Влияние заместительной гормонотерапии препаратом Анжелик® и гормональной терапии тиболоном на качество жизни и состояние здоровья женщин с симптомами дефицита эстрогенов в постменопаузе

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №1 от 30.01.2008 стр. 38
Рубрика: Педиатрия

Для цитирования: Пасман Н.М., Колесникова О.А. Влияние заместительной гормонотерапии препаратом Анжелик® и гормональной терапии тиболоном на качество жизни и состояние здоровья женщин с симптомами дефицита эстрогенов в постменопаузе // РМЖ. 2008. №1. С. 38

Создание комбинированных препаратов для заместительной гормональной терапии (ЗГТ) сыграло важную роль в эволюции заместительной гормональной терапии. Данная терапия стала широко применяться во всем мире у женщин для лечения климактерических расстройств. В многочисленных научных исследованиях была подтверждена безопасность применения комбинированного режима для эндометрия у пациенток с сохраненной маткой [5,7,8]. Общепризнанными в настоящее время являются доказанные положения о значительном улучшении качества жизни женщин в периоде климактерия при приеме ЗГТ, обладающей не только быстрым эффективным воздействием на вегетативную нервную систему, но и долгосрочными защитными эффектами предотвращения атрофических процессов в урогенитальном тракте и потери костной массы в постменопаузе [1–5].

Сердечно–сосудистые заболевания занимают первое место в структуре смертности в женской популяции. Прогрессирующая частота артериальной гипертонии (АГ) у женщин после 50 лет при незначительном изменении этого показателя у мужчин указывает на возможную роль дефицита половых гормонов как дополнительного фактора риска АГ [А.М. Бритов, М.М. Быстрова, 2002]. Наступление менопаузы сопровождается атерогенными изменениями липидного спектра крови, а именно повышением холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и снижением холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), а также увеличением распространенности ожирения и сахарного диабета [10]. Женщины с метаболическими нарушениями и артериальной гипертонией в постменопаузе имеют значительный риск развития сердечно–сосудистых осложнений. Среди пациенток с АГ около 50% составляют женщины в постменопаузе. Наличие климактерического синдрома ухудшает течение сердечно–со­судистых заболеваний, в свою очередь, при АГ часто отмечается патологическое течение климактерического периода. Многочисленные клинические и экспериментальные данные о кардиопротективном действии натуральных эстрогенов, входящих в состав ЗГТ, привлекают внимание кардиологов и терапевтов.
Препаратом ЗГТ нового поколения является Анжелик®, предназначенный для лечения симптомов дефицита эстрогенов и профилактики постменопаузального остеопороза. Препарат содержит 1 мг 17b–эстрадиола (Е2) и 2 мг дроспиренона для непрерывной комбинированной терапии при ежедневном режиме. Дроспиренон является новым уникальным синтетическим прогестагеном, так как его фармакодинамический профиль сходен с эндогенным прогестероном в большей степени, чем профиль любого другого синтетического прогестагена. Он оказывает прогестагенное, антиандрогенное и антиминералокортикоидное действие. При этом дроспиренон не обладает эстрогенной, андрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активностью. Дроспиренон противодействует вызываемой альдостероном задержке натрия и воды, предотвращая такие эстрогензависимые побочные эффекты, как увеличение массы тела, нагрубание молочных желез. Благодаря обусловленному эстрогенами снижению задержки воды в организме происходит положительное влияние на массу тела и артериальное давление, уменьшается напряженность и болезненность молочных желез, значительно реже возникают периферические отеки. Дроспиренон противодействует вызываемой альдостероном задержке натрия и воды, предотвращая такие эстрогензависимые побочные эффекты, как увеличение массы тела, нагрубание молочных желез. Следует подчеркнуть, что вызываемая дроспиреноном потеря натрия не сопровождается клинически значимым повышением концентрации калия. Кроме подтвержденного благоприятного воздействия эстрадиола на общее самочувствие женщин в постменопаузе, описанные положительные эффекты дроспиренона на симптомы, связанные с задержкой жидкости в организме, улучшают связанное с состоянием здоровья качество жизни (HRQoL) и таким образом могут повышать комплаентность – приверженность терапии. Тиболон – производное 19С–нор­тес­тостерона отличает то, что после орального приема он конвертируется в два эстрогенных метаболита и один метаболит, обладающий прогестагенной и андрогенной активностью. Благодаря такому спектру своего действия тиболон используется в качестве препарата для ЗГТ самостоятельно, без дополнительного введения эстрогенов.
Вместе с тем существуют и доказанные риски при длительном приеме ЗГТ: повышение свертываемости крови и риск тромбоэмболических осложнений, особенно у пациенток с тромбофилиями, влияние на пролиферативную активность в тканях молочных желез. Одним из условий проведения гормонотерапии в постменопаузе, обеспечивающих ее безопасность, является соблюдение полного алгоритма обследования пациентки, включающего биохимическое исследование крови с выявлением уровня глюкозы, липидов, а также изучение параметров гемостаза.
Цель настоящего исследования – оценить влияние препарата Анжелик® на показатели артериального давления, массы тела, гемостаза, липидного обмена и качество жизни женщин в постменопаузе с симптомами дефицита эстрогенов в течение 12–месячной терапии в сравнении с группой, принимающей тиболон.
Материалы и методы исследования
В программу включены женщины в постменопаузе с симптомами дефицита эстрогенов после получения от них информированного согласия на участие в исследовании.
Критерии включения:
1. Постменопауза (продолжительность менопаузы не менее 12 мес.)
2. Наличие климактерических симптомов
3. Интактная матка
4. Отсутствие абсолютных противопоказаний
Критерии исключения:
1. Продолжительность менопаузы менее 12 мес.
2. Отсутствие климактерических симптомов
3. Гистерэктомия в анамнезе
4. Абсолютные противопоказания к ЗГТ:
– рак любой локализации
– тромбоэмболические осложнения в анамнезе и острые тромбофлебиты,
– гомозиготные мутации в генах гемостаза– наследственные тромбофилии;
– острые заболевания печени, маточные кровотечения).
Дизайн исследования
Вид исследования – проспективное наблюдение 79 пациенток, рандомизированных в две группы.
Пациентки 1 группы (n=45) после обследования и исключения противопоказаний получали препарат Анжелик® по 1 таб. непрерывно на протяжении 12 мес.
Пациентки 2 группы (n=34) после обследования и исключения противопоказаний получали тиболон по 1 таб. непрерывно. Контрольную группу составили 23 пациентки с климактерическим синдромом, не получавшие препараты ЗГТ.
Обследование до включения в программу: сбор анамнеза, измерение веса, АД, подсчет индекса массы тела, бимануальное исследование, взятие мазков на онкоцитологическое исследование, УЗИ малого таза, маммография, биохимическое исследование крови (сахар, холестерин, триглицериды, индекс атерогенности, билирубин, АСТ, АЛТ, мочевина), расширенное исследование гемостаза; у пациенток с тромбофилическим анамнезом проводилось молекулярно–генети­чес­кое тестирование на выявление мутаций в генах гемостаза.
Перед включением в программу все пациентки заполняли бланки информированного согласия.
С момента включения в программу каждая пациентка посещала врача четыре раза: в день включения в программу и назначения препарата, через 3 и 6 месяцев от момента включения. При каждом посещении выяснялись и фиксировались климактерические жалобы, сопутствующие заболевания и сопутствующие препараты, основные показатели состояния организма, а также нежелательные явления. В каждое посещение проводилось измерение артериального давления, веса, гинекологическое бимануальное исследование, по показаниям – УЗИ, через 6 и 12 мес. У всех пациенток определялись индекс массы тела, ОТ и ОБ, гормоны: эстрадиол, ТТГ, свободный Т4, пролактин, тестостерон, ДЭАС; показатели липидного обмена (ОХ, ЛПНП, ЛПВП, ЛПОНП, КА) и гемостаза (ПТИ, АКТ, РКМФ, ВА, ХЗФ). Определение показателей проводилось до лечения и через 12 месяцев гормонотерапии.
С целью оценки степени выраженности различных симптомов менопаузального синдрома использован метод расчета менопаузального индекса, предложенный в 1959 году Kupperman и соавт. и известный в нашей стране в модификации Е.В. Уваровой (табл. 1 и 2).
Следует отметить недостаточную информативность метода Купермана для оценки тяжести климактерического синдрома. При его использовании учитывается вегетососудистая симптоматика, но недооценивается психоэмоциональная и мозговая. Поэтому в дополнение к методу Куппермана нами было проведено исследование оценки качества жизни женщины в постменопаузе при помощи опросника «Качество жизни женщины», разработанного отделением оперативной гинекологии ВНИЦ по охране здоровья матери и ребенка совместно с отделом медико–социальных исследований НЦ АГ иП РАМН под руководством дмн, проф. О.П. Фроловой.
Анкета «Качество жизни женщины». Целью анкетирования являлась оценка качества жизни женщины в постменопаузе – физическая активность, психическое состояние, социальное, ролевое, сексуальное функционирование, субъективная оценка своего здоровья. В каждом исследуемом параметре оценивалось несколько субъективных ощущений по пятибалльной шкале интенсивности симптомов: 1 – незначительные, иногда; 2 – незначительные, всегда; 3 – средней степени; 4 – повышенные; 5 – сильные.
Физическая активность оценивалась по таким субъективным ощущениям, как усталость, сонливость; недостаток энергии, снижение жизненного тонуса; снижение физической силы; снижение выносливости; неспособность выполнять значительные физические нагрузки; проведение большей части суток на постельном режиме.
Психическое состояние оценивалось по ощущению: подавленного, депрессивного состояния, ослабления памяти; тревоги, нервозности; неудовлетворенности личной жизнью, а также отсутствию желания приобрести новый наряд, изменить прическу; потере интереса к предстоящим событиям дня; рассеянности, невозможности концентрации внимания; эмоциональной нестабильности.
В социальном функционировании учитывались изменения во взаимоотношениях с родственниками; ограничения встреч с друзьями; нетерпимость по отношению к другим людям; желание побыть в одиночестве.
В ролевом функционировании исследовались проблемы в трудовой деятельности; имелось ли ограничение рабочего дня; быстрая утомляемость после ведения домашнего хозяйства; изменения в отношениях с супругом, в отношениях с детьми, в увлечениях, любимых занятиях
В сексуальном функционировании исследовались изменения в сексуальном желании, влечении; чувство дискомфорта во время полового акта; уклонение от половых сношений; чувство сексуальной неудовлетворенности; чувство сексуальной непривлекательности.
Результаты исследования
Средний возраст пациенток 1 группы, принимавших препарат Анжелик®, составил 54,6±2,8 года; принимавших тиболон – 55,7±3,4 года. Таким образом, достоверных различий по возрасту не отмечено (табл. 3).
Использование оральных контрацептивов в репродуктивном возрасте отмечено в анамнезе у 11,1% пациенток первой группы и у 10,5% пациенток второй группы (табл. 4). Различные препараты ЗГТ применяли 10 пациенток (22,2%) из первой группы и 9 женщин (26,3%) второй группы. По условиям протокола до включения в исследование было не менее трех месяцев с момента прекращения приема последней таблетки препарата ЗГТ.
Соматическая патология представлена в обеих группах следующими нозологиями: артериальная гипертония 1 степени соответственно отмечена у 22,2% пациенток 1–й и 10,5% женщин 2–й группы, хроническим холециститом страдали соответственно 14,4 и 10,5% наблюдаемых, хроническим пиелонефритом в стадии ремиссии – 7,2% в 1–й и 5,3% пациенток во 2–й группе (табл. 5).
При проведении обследования абсолютных противопоказаний к назначению гормональных препаратов у пациенток 1 и 2 групп не выявлено.
Динамика веса и артериального давления
на фоне различных видов гормонотерапии
Через 12 месяцев терапии у большинства пациенток в обеих группах произошло снижение индекса массы тела (табл. 6), составившего соответственно до и после лечения в группе получавших Анжелик® 26,76±4,19 и 25,58±3,79 в группе тиболона (p?0,05). За время наблюдения не отмечено статистически значимого снижения индекса ОТ/ОБ, но выявлено одновременное снижение отдельной его составляющей – окружности талии (ОТ) со следующей динамикой до и после лечения: в группе пациенток, принимавших Анжелик®, ОТ в процессе лечения уменьшилась с 78,25±1,96 до 76,19±1,63 (p<0,005), в группе пациенток, принимавших тиболон, ОТ в процессе лечения уменьшилась с 81,51±1,90 до 80,28±1,81 (p?0,05). Наибольшие, статистически достоверно значимые изменения по динамике веса получены в группе пациенток, принимавших Анжелик®: вес до лечения составил 65,17±2,15; через 12 месяцев терапии – 63,14±1,82 (p=0,0001). В группе пациенток, принимавших тиболон, вес до лечения составил 67,81±2,24, после лечения – 66,53±2,16 (p=0,01).
Показатели артериального давления (систолическое, диастолическое, среднее артериальное давление) в динамике на фоне приема тиболона достоверно не изменились, хотя отмечена некоторая тенденция к их повышению через 12 мес. приема препарата (табл. 7). В группе пациенток, принимавших Анжелик®, выявлено достоверное снижение показателей систолического, диастолического и среднего артериального давления. Данное лечебное свойство препарата обеспечивается уникальным гестагеном дроспиреноном, входящим в состав Анжелика®, что позволяет рекомендовать его пациенткам с артериальной гипертензией.
Показатели липидного обмена
в динамике терапии
На фоне проводимой терапии отмечено достоверное снижение атерогенных фракций липидов: ЛПНП и ЛПОНП в обеих группах (табл. 8). На фоне приема тиболона отмечено снижение фракций ЛПОНП с 30,26±2.58 до 21,21±1.21 (р=0,0007); при приеме Анжелика® – с 30,41±2.30 до 21,15±1.62 (р=0,00003). Показатель фракции ЛПНП больше снижался на фоне приема Анжелика® – с 159,84±6,67 до 125,67±6,04 (р=0,0001) по сравнению с тиболоном (с 174,73±6,96 до 154,58±5,9; р=0,007).
Уровень холестерина также достоверно снижался в процессе проведения терапии в обеих группах и составил до лечения – 242,7±6,72, через 12 месяцев 212,62±4,66 (р=0,0003) в группе пациентов, принимающих Анжелик®, и 254,06±6,84 до лечения и 232,83±6,10 (р=0,003) после лечения в группе пациентов, принимавших тиболон.
В то же время нами выявлено большее повышение неатерогенной фракции липидов – ЛПВП в группе пациентов, принимавших Анжелик® – с 51,20±1,76 до 72,14±1,96 (р=0,00001), чем у пациентов, принимавших тиболон, составившей до лечения – 52,00±1,77, после лечения – 56,72±2,06 (p=0,009) (табл. 8).
Снижение ЛПНП и ЛПОНП является важнейшим условием профилактики сердечно–сосудистых заболеваний. Известно, что ЛПОНП (или пре–b–липопротеи­ны) являются транспортной формой эндогенных триглицеридов, образующихся в печени. Их повышение в сочетании со снижением фибринолитической активности связано с повышенным тромбообразованием, а также является фактором риска атерогенеза. Таким образом, снижение ЛПОНП в динамике терапии является не только фактором, тормозящим атерогенез, но и регулирующим фактором гемостаза. Согласно основной теории атерогенеза – теории повреждения клеток – ЛПНП являются наиболее агрессивными, они повреждают эндотелий, провоцируя образование атеросклеротических бляшек. ЛПВП – антиатерогенная фракция, осуществляющая обратный транспорт холестерина в клетки печени, где он катаболизируется и выводится из организма. Таким образом, отложению холестерина в сосудистой стенке способствует высокий уровень ЛПОНП, ЛПНП, холестерина, а ЛПВП оказывают противоположное антиатерогенное влияние. Но важны не только их абсолютные величины, но и соотношение ЛПНП/ЛПВП – коэффициент атерогенности. Высокое его значение является неблагоприятным фактором для развития сердечно–сосудистых заболеваний.
В процессе проведения терапии нами получено статистически значимое снижение индекса атерогенности в обеих группах, однако большее снижение получено у пациенток, принимавших Анжелик®: соответственно до и после лечения 3,88±0,19 и 2,13±0,12 (p?0,003), тогда как в группе пациенток, принимавших тиболон, обнаружено более низкое снижение индекса атерогенности – с 4,07±0,22 перед началом лечения до 3,23±0,16 после (p=0,003).
Показатели функции щитовидной железы
и содержание пролактина на фоне различных видов терапии
В процессе проведения терапии не было отмечено значимого влияния на показатели уровней эстрадиола и тиреоидных гормонов, но отмечено достоверное снижение уровней пролактина в обеих группах, что коррелировало с улучшением субъективной оценки больными своего здоровья по таким параметрам, как качество сна и физическая активность (табл. 9).
Показатели гемостаза
на фоне различных вариантов ЗГТ
Механизмы повышения частоты тромбозов при дефиците половых гормонов изучены не в полной мере, хотя установлено, что после прекращения функции яичников существенно повышается активность прокоагулянтного звена гемостаза, что является важным фактором риска развития острого инфаркта миокарда (ИМ) и инсультов.
Связи ЗГТ с параметрами гемостаза у женщин в постменопаузе посвящено очень много работ. В нашем исследовании (табл.10) не было установлено статистически значимых неблагоприятных влияний ЗГТ на систему свертывания крови, а некоторые показатели, наоборот, имели тенденцию к улучшению. Так, у пациенток получавших тиболон, получено достоверное снижение уровней протромбинового индекса в процессе лечения с 101,5±0,8 до 97,46±1,17 (p=0,004) и АТ ІІІ с 117,87±3,3 до 104,5±3,19 (p=0,003), а у пациенток, получавших Анжелик®, получено достоверное снижение показателей хагеман–зависимого фибринолиза с 25,34±2,61 до 14,18±1,06 (p=0,0008) и АКТ с 47,28±2,68 до 40,34±2,14 (p=0,01). Таким образом, назначение гормональной терапии тиболоном в течение 12 месяцев не сопровождалось отрицательным воздействием на гемокоагуляционный потенциал: при терапии тиболоном не выявлено повышения свертывающей активности крови, что доказывается стабильными показателями фибриногена, АКТ, паракоагуляционных тестов, АТIII, ВА. Терапия Анжеликом® оказывает благоприятное влияние на свертывающую систему крови, что подтверждается положительными изменениями со стороны АКТ, снижением ВА, стабильными показателями АТ– III.
Отсутствие негативных изменений со стороны гемостаза, по нашему мнению, связано с тщательным отбором пациенток в группы исследования и исключением из групп пользователей гормонотерапии женщин с наследственными (гомозиготные мутации в генах гемостаза) и приобретенными тромбофилиями.
Сравнение показателей качества жизни
При сравнении показателей качества жизни было выявлено, что менопаузальный индекс улучшился у пациенток в обеих группах, однако на фоне применения Анжелика® (рис. 1) нейровегетативная симптоматика и проявления урогенитальной атрофии (сухость во влагалище, поллакиурия, ноктурия) купировалась быстрее и более значимо, чем на тиболоне. Это имеет большое значение в клинической практике, т.к. проявления нейровегетативной и урогенитальной симптоматики лидируют среди жалоб пациенток этой возрастной группы.
Психоэмоциональная симптоматика, наоборот, улучшалась несколько в большей степени на фоне применения тиболона. В контрольной группе изменений отмечено не было
При интегральной оценке опросника «Качество жизни женщины» было также отмечено значимое улучшение изучаемых параметров в обеих группах после проводимой терапии.
При сравнительном анализе полученных результатов изменения качества жизни установлено, что как эстрогенгестагенная терапия Анжеликом®, так и гормональная терапия тиболоном оказывают положительное влияние на проявления нейровегетативного и психо­эмоционального симптомокомплекса у женщин в постменопаузе и улучшение качества их жизни уже в течение первых 3 месяцев лечения. Однако при сравнении влияния препаратов на параметры сексуального функционирования и субъективной оценки своего здоровья было отмечено, что в группе женщин, принимающих тиболон, изменения достоверно отличаются от группы, принимающих Анжелик®. При оценке сексуального функционирования на фоне приема тиболона было отмечено усиление функции либидо, что было не очень позитивно воспринято женщинами, по разным причинам не живущим половой жизнью, в то время как такие симптомы, как приливы (субъективная оценка здоровья), сухость во влагалище, учащенное мочеиспускание купировались менее интенсивно, чем при приеме Анжелика®. На фоне приема Анжелика® наоборот, у женщин с преобладающими жалобами на приливы, улучшение наступало с первых дней лечения (рис. 2 и 3).
Полученные результаты исследования позволят индивидуализировать подход к выбору метода лечения климактерических расстройств в постменопаузе в зависимости от преобладания того или иного симптомокомплекса с учетом максимальной безопасности каждого препарата и степени его влияния на показатели гомеостаза.
Выводы
1. На фоне приема комбинированной непрерывной терапии препаратом Анжелик® и гормональной терапии препаратом тиболон у женщин в постменопаузе отмечается достоверное улучшение всех антропометрических показателей: снижение веса и индекса массы тела, уменьшение объемов талии и бедер.
2. Выраженные позитивные изменения в показателях липидного обмена получены при назначении эстрогенгестагенной терапии Анжеликом®. На фоне применения Анжелика®, как и на фоне тиболона, через 12 месяцев применения не получено отрицательной динамики в показателях липидного обмена: отмечено благоприятное изменение липидного спектра, заключающееся в достоверном снижении уровня общего холестерина, атерогенных фракций и повышении антиатерогенных фракций холестерина.
3. Назначение Анжелика® и тиболона не сопровождалось отрицательным воздействием на гемокоагуляционный потенциал: при терапии тиболоном не выявлено повышения свертывающей активности крови, что доказывается стабильными показателями фибриногена, АКТ, паракоагуляционных тестов, АТIII, ВА. Терапия Анжеликом® оказывает более благоприятное влияние на свертывающую систему крови, что подтверждается положительными изменениями со стороны АКТ, снижением ВА, стабильными показателями АТ III. Кроме того, терапия Анжеликом® достоверно снижает систолическое и диастолическое АД, что является профилактикой заболеваний сердечно–сосу­дистой системы – главного фактора смертности женщин.
5. Оба режима терапии не оказывают негативного влияния на тиреоидный обмен и параметры пролактина, что доказывает безопасность заместительной гормонотерапии для щитовидной железы и возможность ее назначения у больных с гиперпролактинемией.
6. Достоверно улучшились интегральные параметры оценки качества жизни в обеих группах: однако при оценке менопаузального индекса в группе пациенток, приниваших Анжелик®, нейровегетативная симптоматика и проявления урогенитальной атрофии купировались более значимо, чем на тиболоне, а психоэмоциональная симптоматика, наоборот, быстрее купировалась на фоне применения тиболона.
При оценке опросника «Качество жизни женщины» более значимое улучшение по такому параметру, как сексуальное функционирование, получено в группе пациенток, принимавших тиболон. Показатели физической активности, социального и ролевого функционирования были сопоставимы. В контрольной группе изменений качества жизни выявлено не было.
8. При решении вопроса о назначении заместительной гормональной терапии в постменопаузе необходим строгий индивидуальный подход к каждой пациентке. Только при соблюдении всех необходимых алгоритмов обследования до начала лечения, сбора анамнеза, выявлении ведущих жалоб на те или иные проявления климактерического синдрома возможна адекватная терапия с минимальным риском для здоровья и максимальной эффективностью.



















Литература
1. Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г.Артериальная гипертензия и ожирение: принципы рациональной терапии // Consilium Medicum, 2003 т 5 № 9– С.12–17
2. Бротигам В., Кристиан П., Род М. Психосоматическая медицина/ М. Гоэтар 1999. 278С
3. Вейн А.М., //Вегетативные расстройства// М.Мед. Инф. Агентство, 2000
4. Вихляева Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии– М: МИА 2002г 596 С.
5. Зайдиева Я.З. и др. Заместительная гормональная терапия – возможности индивидуального выбора // Вопросы гинекологии акушерства и перинатологии 2003; 2(2)
6. Коваренко М.А., Руяткина Л.А., Петрищева М.С., Бодавели О.В. Лептин:физиологические и патологические аспекты действия //Вестник НГУ. Том 1, выпуск 1 –2003.– С.59–74
7. Серов В.Н. Климактерический период: нормальное состояние или патология //РМЖ 2002;101(18)
8. Сметник В.П. Руководство по климактерию. М: МИА 2001г. 568 С.
9. Рациональная ЗГТ и качество жизни женщины //Материалы Международной научно–практической конференции «Рациональная ЗГТ и качество жизни женщины» г.Киев 12.03.2005г.
10. Akahoshi M., Soda M., Nakashima E., Shimaoka K., Seto S., Yano K. Effects of menopause on trends of serum cholesterol, blood pressure, and body mass index //. Circulation.–1996, Vol. 94, pp. 61–66


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak