Влияние комбинированных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и дезогестрел, на показатели системы гемостаза и уровень гомоцистеина

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №19 от 28.08.2008 стр. 1278
Рубрика: Педиатрия

Для цитирования: Сливанкова Е.В., Татарова Н.А., Кобилянская В.А., Шмелева В.М., Линде В.А., Аганезова Н.В., Шабалина А.Ю. Влияние комбинированных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и дезогестрел, на показатели системы гемостаза и уровень гомоцистеина // РМЖ. 2008. №19. С. 1278

Установлено, что непрерывное внутрисосудистое свертывание крови имеет место даже в физиологических условиях. В противовес ему в процессе эволюции возникли мощные антикоагуляционная и фибринолитическая системы, препятствующие тромбообразованию и таким образом поддерживающие жидкое со­стояние крови. Согласно каскадной модели, предло­жен­ной в 1964 году двумя независимыми группами ученых, активация коагуляционных факторов, приводящая к образованию фибрина, осуществляется двумя путями – внешним и внутренним, в зависимости от характера ак­ти­вирующей поверхности на начальных этапах процесса свертывания крови. Для внешнего пути такой поверхностью является тканевой фактор (TF), который находится в субэпителиальных структурах эндотелия сосудов. Для внутреннего пути требуется поверхность активированных тромбоцитов, являющихся составными частями крови. Отличительной особенностью внешнего и внутреннего пути активации свертывания крови является участие различных прокоагулянтов в образовании протромбиназы, которая представляет собой комплекс из активных факторов X (Xa) и V (Va). Образование протромбиназы по внешнему пути запускает TF, который в комплексе с фактором VII и ионами кальция активирует фактор X. Внутренний путь образования активного фактора X проходит цепь последовательных реакций активации факторов XII, XI, IX и VIII. С момента образования фактора Xa и соответственно протромбиназы процесс свертывания крови протекает согласно каскадной модели, по общему пути с неизменным набором факторов. В результате образуется значительное количество тромбина, способного сформировать сгусток фибрина. Каскадная модель свертывания крови до сих пор используется для интерпретации скрининговых коагуляционных тестов (внутренний путь – время свертывания венозной крови, активированное время рекальцификации плазмы, активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ) и внешний путь – протромбиновый тест) [4].

Однако эта модель не объясняет механизма остановки кровотечения in vivo. К тому же впоследствии были получены доказательства, что в условиях организма оба пути взаимосвязаны, и потому, процесс свертывания крови может быть представлен в виде трех перекрывающих друг друга фаз. Первая фаза – инициация процесса свертывания крови (формирование стартового сигнала к активации процесса коагуляции), которая развивается за счет образования комплекса TF:VIIa на поверхности субэндотелиальных клеток в месте повреждения сосудистой стенки. Комплекс TF:VIIa активирует факторы X и IX. При этом образовавшийся фактор Xа взаимодействует со специфическим рецептором на активированных тромбоцитах, которые находятся в непосредственной близости в зоне повреждения сосуда, а фактор Xа, оставаясь на поверхности субэндотелиальных клеток вместе со своим кофактором – фактором Va, образуют протромбиназу. Про­тром­биназа про­теолитически расщепляет протромбин и образуется тромбин. Микромо­лярное количество тромбина, которое образуется на клетках, несущих TF, хотя и недостаточно для образования гемостатически полноценного количества фибрина, однако существенно для формирования последующих фаз свертывания крови, и прежде всего второй фазы – усиления процесса свертывания крови. В результате происходит распространение процесса активации свертывания крови на тромбоцитарную поверхность с одновременной трансформацией в активную форму факторов XI, IX, VIII и V. С момента, когда достигается оптимальная активация тромбоцитов, процесс коагуляции переходит в свою конечную фазу – распространение процесса свертывания крови. Во время этой фазы на поверхности уже активированных тромбоцитов происходит формирование теназного (VIIIа/Xа) и протромбиназного (Xа/Va/Са2+) комплексов. Протромбиназный комплекс инициирует протеолиз протромбина с образованием большого количества тромбина. Тромбин расщепляет фибриноген и активирует фактор XIII (фибринстабилизирующий фактор), что приводит к образованию нерастворимого фибрина, не­об­ходимого для формирования гемостатически эффективного сгустка [4].
Ограничителями чрезмерного образования тромбина и последующего фибринообразования являются естественные антикоагулянты, из которых наиболее важны антитромбин и система протеинов С и S. Про­теи­ны C и S – это синтезируемые в печени витамин К–за­ви­си­мые протеины. Протеин С циркулирует в плазме как неактивный проэнзим и активируется тромбином, связанным с тромбомодулином, на поверхности эндотелиальных клеток. Активированный протеин С (АРС) ингибирует факторы VIII и V путем протеолитического расщепления. Протеин S является кофактором АРС при инактивации фактора VIII [2].
Дефицит естественных антикоагулянтов способствует повышенной предрасположенности к тромбозу. Склонность к тромбозу вследствие генетических или при­обретенных дефектов как в противосвертывающей системе крови, так и в самом процессе коагуляции получила название «тромбофилия». Одной из причин тромбофилии является наследственная резистентность фактора V к активированному протеину С (АРС–R) [2,3,5]. Генетический дефект, лежащий в основе АРС–R, обусловлен заменой аминокислоты аргинин на глутамин в положении 506 коагуляционного фактора V (FV Leiden). Молекула мутантного фактора V проявляет нормальную прокоагулянтную активность. Однако скорость его инактивации под действием активированного протеина С в 10 раз медленнее, чем у нормального фактора Vа. Эта резистентность (устойчивость) к АРС стабилизирует протромбиназный комплекс, ведет к повышенной генерации тромбина, гиперкоагуляционному состоянию и при определенных условиях может способствовать развитию тромбоза. Наряду с наследственной формой, АРС–резистентность может быть и приобретенного характера (в частности, на фоне приема комбинированных гормональных контрацептивов) [3,5].
Влияние КОК на состояние системы гемостаза и их роль в развитии осложнений, связанных с нарушением свертываемости крови, интенсивно изучается в течение 20 лет. Согласно последним исследованиям прием КОК приводит к сдвигам в системе гемостаза, свидетельствующим о тенденции к гиперкоагуляции, при одновременном компенсаторном усилении фибринолиза. У здоровых женщин в возрасте до 40 лет при отсутствии наследственных и приобретенных факторов риска тромбообразования клинически значимого влияния на гемостаз при использовании современных низкодозированных и микродозированных КОК не выявлено [1,3]. Однако у женщин старшего репродуктивного возраста (от 40 лет и больше) на фоне приема гормональных контрацептивов выявлялась тенденция к гиперкоагуляции: увеличение активности фактора VIII, снижение активности антитромбина и индекса резистентности к активированному протеину С (индекс АРС–ре­зис­тентности — это показатель, который отражает степень чувствительности исследуемой плазмы к активированному протеину С) [5].
Наряду с широко изучаемым влиянием КОК на показатели системы гемостаза, ряд исследователей высказали предположение о возможном действии гормональных контрацептивных препаратов на уровень гомоцистеина (ГЦ). Данные о влиянии гормональных контрацептивов на уровень ГЦ в зарубежных источниках крайне ограничены и противоречивы, а в отечественной литературе практически отсутствуют. Имеются сведения о том, что длительное использование КОК влияет на метаболизм витаминов группы В (некоторые авторы в своих работах указывают на снижение содержания витаминов В6 и В12 при использовании гормональных контрацептивных препаратов), что, в свою очередь, мо­жет повышать уровень гомоцистеина [8,9]. Гипер­го­мо­цистеинемия (ГГЦ) в настоящее время признана одним из ведущих факторов риска развития тромботических и атеросклеротических осложнений [6]. ГГЦ воздействует как на плазменное, так и на тромбоцитарное звенья си­стемы гемостаза, усиливая протромботический потенциал крови; кроме того, угнетаются активность естественных антикоагулянтов и система фибринолиза. С другой стороны, сама гипергомоцистеинемия является результатом сочетанного действия многих приобретенных и наследственных фак­то­ров. Гомо­ци­стеин – это аминокислота, образующаяся в ходе обмена метионина. Метаболизм метионина и гомоцистеина происходит по двум путям – реметилирование и транс–сульфу­ри­рование и требует участия витаминов (фолиевой кислоты, витаминов В6 и В12) в качестве кофакторов или субстратов ферментов. Известно, что снижение содержания в организме указанных витаминов может приводить к повышению уровня ГЦ [6,7]. В норме, по мнению большинства авторов, значения гомоцистеина у женщин репродуктивного возраста (18–40 лет) не должны превышать 8–10 мкмоль/л [7–9].
Таким образом, несмотря на большой опыт применения гормональных контрацептивов, проблемы, возникающие в связи с риском развития тромботических осложнений при их использовании, продолжают оставаться предметом серьезных научных исследований. В настоящее время ведутся работы по усовершенствованию данных препаратов: снижение дозы эстрогенного компонента, синтез новых высокоселективных прогестагенов, разработка альтернативных методов введения гормонов [1].
Интересным является использование влагалищного пути введения гормонов (с точки зрения его преимуществ перед оральным). Этот путь введения контрацептивных стероидов определяет отсутствие первичного метаболизма в печени, который имеет место при использовании КОК, а также уменьшение дозы гормональных составляющих, что позволяет предполагать минимизацию влияния на гемостаз.
В отечественной акушерско–гинекологической ли­те­ратуре, рассматривающей влияние КК на здоровье жен­щины, если система гемостаза и оценивается, то, как правило, это скрининговые тесты (АПТВ, протромбиновый тест, тромбиновое время (ТВ), концентрация фибриногена), которыми уловить прокоагулянтные тенденции на начальных их стадиях невозможно. Ин­фор­мация о влиянии гормональных контрацептивов на такие высокоинформативные лабораторные показатели системы гемостаза, как активность фактора VIII, антитромбин, Хагеман–зависимый лизис эуглобулиновой фракции плазмы, АРС–резистентность, внутрисосудистая активация тромбоцитов (ВАТ), а также уровень гомоцистеина на фоне перорального применения данных препаратов, крайне ограничена и противоречива, а при влагалищном их использовании практически отсутствует.
Цель исследования: оценить влияние комбинированных ГК, содержащих этинилэстрадиол и дезогестрел, на показатели системы гемостаза и уровень гомоцистеина при пероральном и влагалищном путях их введения у женщин с ПМС.
Материалы и методы
Критерии включения в группу исследования были следующие: возраст от 18 до 40 лет; наличие симптомов ПМС; отсутствие органической патологии ЦНС, психических заболеваний; отсутствие использования гормональной контрацепции в течение последних 3 месяцев до включения в исследование; отсутствие противопоказаний для использования комбинированных гормональных контрацептивов в соответствии с категориями приемлемости разработанными экспертами ВОЗ (3–е издание, 2004 г., Женева); отсутствие планов на беременность в течение всего времени исследования. Все пациентки подписывали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.
Всего в группу наблюдения было включено 130 женщин с различными формами ПМС (нервно–психиче­ской, вегето–сосудистой, обменно–эндо­кринной, трофической и смешанной). 72 пациентки (основная группа) для лечения ПМС использовали монофазный низкодозированный комбинированный ГК – влагалищное кольцо, высвобождающее 15 мкг этинилэстрадиола и 120 мкг этоногестрела (первичный активный метаболит дезогестрела) в день. Низко­дозированный КОК, содержащий 20 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела, использовали 58 женщин (группа сравнения).
Для оценки плазменного звена системы гемостаза были использованы следующие коагуляционные тесты: АПТВ, протромбиновый тест, тромбиновое время (ТВ), концентрация фибриногена, активность фактора VIII, время лизиса эуглобулиновой фракции плазмы (на основании нормативов в методических рекомендациях «Унификация методов коагулогических исследований», Л., утвержденных Минздравом 1986, лаб. свертывания крови Российского НИИ гематологии и трансфузиологии). Для этого использовались наборы реактивов компании Instrumentation Laborato­ry Company Lexington, USA. Для определения резистентности к активированному протеину С (АРС–резистентность) использовался клоттинговый набор реактивов Dade Behring, Germany. Активность антитромбина определялась хромогенным методом при помощи набора реактивов фирмы Instrumentation Laboratory Company–Lexington, USA. Для определения вышеперечисленных показателей был использован автоматический коагулометр ACL 200, Instrumentation Laboratory Company–Lexington, USA. Оценка ВАТ проводилась визуальным методом А.С. Ши­ти­ковой под фазовоконтрастным микроскопом на основании изменения суммы активных форм тромбоцитов и числа тромбоцитов, вовлеченных в агрегаты (1975 г.). Уровень гомоцистеина определялся в плазме методом жидкостной хроматографии под высоким давлением с использованием хроматографа Gilson и спектрофотометра Merck–Hi­tachi по модифицированной методике Y. Fis­ker­strand.
Исследование всех вышеперечисленных показателей проводилось в лаборатории свертывания крови Рос­сийского научно–ис­следо­ва­тельского института ге­ма­тологии и трансфузиологии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.
Статистическая обработка резузультатов исследования проводилась с помощью стандартного пакета программ Statistika с вычислением и сравнением средних величин цифровых данных.
Результаты исследования
Средний возраст обследованных женщин составил 27,1±1,8 лет в основной группе и 29,2±1,2 лет в группе сравнения. Наибольшее количество пациенток в обеих группах (51,4% в I–й группе и 51,7% во II–й группе) оказалось в возрастном промежутке от 20 до 29 лет. Длительность течения ПМС в среднем составила 8,8±0,6 лет (от 2 до 11 лет).
Пациентки обследованы в динамике. Исследование показателей гемостаза проводилось до использования гормональных контрацептивов, через 3, 6 и 12 месяцев. При оценке влияния ГК на систему гемостаза выявлено: на фоне применения контрацептивного влагалищного кольца (основная группа) такие показатели коагуляционных тестов, как АПТВ, активность фактора VIII, концентрация фибриногена, Хагеман–зависи­мый лизис эуглобулиновой фракции плазмы, ТВ, оставались в пределах нормы. В то же время через 12 месяцев по сравнению с исходными данными отмечалось достоверное увеличение значения протромбинового теста по Квику и уровня антитромбина. Однако данные показатели не превышали пределы нормальных колебаний на протяжении всего времени наблюдения (табл. 1).
В группе, использующей КОК (группа сравнения), как и в основной группе, такие показатели гемостаза, как индекс АПТВ, ТВ, концентрация фибриногена, оставались в пределах нормы и не имели достоверно значимых колебаний. При этом в группе сравнения отсутствовали статистически значимые изменения со стороны протромбинового теста по Квику и уровня антитромбина, отмеченные у пациенток, применяющих влагалищные кольца (табл. 2). В отличие от основной группы в группе сравнения Хагеман–зависимый лизис эуглобулиновой фракции плазмы при годовом контроле был несколько выше нормы и составлял 11,05±6,07 мин. (норма 4–10 мин.), что достоверно больше относительно исходного значения 7,2±0,6 (p<0,001). Активность фактора VIII в группе, применявшей ГК перорально, оставаясь в нормальных пределах, так же достоверно выше при 3, 6 и 12–месячном контроле относительно исходного показателя, чего не наблюдалось в группе, использующей влагалищный путь введения контрацептивных u1089 стероидов. Кроме того, активность антитромбина у пациенток, принимавших КОК, имела тенденцию к снижению, тогда как у женщин, использовавших влагалищное кольцо, данный показатель повышался (табл. 1–2).
При использовании контрацептивного влагалищного кольца с лечебной целью у пациенток с ПМС наблюдалась определенная динамика изменения индекса резистентности к активированному протеину С (табл. 3). На основании полученных данных в основной группе было выделено три подгруппы. В первую подгруппу вошли 42 (58,3%) пациентки, у которых исходный уровень индекса АPС–резистентности был в пределах нормы и не имел тенденции к снижению на протяжении всего времени исследования. Вторую подгруппу составили 26 (36,1%) женщин, у которых исходный уровень индекса АPС–резистентности был в норме. Однако имелись достоверные снижения данного показателя: при 3–месячном контроле относительно исходного значения и при 6–месячном — относительно исходного уровня и контроля через 3 месяца. При контроле через 12 месяцев индекс резистентности к APC находился на нижней границе нормы — 2,29±0,4 (норма 2,3–3,5) и был достоверно ниже относительно исходного показателя, контроля через 3 и 6 месяцев (табл. 3). В третью подгруппу были включены 4 (5,6%) пациентки, у которых исходный уровень индекса АРС–резистент­но­сти был меньше нормы и составлял 1,67±0,2 (норма 2,3–3,5). У всех женщин данной подгруппы исходные показатели коагулограммы и ВАТ соответствовали нормальным значениям. Генетическое обследование этих пациенток не выявило мутации гена FV Leiden. Через 3 месяца после начала использования контрацептива индекс резистентности имел тенденцию к снижению, а через 6 и 12 месяцев был достоверно ниже относительно исходных значений (табл. 3). Показатели коагулограммы и ВАТ при этом сохранялись в нормальном диапазоне на протяжении всего времени наблюдения.
Необходимо отметить изменение индекса резистентности к активированному протеину С на фоне приема КОК. Исходный уровень индекса резистентности в данной группе был в пределах нормы у всех обследуемых пациенток и составлял 3,01±0,42 (норма 2,3–3,5). В отличие от пациенток основной группы у всех женщин, принимавших с лечебной целью оральные контрацептивы, через 3 месяца после начала приема индекс АРС–резис­тентности имел тенденцию к снижению, а через 6 и 12 месяцев был достоверно ниже относительно исходных данных (р<0,005 и р<0,05 соответственно). Однако эти изменения находились в пределах нормальных колебаний на протяжении всего времени исследования (рис. 1).
Таким образом, использование КК у пациенток с ПМС не вызывает приобретенную резистентность к активированному протеину С. Однако в 100% случаях при оральном введении гормональных стероидов ин­декс резистентности имеет тенденцию к снижению.
При изучении тромбоцитарного звена гемостаза у пациенток, использующих контрацептивные препараты вагинально, все показатели ВАТ находились в пределах нормы. При этом число тромбоцитов, вовлеченных в агрегаты, в том числе и малые агрегаты, достоверно снижалось при контроле через 12 месяцев относительно исходного значения, однако также находилось в диапазоне нормальных значений. Показатели ВАТ представлены в таблице 4.
У пациенток, применявших в качестве терапии ПМС комбинированные оральные контрацептивы, все оцениваемые показатели ВАТ находились в пределах нормы и достоверно не изменялись в течение года наблюдения (табл. 5).
Таким образом, при пероральном применении гормональных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и дезогестрел, у женщин с ПМС тенденция к гиперкоагуляции больше, чем при влагалищном пути введения гормональных стероидов. Об этом свидетельствует увеличение активности фактора VIII, угнетение активности антитромбина, тенденция к снижению индекса резистентности к активированному протеину С и замедление фибринолиза. При влагалищном использовании указанных препаратов у пациенток с ПМС, в меньшей степени повышался гемостатический потенциал крови при одновременном компенсаторном усилении фибринолиза и активности антитромбина.
Представляют интерес данные, полученные при исследовании уровня гомоцистеина у пациенток с ПМС, использующих гормональные контрацептивы. На уровень гомоцистеина было обследовано 60 женщин с ПМС, из них 40 использовали с лечебной целью ГК вагинально и 20 пациенток — перорально. У 9 (15%) женщин данный показатель был исходно выше 13,3 мкмоль/л (95% процентиль в контрольной группе) и в среднем составлял 15,9±1,5 мкмоль/л, что соответствовало явной ГГЦ. На основании исходных результатов полученных до начала использования гормональных контрацептивов, было выделено три подгруппы. В первую подгруппу вошли 9 женщин с исходно повышенными значениями ГЦ. Учитывая, что у пациенток данной подгруппы не было выявлено других факторов риска тромбозов, показатели коагулограммы и ВАТ соответствовали норме, они не были исключены из исследования и в качестве терапии ПМС применяли контрацептивное влагалищное кольцо. Пациенткам данной подгруппы в течение первого цикла использования влагалищного контрацептива проводилось патогенетическое лечение ГГЦ витаминными препаратами (фолиевой кислотой 5 мг/сут., витаминами В6 4 мг/сут. и В12 6 мкг/сут.), что позволило снизить уровень гомоцистеина с 15,9±1,5 до 10,2±3,2 мкмоль/л. При дальнейшем наблюдении в течение года уровень ГЦ в данной подгруппе практически не менялся. Вторую подгруппу составили пациентки без ГГЦ (31 человек), которые также с целью лечения ПМС использовали контрацептивные влагалищные кольца. В данной подгруппе среднее значение ГЦ исходно составило 8,3±2,4 мкмоль/л и на фоне влагалищного применения гормональных стероидов его уровень сохранялся в пределах нормы, практически не меняясь в течение всего времени наблюдения. В третью подгруппу вошли 20 пациенток с исходно нормальными значениями ГЦ. В качестве терапии ПМС они использовали КОК. У всех женщин на фоне перорального применения контрацептивных гормонов явной ГГЦ за время наблюдения не развивалось. Однако отмечалась отчетливая тенденция к повышению уровня гомоцистеина, при этом его значения оставались в пределах нормальных колебаний (табл. 6).
Таким образом, низкодозированные комбинированные гормональные контрацептивы, содержащие этинилэстрадиол и дезогестрел, не вызывают статистически значимых изменений уровня гомоцистеина. В то же время при пероральном использовании ГК, в отличие от влагалищного пути введения контрацептивных стероидов, отмечается тенденция к нарастанию уровня ГЦ. Если гипергомоцистеинемия была выявлена до начала или в процессе использования КК, то указанные препараты не влияют на значение ГЦ после проведения витаминотерапии при дальнейшем их использовании. Учитывая наличие тенденции к повышению уровня ГЦ на фоне длительного использования КОК, а также большой процент (15%) женщин с симптомами ПМС репродуктивного возраста, имеющих ранее не диагностируемую исходную ГГЦ, и при невозможности внедрения в широкую клиническую практику определения уровня гомоцистеина, как скринингового теста перед назначением КК, будет оправданным назначение профилактических курсов витаминотерапии (фолиевой кислоты в комбинации с витаминами В6 и В12) такой категории пациенток.
Результаты проведенного исследования позволяют утверждать, что применение низкодозированных комбинированных гормональных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и дезогестрел у женщин с ПМС, не вызывают клинически значимых изменений системы гемостаза. На основании полученных данных можно также сделать вывод, что влагалищный путь введения комбинированных гормональных контрацептивов с прогестагенами третьего поколения в сочетании с наиболее низкой (15 мкг) дозой этинилэстрадиола обладает меньшим тромбофилическим влиянием, чем пероральное использование гормональных контрацептивов.









Литература
1. Аганезова Н. В. Современные методы контрацепции: учебное пособие / Аганезова Н. В. — СПб.: Издательский дом СПбМАПО, 2006. — 92 с.
2. Кобилянская В. А. Резистентность к активированному протеину С – причина наследственной и приобретенной тромбофилии / Кобилянская В. А. // Ученые записки СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова. — 2004. — Т. XI, № 3 прилож. — С.20–25.
3. Макацария А. Д. Гормональная контрацепция и тромбофилические состония / Макацария А. Д., Саидова Р.А. — М.: «Триада–Х», 2004. — 240с.
4. Папаян Л. П. Новое представление о процессе свертывания крови / Папаян Л. П. // Система гемостаза. — СПб., 2003. — С. 17–26.
5. Тарасова М. А. Факторы риска тромбофилии и атеросклероза: влияние возраста и прием эстроген–гестагенных контрацептивов / Тарасова М. А., Кобилянская В. А. // Ж. акуш. и жен. болезн. — 1999. —Т. XLVIII, № 3. — С. 39–42.
6. Шмелева В. М. Гипергомоцистеинемия – значимый фактор риска развития артериальных и венозных тромбозов / Шмелева В. М., Капустин С. И., Блинов М. И., Папаян Л. П. // Медицинский академический журнал. — 2003. — Т. 3, № 7. — С. 28–34.
7. Шмелева В. М. Значение гомоцистеина в патогенезе тромбоза и атеросклероза / Шмелева В. М. // Ученые записки СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова. — 2004. — Т. XI, № 3 прилож. — C. 25–31.
8. Carmel R. Homocysteine in Health and Disease / Carmel R., Jacobsen D. W. — Cambridge: University Press, 2001. — 500 p.
9. Christina Bolander–Gouaille Focus on Homocysteine and the Vitamins Involved in its Metabolism / Christina Bolander?Gouaille. — 2–nd ed. — N.–Y.: Springer Verlag, 2002. — 262 p.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak