Аллергические реакции при паразитозах у детей

Ключевые слова

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №14 от 01.07.2014 стр. 1072
Рубрика: Педиатрия Клинический случай

Для цитирования: Мазманян М.В., Тумольская Н.И. Аллергические реакции при паразитозах у детей // РМЖ. 2014. №14. С. 1072

Вповседневной практике педиатры нередко встречаются саллергической патологией, при которой выявляются положительные серологические реакции спаразитарными антигенами. Зачастую эти реакции трактуются неверно, что приводит ксерьезным диагностическим ошибкам инеадекватному лечению. Действительно, некоторые гельминтозы, особенно вострой стадии, могут сопровождаться различными аллергическими проявлениями, иногда они бывают единственными клиническими симптомами.

Иммунологические механизмы защиты при паразитозах имеют свои особенности. Ход иммунологических реакций зависит от вида паразитарного возбудителя, стадии его развития, локализации, различных «стратегий», применяемых возбудителем для выживания [11].

Ткани и продукты обмена веществ паразита вследствие сложности строения и химического состава могут быть источником большого числа антигенов, которые классифицируют на эндогенные и экзогенные. Разнообразие антигенов в значительной мере определяет многообразие реакций гиперчувствительности, развивающихся в организме человека при инвазии гельминтами.

Иммунологические реакции при паразитозах характеризуются слабыми иммуногенностью и специфичностью, относительно слабой степенью напряженности иммунного ответа [1]. Для многих паразитарных возбудителей характерна межклеточная локализация. В большинстве случаев в теле хозяина они не размножаются, поэтому паразитарные возбудители в основном обладают слабой иммуногенностью.

На протяжении своей жизни гельминт последовательно проходит ряд стадий развития, при этом перескок через стадию невозможен. Мы наблюдаем изменение антигенного состава гельминта в течение жизненного цикла, на каждую стадию организм человека откликается различным иммунным ответом. Гетерогенностью паразитарного антигенного комплекса определяется слабая специфичность иммунного ответа. При этом наибольшей напряженностью отличается иммунитет на личиночную стадию, что обусловлено высокой антигенной активностью секретов и экскретов личинок, особенно в период линьки.

Большинство гельминтов располагаются вне клетки и имеют немалые размеры, что обусловливает их слабую иммуногенность, делает невозможным уничтожение посредством фагоцитоза и создает трудности для элиминации.

Фагоциты могут уничтожить гельминтов с помощью внеклеточного механизма, прикрепившись к ним своими Fc-γ-рецепторами. Так, натуральные клетки-киллеры способны поражать клетки-мишени, нагруженные антителами. Благодаря своим рецепторам они связывают антитела, образовавшие иммунные комплексы с антигенами на поверхности клеток-мишеней, т. е. реализуется антителозависимая клеточноопосредованная цитотоксичность (АЗКЦ) [28].

Паразит применяет целый ряд «уловок» для того, чтобы избежать иммунного ответа хозяина, направленного на изгнание паразита — в первую очередь иммуносупрессию. Подавлением активности иммунной системы человека сопровождаются все паразитарные болезни. Иммуноповреждающее действие особенно выражено при гельминтозах. Паразитарные болезни приводят к разнообразным формам приобретенного иммунодефицита, связанного с выключением ответа Т-системы иммунитета на любые антигены, включая антигены самого возбудителя заболевания (лейшманиозы, шистосомозы), и поликлональной активации В-системы (малярия, висцеральный лейшманиоз, африканский трипаносомоз, эхинококкоз, трихинеллез и т. д.), а также к менее выраженным дефектам иммунитета [26]. Например, протеины нематод связывают интегрин СR3 и ингибируют миграцию нейтрофилов, а личинки печеночного сосальщика выделяют фермент, который расщепляет антитела [8].

Иммуносупрессия приводит к хронизации инфекции, создает риск развития других инфекций и онкологических заболеваний. Большая продолжительность индивидуальной жизни паразитов — это во многом компенсация за низкую вероятность нахождения нового хозяина [7]. Некоторые паразитозы (эхинококкоз) вызывают хронические поражения иммунной системы по типу трансплантационной болезни [10].

