Выбор оптимальных НПВП-суппозиториев у детей с аллергической предрасположенностью

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №3 от 19.02.2015 стр. 166
Рубрика: Педиатрия

Для цитирования: Шрайнер Е.В. Выбор оптимальных НПВП-суппозиториев у детей с аллергической предрасположенностью // РМЖ. 2015. №3. С. 166

Острые респираторные заболевания (ОРЗ) являются самыми распространенными вдетском возрасте, наихдолю приходится до90% всех регистрируемых заболеваний. Без адекватного лечения часто возникают ихтяжелые формы, апорой иосложненное течение. ОРЗ могут вызвать обострение хронических заболеваний, таких как бронхиальная астма (БА), гломерулонефрит, заболевания сердца идр. Удетей ОРЗ достаточно часто протекают свысокой лихорадкой, выраженным токсикозом, головной болью, мышечной ломотой. Легкий насморк уребенка может закончиться тяжелой пневмонией, синуситом или отитом свыраженным болевым синдромом. Своевременная терапия ОРЗ способствует более быстрому выздоровлению ипредупреждает развитие осложнений. Безусловно, лечение ОРЗ удетей должно быть нетолько эффективным, ноимаксимально безопасным.

Повышение температуры тела является наиболее частым и одним из самых важных симптомов заболеваний детского возраста. Лихорадочные состояния у детей — наиболее распространенный повод обращений к врачу, хотя многие родители нередко пытаются снизить повышенную температуру тела у детей самостоятельно, применяя жаропонижающие лекарственные средства (ЛС) [7, 11].

Воспалительный процесс сопровождается высвобождением арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточных мембран под действием различных внешних стимулов (повреждение лекарством, эндотоксином и т. д.), а также активизацией фагоцитоза и повышенным синтезом фагоцитами интерлейкина (ИЛ) -1. Его биологические эффекты чрезвычайно разнообразны: инициируются активация и пролиферация Т-лимфоцитов, усиливается продукция ИЛ-2, повышается экспрессия клеточных рецепторов. ИЛ-1 способствует пролиферации В-клеток и синтезу иммуноглобулинов, стимулирует синтез белков острой фазы воспаления, простагландинов (ПГ) и предшественников гемопоэза в костном мозге [2, 7, 11]. В нормальных условиях ИЛ-1 не проникает через гематоэнцефалический барьер. Однако при наличии воспаления ИЛ-1 достигает преоптической области передней части гипоталамуса и взаимодействует с рецепторами нейронов центра терморегуляции [2]. Арахидоновая кислота метаболизируется 2-мя путями: циклооксигеназным и липооксигеназным. В результате циклооксигеназного пути образуются ПГ Е2, F2, и D2, простациклин и тромбоксаны. Все продукты метаболизма арахидоновой кислоты оказывают очень выраженное биологическое действие на клетки, органы и ткани. Причем в физиологических условиях существует баланс между всеми производными арахидоновой кислоты.

В основе жаропонижающего эффекта нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) лежат механизмы угнетения синтеза ПГ за счет снижения активности циклооксигеназы (ЦОГ) (рис. 1). Блокада ЦОГ оказывает двоякое действие: приводит к жаропонижающему и анальгезирующему эффекту (центральное действие), а снижение содержания ПГ в месте воспаления реализует противовоспалительное и обезболивающее действие [8].

Прием НПВП способствует дисбалансу — преобладанию липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты. Лейкотриены С4 и D4 вызывают спазм гладких мышц, усиливают выделение слизи, приводят к повышению проницаемости сосудов, тот же эффект бронхоконстрикции дает и Е4 — менее выраженный, но более длительный; В4 вызывает выраженный хемотаксис нейтрофилов, их дегрануляцию и образование активных форм кислорода. Таким образом, метаболиты арахидоновой кислоты способствуют развитию отека, воспаления, бронхоспазма [10].

В соответствии с рекомендациями ВОЗ «Лечение лихорадки при острых респираторных инфекциях у детей» (WHO, 1993) и отечественными рекомендациями существуют общие принципы лечения лихорадки у детей:

  • жаропонижающие препараты следует назначать при температуре тела >39,0oС (измеренной ректально) или 38,5oС (измеренной субаксиллярно);
  • препаратами выбора при лихорадке у детей являются ибупрофен и парацетамол; назначение метамизола натрия и нимесулида возможно только в случае непереносимости других жаропонижающих ЛС или при необходимости их парентерального введения;
  • недопустимо курсовое использование антипиретиков с целью снижения температуры тела;
  • противопоказано назначение жаропонижающих ЛС при «невоспалительных» лихорадках;
  • назначение жаропонижающих ЛС при субфебрильной лихорадке показано только детям с высоким риском развития осложнений.

На сегодняшний день только ибупрофен и парацетамол полностью отвечают критериям высокой эффективности и безопасности и официально рекомендуются ВОЗ и национальными программами в педиатрической практике в качестве жаропонижающих средств [8, 9].

При выборе жаропонижающих средств важно ориентироваться на высокоэффективные препараты с низким риском возникновения побочных эффектов. К таким препаратам относится ибупрофен (Нурофен® для детей). Ибупрофен — НПВП, обладающий выраженным жаропонижающим, анальгезирующим и противовоспалительным действием. Механизм действия парацетамола и ибупрофена различается.

Парацетамол обладает жаропонижающим, анальгезирующим и очень незначительным противовоспалительным эффектом, т. к. блокирует ЦОГ преимущественно в ЦНС и не обладает периферическим действием.

Парацетамол противопоказан при тяжелых заболеваниях печени, почек, органов кроветворения, а также при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Одновременное использование парацетамола с барбитуратами, противосудорожными препаратами и рифампицином повышает риск развития гепатотоксических эффектов, в то время как ибупрофен не образует токсические метаболиты [4]. Имеются качественные изменения метаболизма парацетамола, связанные с возрастом ребенка, которые зависят от зрелости системы цитохрома Р450. Суточная доза 60 мг/кг у детей является безопасной, но при ее увеличении может наблюдаться гепатотоксическое действие препарата [8].

Известно, что метаболиты парацетамола обладают высокой реакционной способностью и необратимо связываются с гепатоцитами, вызывая тяжелые поражения печени при его передозировке. При использовании терапевтических доз парацетамола этот токсический метаболит инактивируется глутатионом и становится безопасным. Однако при введении высоких доз парацетамола содержание печеночного глутатиона истощается [6].

Среди всех неселективных НПВП ибупрофен обладает наименьшей гастротоксичностью, что было продемонстрировано во многих исследованиях [1, 2].

Проведенное в 2006 г. в Великобритании мультицентровое рандомизированное двойное слепое контролируемое сравнительное исследование по изучению эффективности и безопасности применения у детей ибупрофена и парацетамола (DOVER) показало, что родители детей оценили ибупрофен как более эффективный и предпочтительный препарат, особенно при купировании болевых симптомов. Таким образом, ибупрофен является препаратом первого выбора у детей при коротком курсе терапии острой боли умеренной интенсивности, а также при сочетании лихорадки и боли [8].

В последнее время большое внимание уделяется ассоциации между использованием парацетамола и риском развития БА, а также других аллергических заболеваний. Среди детей, особенно раннего возраста, ОРЗ нередко протекают с бронхиальной обструкцией или на фоне БА как основного заболевания, что ставит вопрос об особенностях применения жаропонижающих препаратов у таких пациентов и возможном риске провокации бронхоспазма. Поскольку в педиатрической практике разрешены к применению только 2 НПВП — ибупрофен и парацетамол, обсуждаются возможность и безопасность их применения у детей, страдающих аллергическими заболеваниями и особенно БА. С этой целью был проведен целый ряд крупных клинических исследований.

Так, по результатам метаанализа, в который были включены 13 перекрестных исследований, 4 когортных исследования и 2 исследования типа «случай — контроль» с участием 425 140 человек, в т. ч. беременных женщин и детей, риск развития БА под влиянием парацетамола был достоверно выше у взрослых и детей — отношение шансов 1,63 (95% ДИ; 1,46–1,77), детей, принимавших препарат за 1 год до установления диагноза «астма», — 1,60 (95% ДИ; 1,48–1,74), детей, принимавших препарат на первом году жизни, — 1,47 (95% ДИ; 1,36–1,50) [16].

Международные исследования аллергии и астмы с участием 205 487 детей в возрасте 6–7 лет показали связь между использованием парацетамола в качестве жаропонижающего средства у детей первого года жизни и увеличением в 1,61–3,23 раза риска возникновения симптомов БА [13, 15, 19], в то время как использование ибупрофена не увеличивало риск приступов астмы у детей с БА в анамнезе [14, 17].

В исследованиях, посвященных изучению влияния ЛС на течение БА, в частности исследованиях уровня восстановленного глутатиона крови, были выявлены следующие закономерности: снижение данного показателя коррелировало с тяжестью заболевания, а также имело четкую связь с его длительностью. Это связано с давностью заболевания и с длительностью получения метаболизирующихся в печени лекарственных препаратов [5]. Негативное действие парацетамола связывают с истощением системы глутатиона и снижением антиоксидантной защиты в бронхолегочной системе. Истощение запасов глутатиона приводит к дисбалансу оксидантной/противооксидантной системы в респираторном тракте, что ведет к утяжелению течения БА.

Очевидно, что исследования в этом направлении будут продолжаться, однако Американская академия педиатров рекомендует избегать применения парацетамола у детей с астмой [18].

Путь введения НПВП должен обеспечивать оптимальную терапевтическую концентрацию препарата в крови, минимизировать риск побочных эффектов со стороны ЖКТ, быть удобным для применения и комфортным для пациента. С целью жаропонижающего эффекта используется прием препаратов внутрь, в/м инъекции, в/в вливания и введение ректальных суппозиториев.

Пероральный прием НПВП является наиболее распространенным, но влечет за собой риск побочных эффектов со стороны ЖКТ (до 15%) [3]. Это зависит от продолжительности печеночной рециркуляции, определяющей длительность контакта со слизистой ЖКТ, что и приводит к гастроэнтерологической токсичности НПВП. С учетом этого при выборе перорального пути назначения НПВП предпочтение следует отдавать препаратам с коротким периодом полувыведения, быстрым всасыванием и быстрой элиминацией (ибупрофен). Быстрая абсорбция способствует скорому наступлению жаропонижающего эффекта, а короткий период полувыведения снижает риск аккумуляции НПВП.

Лекарственные формы НПВП в виде ректальных суппозиториев, применяемые в качестве жаропонижающих средств, имеют целый ряд преимуществ:

  • абсорбция лекарственного препарата через кровеносную (нижнюю или среднюю геморроидальные вены) и лимфатическую системы, т. е. препарат не проходит через первый печеночный барьер при поступлении внутрь, чего невозможно избежать при пероральном приеме медикаментов (рис. 2);
  • отсутствие влияния пищи и других медикаментов на биодоступность НПВП;
  • уменьшение риска побочных эффектов со стороны ЖКТ, особенно при патологии желудка, двенадцатиперстной кишки;
  • высокая биодоступность, сравнимая с таковой при в/м введении;
  • возможность применения суппозиториев тяжелобольным пациентам в бессознательном состоянии, при сердечно-сосудистых заболеваниях, заболеваниях ЖКТ, печени и желчевыводящих путей, при нарушении акта глотания, рвоте, токсикозах;
  • отсутствие побочного действия в виде тошноты, рвоты, горечи, изжоги.

Поэтому в медицинской практике всех стран мира все большее распространение получают суппозиторные лекарства для применения у детей до 2 лет.

В качестве жаропонижающего и анальгетического ЛС в детской практике Нурофен® для детей используется более 20 лет. Нурофен® для детей на российском фармацевтическом рынке представлен не только в виде суспензий для детей с 3 мес. и таблеток для детей с 6 лет, но и в виде ректальных суппозиториев (60 мг) для детей с 3 мес., у которых невозможен пероральный прием. Рекомендованные разовые дозы ибупрофена — 5–10 мг/кг [4].

Суппозитории Нурофен® для детей оказывают более быстрое и длительное жаропонижающее действие, чем парацетамол. Помимо этого применение парацетамола в суппозиториях не рекомендовано в силу вариабельности всасывания [12,14]. Необходимо отметить, что целесообразно терапию начинать с ибупрофена в тех случаях, когда лихорадка у ребенка сопровождается болевым синдромом. Это объясняется более выраженным анальгезирующим действием данного препарата по сравнению с парацетамолом.

По данным российских авторов [4], снижение интенсивности боли после начальной дозы препарата Нурофен® для детей отмечено через 30–60 мин, максимальное действие наблюдалось через 1,5–2,0 ч. Длительность обезболивающего эффекта составила от 4 до 8 ч (в среднем по группе 4,9±2,6 ч). Адекватное обезболивающее действие отмечено у подавляющего большинства пациентов. Проведенное исследование показало, что применение препарата Нурофен® для детей уменьшает сроки лихорадки среди детей с ОРЗ в 1,2 раза быстрее, чем использование парацетамола (45,2±3,9 и 54,9±2,8 ч соответственно), что в свою очередь способствует сокращению длительности приема антипиретиков и уменьшает необходимость приема парентеральных жаропонижающих препаратов.

Литература
  1. Ветров В.П. Рациональное применение антипиретиков у детей / В.П. Ветров, В.В. Длин и соавт. Пособие для врачей. М., 2002. 23 с.
  2. Геппе Н.А., Зайцева О.В. Представления о механизмах лихорадки у детей и принципах жаропонижающей терапии // РМЖ. 2003. Т. 11. № 1 (173). С. 31–37.
  3. Горячев Д.В. Возможности использования ректальных суппозиториев с НПВП // РМЖ. 2003. Т. 11. № 7. С. 387–389.
  4. Зайцева О.В., Локшина Э.Э., Зайцева С.В. Лечение лихорадки у детей с острыми респираторными заболеваниями // Фарматека. 2011. № 1–11. С. 15–21.
  5. Касаткина Т.И., Кирилочев О.О. Мониторинг безопасности фармакотерапии бронхиальной астмы у детей на основании изучения метаболизма применяемых лекарственных средств // Успехи современного естествознания. 2009. № 8. http://www.rae.ru/zk/?section=rubricator&op= article&id=4413.
  6. Клячкина И.Л. Еще раз о муколитиках // Consilium Medicum Ukraina. 2011. № 1. С. 19–21.
  7. Коровина Н.А., Захарова И.Н., Заплатников А.Л. Острая лихорадка у детей // РМЖ. 2005. № 17. С. 1165–1170.
  8. Локшина Э.Э. Современный взгляд на рациональную терапию лихорадки у детей // РМЖ (Мать и дитя. Педиатрия). 2013. № 2. http://www.rmj.ru/ articles_8605.htm.
  9. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика. Научно-практическая программа. М., 2002.The management of fever in young children with acute respiratory infections in developing countries/WHO/ARI/93.90/, Geneva, 1993.
  10. Патологическая физиология: Учебник для медицинских вузов / под ред. А.Д. Адо, М.А. Адо, В.И. Пыцкого, Г.В. Порядина, Ю.А. Владимирова. М.: Триада-Х, 2000. 574 с.
  11. Таточенко В.К. Ребенок с лихорадкой // Лечащий врач. 2005. № 1. С. 16–20.
  12. Ушкалова Е.А., Романова О.Л., Илларионова Т.С. Сравнительная оценка эффективности и безопасности парацетамола и ибупрофена у детей и беременных женщин // Медицинские технологии. 2011. № 2. С. 9–15.
  13. Adrian J. Lowe et al. Paracetamol use in early life and asthma: prospective birth cohort study // BMJ. 2010. № 341. Р. 4616. http://europepmc.org/articles/PMC2939956.
  14. Anderson B. Paracetamol. In: Jacqz-Aigrain E. Choonara I. editors. Paediatric Clinical Pharmacology. New York: Taylor & Francis, 2006. P. 621–627.
  15. Beasley R. et al. Association between paracetamol use in infancy and childhood, and risk of asthma, rhinoconjunctivitis, and eczema in children aged 6–7 years: analysis from Phase Three of the ISAAC programme // Lancet. 2008. Vol. 372. P. 1039–1048.
  16. Etminan M., Sadat Safavi M., Jafari S. et al. Acetaminophen use and the risk of astma in childrenand adults: a systematic review and metaanalysis // Chest. 2009, Nov. Vol.136 (5). Р. 1316–1323.
  17. Lesko S.M., Louik C., Vezina R.M., Mitchell A.A. Asthma morbidity after the short-term use of ibuprofen in children // Pediatrics. 2002 Feb. Vol. 109 (2). E20.
  18. McBride J.T. The association of acetaminophen and asthma prevalence and severity // Pediatrics. 2011. № 128 (6). P. 1181–1185.
  19. McKeever T.M. et al. The association of acetaminophen, Aspirin, and Ibuprofen with respiratory disease and lung function // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2005. Vol. 171. P. 966–971.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak