Повышение температуры тела является наиболее частым и одним из самых важных симптомов заболеваний детского возраста. Лихорадочные состояния у детей — наиболее распространенный повод обращений к врачу, хотя многие родители нередко пытаются снизить повышенную температуру тела у детей самостоятельно, применяя жаропонижающие лекарственные средства (ЛС) [7, 11].
Воспалительный процесс сопровождается высвобождением арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточных мембран под действием различных внешних стимулов (повреждение лекарством, эндотоксином
В основе жаропонижающего эффекта нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) лежат механизмы угнетения синтеза ПГ за счет снижения активности циклооксигеназы (ЦОГ) (рис. 1). Блокада ЦОГ оказывает двоякое действие: приводит к жаропонижающему и анальгезирующему эффекту (центральное действие), а снижение содержания ПГ в месте воспаления реализует противовоспалительное и обезболивающее действие [8].
Прием НПВП способствует дисбалансу — преобладанию липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты. Лейкотриены С4 и D4 вызывают спазм гладких мышц, усиливают выделение слизи, приводят к повышению проницаемости сосудов, тот же эффект бронхоконстрикции дает и Е4 — менее выраженный, но более длительный; В4 вызывает выраженный хемотаксис нейтрофилов, их дегрануляцию и образование активных форм кислорода. Таким образом, метаболиты арахидоновой кислоты способствуют развитию отека, воспаления, бронхоспазма [10].
В соответствии с рекомендациями ВОЗ «Лечение лихорадки при острых респираторных инфекциях у детей» (WHO, 1993) и отечественными рекомендациями существуют общие принципы лечения лихорадки у детей:
- жаропонижающие препараты следует назначать при температуре тела >39,0oС (измеренной ректально) или 38,5oС (измеренной субаксиллярно);
- препаратами выбора при лихорадке у детей являются ибупрофен и парацетамол; назначение метамизола натрия и нимесулида возможно только в случае непереносимости других жаропонижающих ЛС или при необходимости их парентерального введения;
- недопустимо курсовое использование антипиретиков с целью снижения температуры тела;
- противопоказано назначение жаропонижающих ЛС при «невоспалительных» лихорадках;
- назначение жаропонижающих ЛС при субфебрильной лихорадке показано только детям с высоким риском развития осложнений.
На сегодняшний день только ибупрофен и парацетамол полностью отвечают критериям высокой эффективности и безопасности и официально рекомендуются ВОЗ и национальными программами в педиатрической практике в качестве жаропонижающих средств [8, 9].
При выборе жаропонижающих средств важно ориентироваться на высокоэффективные препараты с низким риском возникновения побочных эффектов. К таким препаратам относится ибупрофен (Нурофен® для детей). Ибупрофен — НПВП, обладающий выраженным жаропонижающим, анальгезирующим и противовоспалительным действием. Механизм действия парацетамола и ибупрофена различается.
Парацетамол обладает жаропонижающим, анальгезирующим и очень незначительным противовоспалительным эффектом,
Парацетамол противопоказан при тяжелых заболеваниях печени, почек, органов кроветворения, а также при дефиците
Известно, что метаболиты парацетамола обладают высокой реакционной способностью и необратимо связываются с гепатоцитами, вызывая тяжелые поражения печени при его передозировке. При использовании терапевтических доз парацетамола этот токсический метаболит инактивируется глутатионом и становится безопасным. Однако при введении высоких доз парацетамола содержание печеночного глутатиона истощается [6].
Среди всех неселективных НПВП ибупрофен обладает наименьшей гастротоксичностью, что было продемонстрировано во многих исследованиях [1, 2].
Проведенное в 2006 г. в Великобритании мультицентровое рандомизированное двойное слепое контролируемое сравнительное исследование по изучению эффективности и безопасности применения у детей ибупрофена и парацетамола (DOVER) показало, что родители детей оценили ибупрофен как более эффективный и предпочтительный препарат, особенно при купировании болевых симптомов. Таким образом, ибупрофен является препаратом первого выбора у детей при коротком курсе терапии острой боли умеренной интенсивности, а также при сочетании лихорадки и боли [8].
В последнее время большое внимание уделяется ассоциации между использованием парацетамола и риском развития БА, а также других аллергических заболеваний. Среди детей, особенно раннего возраста, ОРЗ нередко протекают с бронхиальной обструкцией или на фоне БА как основного заболевания, что ставит вопрос об особенностях применения жаропонижающих препаратов у таких пациентов и возможном риске провокации бронхоспазма. Поскольку в педиатрической практике разрешены к применению только 2 НПВП — ибупрофен и парацетамол, обсуждаются возможность и безопасность их применения у детей, страдающих аллергическими заболеваниями и особенно БА. С этой целью был проведен целый ряд крупных клинических исследований.
Так, по результатам метаанализа, в который были включены 13 перекрестных исследований, 4 когортных исследования и 2 исследования типа «случай — контроль» с участием 425 140 человек,
Международные исследования аллергии и астмы с участием 205 487 детей в возрасте 6–7 лет показали связь между использованием парацетамола в качестве жаропонижающего средства у детей первого года жизни и увеличением в 1,61–3,23 раза риска возникновения симптомов БА [13, 15, 19], в то время как использование ибупрофена не увеличивало риск приступов астмы у детей с БА в анамнезе [14, 17].
В исследованиях, посвященных изучению влияния ЛС на течение БА, в частности исследованиях уровня восстановленного глутатиона крови, были выявлены следующие закономерности: снижение данного показателя коррелировало с тяжестью заболевания, а также имело четкую связь с его длительностью. Это связано с давностью заболевания и с длительностью получения метаболизирующихся в печени лекарственных препаратов [5]. Негативное действие парацетамола связывают с истощением системы глутатиона и снижением антиоксидантной защиты в бронхолегочной системе. Истощение запасов глутатиона приводит к дисбалансу оксидантной/противооксидантной системы в респираторном тракте, что ведет к утяжелению течения БА.
Очевидно, что исследования в этом направлении будут продолжаться, однако Американская академия педиатров рекомендует избегать применения парацетамола у детей с астмой [18].
Путь введения НПВП должен обеспечивать оптимальную терапевтическую концентрацию препарата в крови, минимизировать риск побочных эффектов со стороны ЖКТ, быть удобным для применения и комфортным для пациента. С целью жаропонижающего эффекта используется прием препаратов внутрь,
Пероральный прием НПВП является наиболее распространенным, но влечет за собой риск побочных эффектов со стороны ЖКТ (до 15%) [3]. Это зависит от продолжительности печеночной рециркуляции, определяющей длительность контакта со слизистой ЖКТ, что и приводит к гастроэнтерологической токсичности НПВП. С учетом этого при выборе перорального пути назначения НПВП предпочтение следует отдавать препаратам с коротким периодом полувыведения, быстрым всасыванием и быстрой элиминацией (ибупрофен). Быстрая абсорбция способствует скорому наступлению жаропонижающего эффекта, а короткий период полувыведения снижает риск аккумуляции НПВП.
Лекарственные формы НПВП в виде ректальных суппозиториев, применяемые в качестве жаропонижающих средств, имеют целый ряд преимуществ:
- абсорбция лекарственного препарата через кровеносную (нижнюю или среднюю геморроидальные вены) и лимфатическую системы,
т. е. препарат не проходит через первый печеночный барьер при поступлении внутрь, чего невозможно избежать при пероральном приеме медикаментов (рис. 2); - отсутствие влияния пищи и других медикаментов на биодоступность НПВП;
- уменьшение риска побочных эффектов со стороны ЖКТ, особенно при патологии желудка, двенадцатиперстной кишки;
- высокая биодоступность, сравнимая с таковой при
в/м введении; - возможность применения суппозиториев тяжелобольным пациентам в бессознательном состоянии, при
сердечно-сосудистых заболеваниях, заболеваниях ЖКТ, печени и желчевыводящих путей, при нарушении акта глотания, рвоте, токсикозах; - отсутствие побочного действия в виде тошноты, рвоты, горечи, изжоги.
Поэтому в медицинской практике всех стран мира все большее распространение получают суппозиторные лекарства для применения у детей до 2 лет.
В качестве жаропонижающего и анальгетического ЛС в детской практике Нурофен® для детей используется более 20 лет. Нурофен® для детей на российском фармацевтическом рынке представлен не только в виде суспензий для детей с 3 мес. и таблеток для детей с 6 лет, но и в виде ректальных суппозиториев (60 мг) для детей с 3 мес., у которых невозможен пероральный прием. Рекомендованные разовые дозы ибупрофена — 5–10 мг/кг [4].
Суппозитории Нурофен® для детей оказывают более быстрое и длительное жаропонижающее действие, чем парацетамол. Помимо этого применение парацетамола в суппозиториях не рекомендовано в силу вариабельности всасывания [12,14]. Необходимо отметить, что целесообразно терапию начинать с ибупрофена в тех случаях, когда лихорадка у ребенка сопровождается болевым синдромом. Это объясняется более выраженным анальгезирующим действием данного препарата по сравнению с парацетамолом.
По данным российских авторов [4], снижение интенсивности боли после начальной дозы препарата Нурофен® для детей отмечено через 30–60 мин, максимальное действие наблюдалось через 1,5–2,0 ч. Длительность обезболивающего эффекта составила от 4 до 8 ч (в среднем по группе 4,9±2,6 ч). Адекватное обезболивающее действие отмечено у подавляющего большинства пациентов. Проведенное исследование показало, что применение препарата Нурофен® для детей уменьшает сроки лихорадки среди детей с ОРЗ в 1,2 раза быстрее, чем использование парацетамола (45,2±3,9 и 54,9±2,8 ч соответственно), что в свою очередь способствует сокращению длительности приема антипиретиков и уменьшает необходимость приема парентеральных жаропонижающих препаратов.