 2 раза выше, чем в группе плацебо (28,6% и 10,7% соответственно; р<0,0001). При этом безопасность применения препарата Бронхипрет® ТП (таблетки, покрытые пленочной оболочкой), так же как и в исследовании препарата Бронхипрет® (сироп), была сравнима с таковой плацебо: частота НЯ в группе Бронхипрет® ТП составила 1,6% (3/183), а в группе плацебо — 1,7% (3/178) и существенно между группами не отличалась. В основной группе 2 НЯ авторы классифицировали как умеренные (нарушения в евстахиевой трубе, боль в спине), а 1 НЯ — как слабое (наружный отит). В группе плацебо все 3 НЯ были классифицированы как слабые (рвота, диспепсия, ринит). Тяжелых или серьезных нежелательных явлений не было отмечено ни в одной из групп [10].
Сравнительная эффективность растительного лекарственного средства Бронхипрет® (в лекарственной форме «таблетки, покрытые оболочкой») у пациентов с острым или обострением хронического бронхита изучали в мультицентровом проспективном когортном исследовании, в котором в качестве препаратов сравнения использовались синтетические муколитики — амброксол и ацетилцистеин. В исследование включили 7783 пациента, из которых 3139 взрослых в возрасте 40,9±18,6 года и 1490 детей в возрасте 5,7±2,9 года получали Бронхипрет®, 590 взрослых в возрасте 41,4±19,1 года и 479 детей в возрасте 5,7±2,9 года принимали амброксол, а 1044 взрослых в возрасте 43,5±18,7 года и 299 детей в возрасте 6,6±2,5 года — ацетилцистеин. В качестве основного критерия оценки эффективности использовалось понятие ОР, или отношения шансов (англ. Odds Ratio), значение которого <1 означало более высокую сравнительную эффективность препарата Бронхипрет®, значение >1 свидетельствовало о лучшей сравнительной эффективности препарата сравнения, если же ОР = 1, то эффективность препаратов была сопоставима. В данном исследовании применение препарата Бронхипрет® у взрослых сопровождалось более выраженным уменьшением частоты приступов кашля, чем при применении амброксола (днем ОР 0,51, при 95% ДИ 0,43–0,6; ночью ОР 0,53, при 95% ДИ 0,45–0,63), по сравнению с ацетилцистеином (днем ОР 0,56, при 95% ДИ 0,49–0,64; ночью ОР 0,54, при 95% ДИ 0,47–0,62), эффективнее улучшало общее состояние пациентов по сравнению с амброксолом (ОР 0,49, при 95% ДИ 0,42–0,58) и ацетилцистеином (ОР 0,52, при 95% ДИ 0,46–0,6), эффективнее уменьшало количество мокроты как по сравнению с амброксолом (ОР 0,69, при 95% ДИ 0,58–0,82), так и по сравнению с ацетилцистеином (ОР 0,79, при 95% ДИ 0,69–0,9). Аналогичные результаты, но выраженные в меньшей степени, были получены и в детской популяции. Бронхипрет® эффективнее уменьшал количество мокроты по сравнению с амброксолом (ОР 0,71, при 95% ДИ 0,55–0,91) и улучшал общее состояние пациентов (ОР 0,8, при 95% ДИ 0,67–0,97). При этом отмечалась его хорошая переносимость как у взрослых, так и у детей. У взрослых нарушения со стороны органов пищеварения отмечались в 0,48% случаев, различные дермальные проявления — в 0,06% случаев, нарушения со стороны дыхательной системы — в 0,06% случаев, а у детей — в 0,4% и 0,2% случаев соответственно [11].
Была изучена эффективность монотерапии препаратом Бронхипрет® (в лекарственной форме «сироп») острых респираторных инфекций (ОРИ) с кашлем у детей. В проспективное открытое рандомизированное контролируемое исследование включили 60 детей в возрасте от 2 до 6 лет, больных ОРИ с кашлем. Все включенные дети были рандомизированы в 2 группы. В основной группе в качестве монотерапии назначали сироп Бронхипрет® по 3,2 мл 3 р./сут. В группе сравнения пациенты получали общепринятую терапию: другие отхаркивающие средства, антисептики для орошения горла, сосудосуживающие препараты и иммуномодуляторы в стандартных возрастных дозировках. В группе пациентов, получавших сироп Бронхипрет®, средняя продолжительность течения ОРИ оказалась достоверно меньше, чем при назначении комплекса других отхаркивающих, местных антисептических и сосудосуживающих средств (7,23±0,51 сут против 9,5±0,70 сут), так же как и продолжительность кашля (7,27±0,51 сут против 9,4±0,71 сут). Также очень важно, что наблюдалось достоверно более редкое назначение антибактериальной терапии детям, получавшим сироп Бронхипрет®. Необходимость изменения схемы лечения в связи с нарастанием выраженности инфекционно-воспалительного процесса, распространением на другие отделы респираторного тракта или проявлением НЯ на 4–5-е или 7–9-е сут возникла в 43% случаев (13 больных) при лечении сиропом Бронхипрет® и в 63% (19 больных) — при назначении других препаратов. В то же время в сравниваемых группах достоверно не различалась частота НЯ. У 1 ребенка, получавшего Бронхипрет®, на 3-й день были отмечены признаки дерматита. В группе сравнения НЯ зарегистрировали у 3 детей: один ребенок жаловался на тошноту, была однократная рвота; у второго отмечали выраженную возбудимость, у третьего наблюдали обструктивный синдром. Однако во всех перечисленных случаях доказательств непосредственной связи с применявшимися препаратами обнаружено не было [12].
Безопасность и эффективность применения препарата Бронхипрет® у пациентов с ОРВИ и аллергическими заболеваниями были изучены в еще одном проспективном открытом когортном исследовании, в котором оценивалась эффективность лечения препаратом Бронхипрет® кашля на фоне ОРВИ у пациентов, страдающих аллергическим риносинуситом, бронхиальной астмой легкой и средней тяжести. В исследовании участвовало 648 пациентов (из них 146 детей в возрасте 2–15 лет), которые были распределены на 2 группы (когорты). Пациентам 1-й группы, включавшей 550 человек (средний возраст — 38,9±2,89 года, 41% — мужского пола), лечение проводилось препаратом Бронхипрет®. Остальные 98 пациентов (средний возраст — 41,1±2,13 года, 29% — мужского пола), получавшие стандартную терапию ОРВИ, входили во 2-ю группу. Обе группы пациентов были сопоставимы по клинической характеристике, полу и возрасту. В обеих группах больные страдали частыми ОРВИ (более 3 раз в год) на фоне аллергического риносинусита и бронхиальной астмы. Лечение проводилось препаратом Бронхипрет® в течение 3 мес. Затем в течение 12 мес. после окончания курса лечения пациенты находились под наблюдением. У всех пациентов на фоне терапии достигнут положительный клинический результат. При этом у 111 больных (20,2%) из 1-й группы и 34 больных (34,7%) из 2-й наблюдалось полное купирование симптомов, связанных с инфекцией. При этом за время наблюдения число случаев ОРВИ в 1-й группе снизилось до 1,32 в год, а во 2-й группе такой динамики получено не было. Все 550 пациентов 1-й группы (100%) за период лечения жалоб на непереносимость препарата не предъявляли. Таким образом, был сделан вывод об эффективности и безопасности исследуемого препарата как для лечения, так и для профилактики ОРВИ, в т. ч. и у пациентов с аллергическими заболеваниями [13].
Еще одно масштабное постмаркетинговое наблюдательное исследование применения препарата Бронхипрет® в лекарственной форме «сироп» для лечения острого бронхита с продуктивным кашлем у детей включало данные лечения 1234 пациентов различных возрастных групп: 611 (49,5%) девочек, 623 (50,5%) мальчика в возрасте от 7 мес. до 17 лет, из них 12 детей младшего возраста (<2 лет), 372 дошкольника (2–5 лет), 438 школьников (6–11 лет) и 412 подростков (12–17 лет). Пациенты принимали сироп от кашля в соответствующих возрасту дозировках (2–5 лет — 3,2 мл 3 р./сут; 6–11 лет — 4,3 мл 3 р./сут, 12–17 лет — 5,4 мл 3 р./сут). Длительность наблюдения составила в среднем 10 дней. В целом 973 пациента (78,8%) получали монотерапию сиропом Бронхипрет®, 135 пациентов (10,9%) — фитопрепарат в комбинации с антибиотиками и 126 пациентов (10,2%) — фитопрепарат в комбинации с другими препаратами (преимущественно назальными средствами и средствами от простуды). На фоне проводимой терапии лекарственным средством Бронхипрет® к 10 дню исследования отмечалось уменьшение эпизодов кашля на 81,3% (с 25,1±24,2 до 4,7±10,8). Суммарный балл по шкале тяжести бронхита (Bronchitis Severity Score, BSS) также снижался как при монотерапии препаратом Бронхипрет®, так и при сопутствующем лечении антибиотиками в среднем на 46,1% на 4-е сут исследования и на 85,4% на 10-е сут. При этом у 2 пациентов (0,2%) из 1234 отмечены преходящие, нетяжелые НЯ с возможной связью с проводимой терапией. В целом переносимость препарата была хорошей или очень хорошей в 96,5% случаев [14].
Сравнительные с антибактериальной терапией эффективность и безопасность препарата Бронхипрет® (в лекарственной форме «сироп») в лечении острого бронхита у детей были изучены в российском многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании. В исследование были включены 182 пациента обоего пола в возрасте от 2 до 6 лет с диагнозом острого бронхита с продуктивным кашлем, повышением аксиллярной температуры >38,0 °C и уровнем лейкоцитов <15×109/л. Пациенты были рандомизированы на 3 группы. В 1-й группе пациенты получали Бронхипрет®, во 2-й группе — амоксициллин, в 3-й группе — комбинацию фитопрепарата и антибиотика. При этом сывороточный уровень прокальцитонина (ПКТ) был выбран критерием (это отличало данное исследование от остальных) для разделения пациентов на 2 подгруппы: с признаками бактериальной инфекции (ПКТ ≥0,25 нг/мл) и без нее (ПКТ<0,25 нг/мл).
Для определения диагностической ценности данного параметра (ПКТ) исследователи опирались на работу M. Christ-Crain et al. (2004), в которой сывороточный ПКТ оценивали с позиции маркера бактериальных инфекций нижних дыхательных путей [15]. Согласно результатам данного исследования наличие низкого уровня сывороточного ПКТ (<0,25 нг/мл) указывает на то, что у пациентов нет бактериальной инфекции, т. е. они не нуждаются в назначении антибактериальных препаратов. В подгруппе пациентов с уровнем ПКТ<0,25 нг/мл (n=149) доля пациентов, ответивших на лечение, по оценке исследователя, была одинаковой во всех 3 группах (97,8%, 98,1%, 98,0% соответственно) после 7 дней лечения. Таким образом, в исследовании была показана не уступающая эффективность фитотерапии препаратом Бронхипрет® в сравнении с антибиотикотерапией, которая была подтверждена как для подгруппы пациентов с низким уровнем ПКТ (<0,25 нг/мл), так и для всех пациентов после 7 дней лечения. Очень важно, что отмечалась тенденция к ускорению выздоровления на фоне терапии препаратом Бронхипрет®, которая заключалась в меньшем времени до возврата к нормальной повседневной активности (4,0 сут на фоне приема исследуемого препарата против 5,0 сут в группах антибиотикотерапии и комбинированной терапии) и в меньшем времени до прекращения ночного кашля (4,0 сут против 6,0 сут в других группах соответственно). Не менее ценен результат исследования, показывающий, что при сравнимой эффективности лечения в группах монотерапии применение препарата Бронхипрет® в комбинации с антибиотиком повышало эффективность лечения пациентов с высоким уровнем ПКТ. Статистически значимые различия при сравнении фито- и антибиотикотерапии в отношении вторичных конечных точек не были выявлены: прекращение участия в исследовании и необходимость назначения другого антибиотика, продолжающийся или возобновившийся по окончании лечения бронхит и др. Что касается безопасности лечения, то количество пациентов, сообщивших хотя бы об одном НЯ, было одинаковым в группе фитотерапии (7 из 62 пациентов, 11,3%) и в группе антибиотика (6 из 60 пациентов, 10,0%), но в группе комбинированной терапии только 2 из 59 пациентов сообщили о НЯ (3,4%). Все НЯ разрешились в течение исследования. Серьезных НЯ отмечено не было [16].
В еще одном исследовании (открытом рандомизированном) сравнивали эффективность применения препарата Бронхипрет® в лекарственной форме «сироп» и ингаляций физиологического раствора NaCl 0,9% через небулайзер в лечении острого трахеобронхита с продуктивным кашлем. В это исследование было включено 50 детей в возрасте от 3 мес. до 6 лет, рандомизированных в равные группы изучаемого препарата и ингаляций. Бронхипрет® назначали в возрастной дозировке, ингаляции физиологического раствора NaCl (3 мл) через небулайзер проводили 3 р./сут. У всех детей (100%) на фоне лечения сиропом Бронхипрет® к 5-му дню было отмечено снижение числа эпизодов кашля днем и ночью. Самый ценный результат, полученный в данном исследовании, заключался в значительном снижении среднего количества эпизодов кашля ночью с 13,6 до 3,2 (т. е. в 4,2 раза; р<0,01). А у детей, использовавших физраствор, снижение числа эпизодов кашля ночью и днем было отмечено у 72% (различия между группами статистически достоверны; р<0,02). При этом у 28% число эпизодов кашля либо осталось на прежнем уровне, либо несколько увеличилось, а количество эпизодов кашля ночью снизилось только в 1,4 раза. К 10-му дню лечения у детей из группы препарата Бронхипрет® среднее количество эпизодов кашля днем составило 1,3, а ночью — 1,1 (т. е. по сравнению со средним количеством эпизодов кашля до лечения снизилось в 10,5 раза). При этом у 34% приступы кашля совсем прекратились. У детей же контрольной группы к 10-му дню лечения среднее количество эпизодов кашля снизилось в 2,1 раза днем и в 2,6 раза ночью по сравнению с количеством эпизодов кашля до лечения. Следует отметить, что в группе ингаляций с физраствором ни в одном случае не было отмечено полного прекращения кашля. При этом у всех пациентов отмечалась хорошая переносимость препарата Бронхипрет®. Нежелательных лекарственных реакций при применении препарата отмечено не было [17].
И, наконец, в еще одном открытом рандомизированном проспективном исследовании была оценена эффективность добавления препарата Бронхипрет® (сироп) к стандартной терапии ОРВИ, сопровождающейся сухим кашлем, у часто болеющих детей. В исследовании приняли участие 54 ребенка, перенесших более 6 эпизодов ОРВИ в год, в возрасте от 1 года до 6 лет, из них 25 (46%) мальчиков и 29 (54%) девочек. Всем пациентам назначали теплое щелочное питье, по показаниям — жаропонижающие средства (парацетамол), деконгестанты, местные антибиотики. Пациенты были рандомизированы на 2 группы. Пациенты 1-й группы (n=28) дополнительно к базовой терапии получали Бронхипрет® сироп 3 р./сут в течение 7–10 дней в дозе, соответствующей возрасту пациентов. Пациентам 2-й группы (n=26) в течение 7–10 сут проводилась только стандартная терапия. На 3–4-е сут лечения у пациентов 1-й группы, получавших Бронхипрет®, отмечено улучшение отхождения мокроты: частота влажного кашля в 1-й группе пациентов к 3–4 дню болезни была в 2 раза выше, чем во 2-й группе (83 и 42% соответственно; р<0,05). Эта разница сохранялась до 14–17-го дня, а 24% пациентов 2-й группы с 3–4-го дня заболевания потребовалось назначение отхаркивающих препаратов в связи с малопродуктивным кашлем и неэффективностью проводимой терапии. Эффективность лечения кашля у пациентов 1-й группы составила 98%, тогда как во 2-й — всего 61%. Во 2-й группе пациентов к 7–10-му дню заболевания 3 (12%) детям потребовалось назначение антибактериальных препаратов. В 1-й группе антибактериальные препараты были назначены только 1 (3%) ребенку с острым отитом. На фоне приема исследуемого препарата ни у одного пациента не было зарегистрировано НЯ, отмечена хорошая переносимость растительного лекарственного средства [18].
Заключение
Таким образом, обзор клинических исследований убедительно показывает, что лекарственные растительные препараты Бронхипрет® и Бронхипрет® ТП являются эффективными и безопасными средствами для лечения острых и хронических воспалительных заболеваний дыхательных путей, сопровождающихся кашлем и образованием мокроты (трахеит, трахеобронхит и бронхит) у взрослых и детей старше 3 мес. Препараты эффективны в монотерапии простудного кашля и вирусного бронхита в качестве альтернативы синтетическим муколитикам, могут эффективно дополнять обоснованную антибактериальную терапию бронхита и повышать ее клиническую пользу, ускорять и облегчать процесс выздоровления пациентов различного возраста, обладая при этом очень хорошим профилем безопасности.