Для того чтобы избежать иммунного ответа со стороны хозяина, некоторые паразиты покрываются его антигенами. Например, у цестод тегумент включает белки хозяина, а трематоды всасывают его белки, что иммунологически воспринимается организмом хозяина как собственная ткань. Некоторые паразиты, например шистосомы, покрываются антигенами хозяина и тем самым избегают повреждений, вызванных его иммунными реакциями. Линька приводит к изменению поверхности гельминта и ее антигенного состава, что, например, наблюдается у трематод, нематод [8].

У некоторых паразитов можно наблюдать антигенную мимикрию, когда меняется антигенная структура гельминта, утрачиваются его рецепторы, вызывающие активность эффекторных механизмов иммунного ответа, приобретаются рецепторы, сходные с рецепторами хозяина, что изменяет его иммунный ответ. (Некоторые считают это адаптацией хозяина к паразиту.) Например, установлено наличие у гельминтов веществ, подобных групповым антигенам крови человека (системы АВО, Н) [5].

Протеин дисульфид изомераза (PDI), продуцируемая микро- и макрофиляриями Onchocerca volvulus (возбудителями онхоцеркоза — «речной слепоты»), идентична белку R-cognin, входящему в состав сетчатки глаза и основному белку мембраны фибробластов роговицы. Длительное паразитирование приводит к развитию кератита и слепоте. Парамиозин Trichinella spiralis служит индуктором развития миокардита и системных поражений иммунологической природы, что является следствием антигенного родства парамиозинов гельминтов и α-миозина сердечной мышцы человека [6]. Вследствие этого иммунитет при большинстве гельминтозов характеризуется относительно слабой степенью напряженности, особенно при однократном заражении малым количеством инвазионного материала.

Возбудители паразитозов избегают защитных механизмов организма, т. к. защищены физическим барьером. Именно таким барьером может служить формирующаяся совместно с организмом хозяина капсула вокруг гельминтов [12].

Личинка Echinococcus granulosus формирует 3-слойную оболочку, состоящую из внутренней зародышевой оболочки самой личинки, хитиновой кутикулы паразита и дополнительной наружной фиброзной капсулы, образующейся в результате реакции со стороны окружающих его тканей человека. Эта 3-слойная структура выполняет двоякую функцию, защищая паразита от воздействия хозяина и организм человека от аллергического и токсического воздействия метаболитов гельминта [2, 9].

Личинка Trichinella spiralis внедряется в мышечное волокно поперечно-полосатой мускулатуры хозяина, вызывает его разрушение, миозит. В результате вокруг личинки формируется соединительнотканная капсула. С 6–24 мес. может начаться обызвествление капсулы. Она настолько хорошо защищает паразита, что личинка трихинеллы сохраняет жизнеспособность в течение многих месяцев даже после смерти хозяина. С момента образования капсул резко снижаются клинические проявления трихинеллеза [13, 14].

Защитой от аллергических реакций могут служить миграция возбудителя или продукция определенных ферментов, например, передвижения нематод по кишечнику или секреция филяриями антиоксидантов. Некоторые кишечные нематоды вызывают у хозяина развитие воспалительной реакции и иммуноглобулин (Ig) E-опосредованной реакции гиперчувствительности немедленного типа, что способствует их элиминации [18, 31]. Преобладающим является иммунный ответ, опосредованный Т-хелперами (Th2) с выработкой интерлейкинов (ИЛ) -4, -5, -6, -9 и -13 [21].

Таким образом, особенностями иммунных механизмов защиты при гельминтозах являются:

  • Невозможность реализации фагоцитоза.
  • Характерные реакции АЗКЦ.
  • Развитие реакций воспаления и гиперчувствительности (аллергические реакции):
    • при острых гельминтозах — IgE- и эозинофильно-опосредованные реакции, направленные на изгнание паразита;
    • при хронических гельминтозах:
    • гиперчувствительность замедленного типа / макрофаги = образование гранулем в тканях;
    • Th2 / B-лимфоциты: IgE, мастоцитарные клетки, эозинофилы = аллергическое воспаление.
  • Индукция Th2-ответа с выработкой ИЛ-4, -5, -6, -9, -13, эозинофилов и IgE.

Таким образом, большую роль в формировании патологического процесса при гельминтозах играют различные иммунные механизмы, включая аллергические реакции немедленного и гиперчувствительность замедленного типов. Ими обусловлена стереотипность клиники гельминтозов и их сходство с аллергическими заболеваниями.

Существует предположение, что аллергические реакции немедленного типа эволюционно сформировались в процессе филогенеза как защитные реакции против паразитов, в которых участвуют клетки-эффекторы — эозинофилы, тучные клетки, базофилы, В-лимфоциты, IgE-антитела [22, 24]. При отсутствии своевременного воздействия соответствующих антигенов атопия не защищает, а приводит к развитию аллергических заболеваний [30]. Авторы полагают, что основной причиной роста распространенности аллергических заболеваний, в т. ч. и бронхиальной астмы (БА), стало улучшение эпидемиологической обстановки. Согласно инфекционной теории, за последние 30–40 лет благодаря широкому применению антибиотиков и успехам в борьбе с такими инфекционными заболеваниями, как туберкулез, малярия и др., а также вследствие повышения качества санитарно-гигиенических условий жизни произошло изменение бактериально-вирусного спектра в окружающей среде. Сокращение инфекционной и паразитарной нагрузки на организм, изменение пищевого рациона и состава кишечного микробиоценоза привели к тому, что нарушился Th1/Th2 баланс и сформировался фенотип с преобладанием иммунного ответа Th2-типа. Следствием этих изменений явился рост распространенности атопии и аллергических заболеваний.

Несмотря на то, что многие из механизмов иммунной регуляции при гельминтозах изучены, вопрос о взаимовлиянии аллергических и паразитарных заболеваний остается дискутабельным. На основании эпидемиологических, экспериментальных и клинических исследований отстаивают взаимоисключающие точки зрения [25]:

  1. Атопическая предрасположенность препятствует заражению гельминтами.
  2. Гельминтозы препятствуют/снижают развитие атопических болезней.
  3. Гельминтозы способствуют развитию атопических болезней или усиливают их проявления.

В пользу первой теории свидетельствуют, например, экспериментальные данные о том, что у мышей с определенной генетической направленностью иммунного ответа по Th2-типу (по типу атопии) наблюдается самоизлечение при заражении нематодами. Это происходит за счет продукции соответствующих ИЛ (ИЛ-4, -5, -6, -9, -10), выработки IgE, развития эозинофилии. Th2-цитокины могут вызывать мастоцитоз, эозинофилию, синтез IgE и предотвращать заражение некоторыми кишечными гельминтами [20].

Доказательствами второй теории являются экспериментальные и эпидемиологические данные, свидетельствующие об уменьшении симптомов бронхообструкции после заражения шистосомозом [23].

Более важными с позиций аллерголога в клиническом отношении представляются теории, предполагающие влияние паразитарных возбудителей на развитие аллергического процесса, подтверждение которых побудило бы к поиску новых путей лечения аллергии или расширило бы круг поиска причинных аллергенов или триггеров аллергии.

Известна способность гельминтов индуцировать синтез общего IgE, продукция которого как при гельминтозах, так и при аллергических реакциях регулируется лимфокинами, высвобождаемыми Th2-популяцией лимфоцитов [17]. Антигены гельминтов используются в эксперименте в составе конъюгатов для индукции IgE-ответа к гаптенам. В серии экспериментов у мышей с исходным IgE-ответом заражение токсокарозом приводило к развитию в легочной ткани персистирующей воспалительной ИЛ-5-зависимой реакции с преимущественным содержанием эозинофилов, вызывающих повышение реактивности бронхов [14].

Системные аллергические реакции могут развиваться при эхинококкозе в тех случаях, когда происходит разрыв эхинококковой кисты. При слабовыраженных реакциях появляется только уртикарная сыпь. Если прорыв содержимого эхинококковой кисты произойдет в сосудистое русло или во внутренние полости организма больного, возможен анафилактический шок и летальный исход заболевания [27].

Приводим клиническое наблюдение.

Больная Д., 7 лет. Окончательный диагноз: эхинококкоз, эхинококковая киста левого легкого с прорывом в плевру и бронх, эхинококковая киста печени.

Заболела остро в январе 2014 г. Наблюдались насморк, кашель с отделением мокроты, высыпания по типу крапивницы по всему телу. Данное состояние сохранялось 4 дня. На 5-й день появились боли в области грудной клетки слева, повышение температуры тела до 38,7°С. По экстренным показаниям госпитализирована с подозрением на пневмонию.

УЗИ органов брюшной полости выявило в правой доле печени под диафрагмой округлое аваскулярное образование с четкими гиперэхогенными контурами, жидкостным содержимым со множественными перегородками, размерами 32×29 мм.

На компьютерной томографии грудной клетки: в задненижних отделах левой плевральной полости определяется округлое образование диаметром 75 мм, аваскулярное, с внутренними пристеночными перегородками и гиперэхогенными сигналами в капсуле. Образование располагается в безвоздушной паренхиме нижней доли. Вероятно нарушение проходимости нижнедолевого бронха.

Были проведены торакоскопическая цистэктомия, лапароскопическое склерозирование кисты печени. В настоящее время ребенок нуждается в реабилитации и длительном противорецидивном лечении.

С 2011 г. у больной наблюдались периодически возникающие мелкие зудящие нераспространенные высыпания на различных участках тела, которые проходили самостоятельно и не доставляли большого беспокойства. В анализе крови в 2011 г. была зарегистрирована эозинофилия — 21%. После пробного лечения пирантелом она снизилась до 9%.

На основании анамнестических данных и размеров эхинококковых кист можно предположить, что заражение эхинококкозом имело место уже в 2011 г. Клинические проявления в виде невыраженной крапивницы и повышение числа эозинофилов периферической крови могли помочь в своевременном распознании эхинококкоза, что позволило бы избежать угрожающего жизни состояния, тяжелой операции и дальнейшей длительной реабилитации.

У сотрудников лабораторий, а также работников мясокомбинатов нередко развивается выраженная сенсибилизация к аскаридам человека или свиным аскаридам. Работа, подразумевающая контакт с этими гельминтами, может провоцировать ангионевротический отек и даже приступы бронхоспазма.

Приводим клиническое наблюдение.

Больной Е., 11 лет. Обратился с жалобами на сухой кашель, эпизоды затрудненного дыхания. Наследственность по аллергии отягощенная. У тети по матери — поллиноз. До 7 лет часто болел ОРВИ, ОРЗ, острым бронхитом. Болеет около 2-х нед. Обследован аллергологом. Общий иммуноглобулин — 628 МЕ/мл, специфические аллергены не выявлены. Обнаружены антитела к токсокаре в титрах 1:200, в фекалиях яйца аскарид. Диагноз: аскаридоз.

После проведения противопаразитарного лечения бронхообструктивный синдром был купирован. Положительная реакция к токсокаре наиболее вероятно была обусловлена перекрестной реакцией к антигенам аскарид.

Выраженные аллергические реакции различной степени тяжести характерны для трихинеллеза, токсокароза, стронгилоидоза. Имеются данные, что противопаразитарная терапия у больных токсокарозом купирует приступы БА [15].

По нашим наблюдениям, специфические IgE-АТ и положительные внутрикожные тесты с экскреторно-секреторным антигеном токсокар наблюдались у 27% детей с неинфекционно-аллергической формой БА. Сенсибилизация к токсокарозному аллергену сопровождалась поливалентной сенсибилизацией к непаразитарным аллергенам и более тяжелым течением БА. Противопаразитарное лечение оказывало положительное действие на течение астмы [3].

Приводим клиническое наблюдение.

Больной В., 5 лет. Обратился с жалобами на сухой кашель, преимущественно по ночам, приступы затрудненного дыхания, периодические подъемы температуры тела до 37,7°С, плохой аппетит. За 2 мес. до обращения перенес ОРВИ, после чего длительно сохранялись субфебрилитет, кашель. В возрасте до 1 года страдал аллергическим диатезом.

В периферической крови — эозинофильный лейкоцитоз (эозинофилов — 16%, лейкоцитов — 11,8×109). Обсуждались БА, ОРВИ, затяжное течение. На протяжении 2-х мес. ребенок получал антибактериальную терапию, противовирусное лечение, антигистаминные препараты без выраженного эффекта.

Выезжал на дачу в Смоленскую область, где много дворовых собак, кошек. Играл в песочницах.

При обследовании в отделении паразитологии выявлены антитела к антигену токсокар в титрах 1:1600. Окончательный диагноз: токсокароз, висцеральная форма с легочным синдромом. Получил 3 курса противопаразитарной терапии мебендазолом по 2 нед. в стандартной дозировке. После первого курса кашель прошел, бронхообструктивный синдром был купирован, температура нормализовалась. Показатели крови пришли в норму после третьего курса. Продолжает наблюдаться.

Бронхообструктивный синдром характерен для токсокароза, нередко проявляясь кашлем, приступами затрудненного дыхания, кратковременным повышением температуры тела. Перенесенная острая вирусная инфекция, отягощенный аллергологический анамнез изменили направление диагностического поиска, в результате чего диагноз был установлен через 2 мес. от начала клинических проявлений, проведено неадекватное лечение.

В ранней стадии стронгилоидоза ведущим клиническим синдромом может быть легочный синдром с сухим и влажным кашлем, приступами затрудненного дыхания, лихорадкой, одышкой, гиперэозинофильным лейкоцитозом, рентгенологической картиной мигрирующих эозинофильных инфильтратов. При их наличии необходимо проводить дифференциальную диагностику с заболеваниями аллергической природы, системными заболеваниями и другими гельминтозами.

Под наблюдением находился ребенок 4-х мес., цыган, проживал с родителями в районе г. Сочи (РФ) в палатках, часто лежал на земле. Заболел остро: лихорадка, одышка, сухие и влажные хрипы в легких. В крови — эозифинофильный лейкоцитоз. Госпитализирован с диагнозом «пневмония». Терапия антибиотиками — без эффекта. При исследовании мокроты обнаружены личинки стронгилид. После 2-х курсов противопаразитарной терапии наступило выздоровление.

В данном наблюдении диагноз был установлен через 1 мес. от начала болезни. Причиной диагностических трудностей и ошибочного диагноза стал ранний возраст ребенка. Факт контакта 4-месячного ребенка с землей расценивался как маловероятный и мог быть установлен только при тщательном анализе условий быта семьи. Обнаружение личинок в мокроте явилось случайной для данного наблюдения находкой, позволившей установить диагноз.

При шистосоматидных церкариозах аллергические реакции часто являются единственными клиническими проявлениями. Эти заболевания известны также под названиями «зуд купальщиков», «зуд пловцов» и вызываются личинками шистосом многих млекопитающих и птиц. Паразиты проникают в кожу при купании в пресноводных или соленых водоемах, через 10–15 мин возникает чувство покалывания, затем появляется зудящая папулезная и уртикарная сыпь, которая может сохраняться в течение нескольких дней.

Зудящими высыпаниями, весьма схожими с аллергическим дерматитом, сопровождается проникновение под кожу человека чесоточного клеща. Нередко диагноз чесотки устанавливают несвоевременно, что приводит к длительным страданиям ребенка, нервозности, нарушению сна и аппетита, вторичной инфицированности кожи, необоснованному безуспешному лечению антигистаминными препаратами, наружными средствами, в т. ч. стероидными, инвазированию окружающих.

Приводим клиническое наблюдение.

Больной Ш., 3 года, проживает в Орловской области. 23.01.2009 г. обратился в поликлинику по месту жительства по поводу высыпаний на сгибательных поверхностях луче-запястных суставов, животе, кожного зуда, плохого аппетита, беспокойного сна. Был установлен диагноз «атопический дерматит», назначены антигистаминные препараты, наружные средства, в т. ч. топические кортикостероиды.

При обследовании выявлены эозинофилия периферической крови — 9%, лейкоциты периферической крови — 8,7×109, положительные антитела к антигену токсокар в титре 1:800, на основании чего установлен диагноз «токсокароз». Назначен противопаразитарный препарат альбендазол в дозе 10 мг/кг/сут в течение 10 дней. Состояние ребенка не улучшалось.

В апреле 2009 г. с жалобами на общую слабость, снижение аппетита вплоть до полного отказа от еды, анурию в течение 1 сут поступил в Плещеевскую ЦРБ, где была проведена дезинтоксикационная терапия. Состояние ребенка улучшилось без исчезновения высыпаний и кожного зуда. В июне 2009 г. родители обратились в отделение медицинской паразитологии и тропической медицины КДЦ Первого МГМУ им. И. М. Сеченова с предварительным диагнозом «атопический дерматит. Токсокароз?».

При обследовании в кожном соскобе обнаружены чесоточные клещи, личинки и яйца в большом числе. Окончательный диагноз «чесотка» был установлен через 6 мес. после появления клинических симптомов. Трудности диагноза были обусловлены неправильной интерпретацией серологических реакций на токсокароз, сходством клинической симптоматики с проявлениями атопического дерматита, отсутствием указаний на контакт с больным чесоткой.

Картина, весьма схожая с рецидивирующими ангионевротическими отеками и конъюнктивитом, наблюдается при дирофиляриозе. Клинические признаки дирофиляриоза: перемещающийся ограниченный отек на различных участках тела — под кожей живота, бедра, наиболее часто на лице и под конъюнктивой глаза. В периферической крови возможна эозинофилия. Диагноз устанавливают на основании хирургического извлечения гельминта. Трудности диагностики дирофиляриоза объясняются отсутствием четкого эпиданамнеза, относительной редкостью данной патологии. Несмотря на расширение диагностических возможностей с внедрением молекулярно-биологических методов диагностики гельминтозов проблема дирофиляриоза становится все более актуальной [19].

Синдром cutaneоus larva migrans необходимо дифференцировать с аллергическим дерматитом, стрептодермией, герпетическими высыпаниями. В начальной стадии на месте проникновения личинки появляется зудящая везикула, которая затем выглядит как перемещающиеся нитевидные полосы с локализацией на стопах, ягодицах, в области промежности, реже на туловище.

Мы наблюдали 3-х детей, у которых диагноз не был установлен своевременно, несмотря на четкий эпиданамнез (пребывание в странах тропического пояса, хождение по пляжу босиком, игра в песке). В течение 2-х мес. до установления окончательного диагноза: cutaneous larva migrans дети не получали адекватного лечения, в 2-х случаях заболевание осложнилось бактериальной инфекцией (расчесы из-за сильного зуда), потребовавшей дополнительного длительного лечения.

Торпидность течения хронической рецидивирующей крапивницы у детей нередко бывает обусловлена псевдоаллергическими реакциями, вызванными кишечными гельминтами или патогенными простейшими. По некоторым эпидемиологическим исследованиям, цисты лямблий находят у 62% детей с хронической рецидивирующей крапивницей и отеком Квинке [16].

Приводим клиническое наблюдение.

Больной О., 15 лет. Обратился с жалобами на периодически возникающие высыпания по всему телу по типу волдырей, боли в животе, кашицеобразный стул, повышенный аппетит. За последние 3 мес. трижды были приступы острых болей в животе, сопровождающиеся субфебрильной температурой по вечерам, рвотой. Болеет 1 год. Был обследован аллергологом. Клинический диагноз: хроническая рецидивирующая крапивница. Антигистаминные препараты приводили к временному эффекту. Обнаружено повышенное содержание общего сывороточного IgE — 294 МE/мл, но причинно-значимые аллергены обнаружены не были. В фекалиях микроскопически выявлено большое количество цист лямблий. После проведения противопаразитарного лечения в течение 6 мес. наблюдения рецидивов крапивницы не отмечено.

Таким образом, в практике педиатра возникают серьезные трудности, обусловленные сходством клинической симптоматики паразитозов с симптомами аллергических заболеваний. В случаях неспецифических системных клинических проявлений при паразитарной патологии, выступающих на передний план, ведущую патогенетическую роль играют иммунные нарушения в виде аллергических реакций различной интенсивности в ранней стадии гельминтозов и иммунопатологические реакции при гельминтозах хронического течения и внутриклеточных паразитозах. Дифференциальная диагностика должна быть основана на исключении сенсибилизации антигенами непаразитарной природы и полноценном паразитологическом обследовании ребенка.

Литература

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak