Антидепрессивная терапия антидепрессантами. Ламиктал и проблема лекарственной резистентности

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №16 от 21.07.2010 стр. 1031
Рубрика: Психиатрия

Для цитирования: Ястребов Д.В. Антидепрессивная терапия антидепрессантами. Ламиктал и проблема лекарственной резистентности // РМЖ. 2010. №16. С. 1031

Введение Первичное назначение антидепрессантов, эффективность которых была доказана в клинических исследованиях, предполагает достижение в течение 3–4 недель терапии уровня лекарственного ответа 50–75%. Из этого следует, что от 25 до 50% пациентов попадают в группу разнородных состояний, определяемых как «депрессии, резистентные к терапии» [I.M. Anderson с соавт., 2000; Schatzberg A.F., 2003]. Сегодня не существует общепринятого определения феномена лекарственной резистентности. В большинстве своем использование этого термина подразумевает отсутствие удовлетворительного ответа на лечение. Однако критерии, используемые в клинических исследованиях и задействующие основанную на системе рейтирования оценку динамики симптомов в результате терапии (например, 50%–е снижение суммарного балла шкалы HAMD1), малоприменимы в повседневной практике. В качестве одной из причин этого можно упомянуть, что улучшение такого уровня нередко не признается самим пациентом в качестве положительного варианта исхода, что подтверждается часто встречающимся в клинических исследованиях расхождением субъективных и объективных рейтингов [A.J. Rush с соавт., 2006].

Первичное назначение антидепрессантов, эффективность которых была доказана в клинических исследованиях, предполагает достижение в течение 3–4 недель терапии уровня лекарственного ответа 50–75%. Из этого следует, что от 25 до 50% пациентов попадают в группу разнородных состояний, определяемых как «депрессии, резистентные к терапии» [I.M. Anderson с соавт., 2000; Schatzberg A.F., 2003]. Сегодня не существует общепринятого определения феномена лекарственной резистентности. В большинстве своем использование этого термина подразумевает отсутствие удовлетворительного ответа на лечение. Однако критерии, используемые в клинических исследованиях и задействующие основанную на системе рейтирования оценку динамики симптомов в результате терапии (например, 50%–е снижение суммарного балла шкалы HAMD1), малоприменимы в повседневной практике. В качестве одной из причин этого можно упомянуть, что улучшение такого уровня нередко не признается самим пациентом в качестве положительного варианта исхода, что подтверждается часто встречающимся в клинических исследованиях расхождением субъективных и объективных рейтингов [A.J. Rush с соавт., 2006].
Другие определения, базирующиеся на клинической оценке состояния, предлагают оценивать количество безуспешных курсов лечения (2 и более). И наконец, третий вариант дефиниций предполагает персистирование депрессивных симптомов при отсутствии успеха достичь состояния ремиссии в результате проведенной терапии (надо отметить, что в этом слу­­чае проводится соединение понятий ремиссии и ле­карственного ответа) – M.R. Nelsen, D.L. Dunner, 1993; M.E. Thase, P.T. Ninan, 2002.
Любой из перечисленных подходов определения лекарственной резистентности оправдан лишь для пациентов, в отношении которых не возникало диагностических нестыковок и которым первоначально была назначена адекватная терапия. В этих случаях говорят о так называемой «истинной» резистентности. Однако существуют и другие варианты, при которых достигнутый лекарственный ответ против ожидания врача может быть оценен как недостаточный. Среди них могут быть названы: ошибка в выборе антидепрессанта или его дозировки; плохая переносимость, делающая невозможным применение конкретного препарата в соответствующей дозе, нарушения комлайнса и ряд других (рис. 1). Очевидно, что в этих случаях, определяемых иногда как «псевдорезистентность» или «относительная резистентность», врачебная тактика принципиально отличается и должна быть направлена на преодоление или устранение факторов, мешающих достижению лекарственного ответа [H.E. Lehmann, 1974].
После исключения признаков, позволяющих отнести отсутствие лекарственного ответа на счет «псевдорезистентности», встает вопрос об определении «истинной» (абсолютной) резистентности [D. Bird с соавт., 2002]. В противоположность прежде существовавшим представлениям о лекарственной резистентности, как о явлении атомарного порядка, M. Thase и A. Rush (1997) предложили динамическую многоэтапную систему оценки депрессий, резистентных к терапии, которая широко используется в настоящее время. В этой типологии нашло отражение представление авторов о лекарственной резистентности, как о стадийном понятии, требующем сопоставления всей совокупности предшествовавших терапевтических мероприятий, не приведших к улучшению состояния (табл. 1).
Более коплексной является таксономически организованная Европейская стадийная методика оценки лекарственной резистентности, частично перекликающаяся с подходом М. Thase и А. Rush. Каждая из стадий резистентности вместо порядкового номера имеет свое определение с обозначением групп препаратов и сроков терапии ими, не приведших к улучшению состояния (табл. 2).
Варианты депрессий,
резистентных к терапии
Вопрос определения клинического подтипа депрессии (психотическая, атипичная, сезонная) является важной составляющей в вопросе ведения этой группы пациентов, поскольку такие отличия могут определять чувствительность к тому или иному варианту терапии. Кроме того, устойчивость к терапии может быть обусловлена ошибочным диагнозом с определением монополярного варианта депрессивного расстройства у пациента с невыявленным биполярным течением. Вследствие того, что депрессивные фазы у пациентов с биполярным расстройством клинически выявляются чаще (в том числе и в связи с большей обращаемостью больных с депрессивными симптомами), предполагается, что до половины пациентов с биполярным расстройством могут получать лечение по терапевтическим алгоритмам, разработанным для монополярной депрессии [S.N. Ghaemi с соавт., 1999]. Как будет показано ниже, вопрос правильной диагностики биполярного расстройства является ключевым при назначении терапии.
Методы преодоления
лекарственной резистентности
Выявление случая лекарственной резистентности диктует врачу необходимость изменения тактики ведения пациента. На первом этапе выбор проводится между двумя основными вариантами: сменой антидепрессанта или назначения дополнительного препарата для «усиления» антидепрессивного эффекта основного препарата. Остановимся подробнее на каждом из них.
Смена терапии
Смена препарата предпочтительна в случае полного отсутствия ответа на терапию либо при наличии побочных эффектов, требующих отмены первоначально назначенного антидепрессанта. Несмотря на кажущуюся очевидность того факта, что смена оказавшегося неэффективным антидепрессанта должна подразумевать выбор препарата «второй линии» с принципиально иным механизмом действия, существуют отдельные данные, аргументирующие целесообразность перехода на более потентный препарат той же группы. В частности, для наиболее часто назначаемых антидепрессантов – селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) показано, что смена не вызвавших улучшения симптомов депрессии менее потентных препаратов (флуоксетин, флувоксамин, циталопрам) на более потентные (пароксетин, сертралин) дает процент улучшений, аналогичный селективным ингибиторам обратного захвата серотонина и норадреналина (венлафаксин) и селективным ингибиторам обратного захвата норадреналина и дофамина (бупропион) до 30% случаев. При этом количество случаев досрочного прекращения терапии из–за развившихся побочных эффектов для препаратов «двойного действия» на 25% превышает аналогичный показатель для препаратов группы СИОЗС. Таким образом, предположение о том, что отсутствие чувствительности депрессивной симптоматики к первоначально назначенному антидепрессанту свидетельствует о неэффективности всего класса препаратов с аналогичным механизмом действия к настоящему времени не находит своего подтверждения [A.J. Rush с соавт., 2006]. Эти данные, оформленные в виде практических рекомендаций, показывают, что при смене терапии оправдан выбор средства не с наибольшим количеством совокупных механизмов действия, а с максимальным потенциалом в отношении ведущей нейромедиаторной системы (для СИОЗС это пароксетин (Паксил) и сертралин). При этом могут быть приведены определенные доводы, не позволяющие определить эту тактику как основную. В частности, увеличение потенциала препарата автоматически означает снижение переносимости. Таким образом, у пациентов, отмечающих возникновение тех или иных побочных эффектов еще при терапии «первой линии», тактика, направленная на усиление потенциала препарата может привести к ухудшению переносимости и снижению уровня лекарственного комплайнса [Thase M.E., Rush A.J., 1997].
Тактика отмены терапии антидепрессантами
Прекращение медикаментозной антидепрессивной терапии (АД–терапии) может сопровождаться возникновением определенных нарушений, которые в настоящее время принято квалифицировать в рамках «синдрома прекращения приема АД» (СПП АД).
В ранних работах для обозначения патологической сиптоматики, связанной с отменой антидепрессантов (АД), чаще использовались термины «реакция отмены АД» и «синдром отмены АД» [Rotschild, 1995; Dilsaver, 1984; Garner, 1993], которые были позже изменены, чтобы подчеркнуть отличие указанных нарушений от классической абстинеции, уже «зарезервировавшей» за собой эти понятия. Тем не менее, до настоящего времени сохраняется неопределенность в терминологической атрибуции одних и тех же клинических проявлений, отражающая мнение конкретного автора о целесообразности их рассмотрения в качестве абстинентных [Haddad, 2005].
Ранние описания СПП АД появились уже в ходе клинических исследований первых АД (имипрамин) [Mann, 1959]. Впоследствии отчеты о подобных нарушениях были приведены практически для всех групп АД: другие трициклические антидепрессанты (ТЦА), ингибиторы МАО (ИМАО), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) и остальные современные антидепресанты [Haddad, 2004]. Выявлено, что особенности и выраженность СПП АД варьируют как в отношении разных групп препаратов, так и для представителей внутри одного класса.
Несмотря на то, что обычно СПП АД манифестирует в течение нескольких дней после прекращения приема АД или снижения дозировки препарата и характеризуется небольшой продолжительностью и относительной мягкостью проявлений, правильное распознавание в случае их возникновения представляется важным, т.к. эти состояния связаны с определенными нарушениями повседневной деятельности, вызывая заметное снижение работоспособности, а их возникновение у пациента, не информированного об этой возможности, может привести к серьезным нарушениям лекарственного комплайенса. Также в отдельных случаях СПП АД может принимать достаточно выраженный характер, требуя госпитализации пациента [Warner, 2006].
В качестве основного мероприятия по предовращению возникновения СПП АД или минимизации его проявлений большинством авторов декларируется необходимость следования прописанному режиму приема препарата с устранением возможных перерывов. При необходимости отмены АД желательно придерживаться методики постепенного снижения дозы с учетом фармакокинетических свойств конкретного препарата. Терапевтическая ценность последней рекомендации на наш взгляд, однако, нуждается в дополнительной проверке. Согласно данным сравнительных исследований, постепенная отмена АД позволяет добиться примерно двукратного снижения выраженности СПП АД по сравнению с одномоментной [Van Geffen, 2005]. Тем не менее имеются и другие данные, которые показывают, что постепенная отмена препарата скорее «размывает» «рикошетную» симптоматику на протяжение всего периода отмены. В случае, если проявления СПП АД протекают мягко, данная методика действительно позволяет дополнительно «сгладить» их, однако при большей выраженности нарушений подобная тактика «затягивания» может оказаться нецелесообразной [Ястре­бов, 2007]. Кроме того, результат постепенной отмены не гарантирует бессимптомного исхода отмены АД.
По разным данным, до 50% пациентов, у которых были диагностированы СПП АД, отменяли препарат постепенно [Barr, 1994; Pacheco, 169]. Среди факторов, ассоциированных с повышенным риском развития СПП АД, можно назвать уже отмеченные в анамнезе эпизоды реакций на отмену АД. В этом случае риск возникновения СПП АД повышается до 75% [Black, 2000]. Для таких пациентов при отмене АД желательно проведение постепенной отмены в течение 4–8 недель, возможно под «прикрытием» краткосрочного курса заместительной терапии, в качестве которой могут выступать транквилизаторы или АД отличного от отменяемого препарата механизма действия. Эти препараты, с одной стороны, купируют СПП АД, а с другой позволяют соответствующим рецепторным подсистемам (но не концентрации соответствующего нейромедиатора) вернуться к «дотерапевтическому» состоянию (например, при отмене пароксетина – миртазапин), что в большинстве случаев позволяет «прикрыть» проявления реактивной симптоматики на всем ее протяжении вплоть до полного обратного развития [Warner, 2006].
Комбинированная терапия
В случае, если регистрируется определенный положительный сдвиг в клинической картине депрессии, который, однако, свидетельствует лишь о частичном ответе на терапию, и при этом переносимость первоначально назначенного антидепрессанта оценивается как удовлетворительная, предлагается применение комбинированной терапии с добавлением либо еще одного антидепрессанта («двойная терапия»), либо препарата другого класса, усиливающего эффект основного антидепрессанта (усиленная терапия). Между этими двумя вариантами комбинированной терапии существуют определенные различия.
«Двойная» терапия подразумевает добавление к существующей монотерапии второго антидепрессата. При этом, в отличие от процедуры смены антидепрессанта, его механизм действия по возможности не должен перекрываться с таковым «первичного» препарата. В качестве примера можно назвать комбинацию селективного ингибитора обратного захвата серотонина (пароксетин, сертралин, циталопрам) или селективного ингибитора обратного захвата серотонина и норадреналина с таким препаратом, как миртазапин. Тем не менее эта тактика не получила широкого распространения по целому ряду причин. Главной из них является то, что этот подход, несмотря на простоту своего определения в значительной степени базируется на эмпирическом опыте и с трудом поддается рациональной оценке эффективности и формализации алгоритма назначения. До настоящего времени отсутствуют сравнимые данные об эффективности различных комбинаций антидепрессантов; при этом количество побочных эффектов, из–за которых пациенты прекращают лечение, существенно увеличивается. Отдельно необходимо оговорить требующуюся в этих случаях особую осторожность в выборе препаратов для исключения нежелательного лекарственного взаимодействия.
Усиленный вариант комбинированной терапии предполагает назначение антидепрессанта вкупе с одним из антипсихотиков, либо с препаратами группы нормотимиков. В качестве последних фигурируют соли лития, карбамазепин, соли вальпроевой кислоты и ламотриджин (табл. 3).
Ограничения в применении антидепрессантов
Выбор препаратов для антидепрессивной терапии требует обязательного учета особенностей клинической картины аффективного заболевания и его динамики в целом. Так, R. El–Mallakh и A. Karippot (2006) указывают, что наличие в анамнезе признаков биполярного течения делает назначение одних лишь антидепрессантов нежелательным из–за возможности инверсии аффекта, убыстрения цикла и появления затяжной раздражительной дисфории.
Таким образом, предполагается, что у пациентов с депрессией в рамках биполярного расстройства монотерапия антидепрессантами нежелательна из–за возможного ухудшения течения биполярного расстройства [C.B. Nemeroff, 2001]. Официальные рекомендации, опубликованные Американской психиатрической ассоциацией [APA Practice Guidelines, 2002], также рекомендуют уже изначально вообще не использовать назначение антидепрессантов в качестве средств монотерапии у этих пациентов. Взамен этого предлагается одномоментное назначение, как минимум, комбинированной терапии; в качестве средств «первой линии» на этапе активной терапии наряду с антидепрессантами рекомендуется использовать соли лития или Ламиктал (ламотриджин). Эти рекомендации основываются на данных проведенных в последние годы исследований с депрессиями в рамках биполярного расстройства, определенными как резистентные к предшествовавшей терапии (II стадия резистентности). Показано, что назначение таким пациентам стабилизаторов настроения (Ламиктала (ламотриджина) в дозах до 150–250 мг в сутки) для комбинирования с антидепрессантами позволяет значительно повысить уровень лекарственного ответа в сравнении с атипичными нейролептиками (рисперидон) и уменьшить вероятность рецидива в течение года (с 5% для рисперидона до 24% для Ламиктала (ламотриджина)) [A. A. Nierenberg с соавт., 2006].
Отдельно стоит обратить внимание на возможность использования препаратов, не относящихся к классу антидепрессантов для монотерапии депрессии при биполярном расстройстве. Существующие данные подтверждают возможность применения в этом качестве некоторых нормотимиков и атипичных антипсихотических средств (табл. 4) [K. Fountoulakis с соавт., 2007].
Необходимо оговорить, что назначение некоторых из вышеперечисленных средств для долгосрочной терапии (атипичные антипсихотические препараты, особенно оланзапин), несмотря на доказанную эффективность может оказаться нежелательным из–за свойственных им нежелательных побочных эффектов, преимущественно проявляющихся при длительном приеме (прибавка массы тела, метаболические нарушения).
Длительная профилактическая монотерапия ламотриджином при биполярной депрессии
Опыт длительного применения Ламиктала показал, что этот препарат в равной степени эффективен при биполярном расстройстве I и II типа [Geddes, 2009]. Преимуществами Ламиктала, позволяющими обосновать его использование на этапе длительной профилактической терапии, являются: воздействие на остаточные проявления депрессии, отсутствие рикошетной симптоматики при отмене и минимальная представленность побочных эффектов [Calabrese, 2008]. Особую ценность препарату придает отсутствие свойства вызывать увеличение веса при длительном приеме, что может обосновать необходимость перевода на него с других препаратов (включая литий) пациентов со склонностью к ожирению [Bowden, 2006].
Приложение

Статья опубликована
при финансовой поддержке компании GlaxoSmithKline

1HAMD: шкала оценки депрессии Гамильтона

Рис. 1. Факторы, определяющие отсутствие ответа на анти- депрессивную терапию по типу «псевдорезистентности»
Таблица 1. Стадии депрессий, резистентных к терапии (по Thase и Rush, 1997)
Таблица 2. Европейская стадийная методика оценки лекарственной резистентности [D. Souery и соавт., 1999]
Таблица 3. Дополнительные препараты, используемые в составе комбинированной терапии при резистентных депрессиях, и их характеристики
Таблица 4. Препараты других классов, рекомендуемые для монотерапии депрессии при биполярном расстройстве
Алгоритм лечения резистентных монополярных депрессий
Алгоритм лечения биполярных депрессий

Литература
1. American Psychiatric Association: Practice Guideline for the Treatment of Patients With Bipolar Disorder (Revision). Am J Psychiatry 2002; 159(April suppl).
2. Anderson I. M., Nutt D. J., Deakin J. F. W. Evidence–based guidelines for treating depressive illness with antidepressants: a revision of the 1993 British Association for Psychopharmacology guidelines. J Psychopharmacol (2000), 14, 3–20.
3. Barr L. C., Goodman, W. K., Price, L. H. Physical symptoms associated with paroxetine discontinuation. Am J Psychiatry (1994), 151, 289.
3. Bird D., Haddad P. M., Dursun S. M. An overview of the definition and management of treatment–resistant depression. Klinik Psikofarmakoloji Bulteni 2002; 12: 92–101.
4. Black K., Shea, C., Dursun, S., Kutcher, S. Selective serotonin reuptake inhibitor discontinuation syndrome: proposed diagnostic criteria. J Psychiatry NeuroSci (2000), 25, 255–261.
5. Calabrese JR, Huffman RF, White RL, Edwards S, Thompson TR, Ascher JA, et al. Lamotrigine in the treatment of bipolar depression: results of five double–blind, placebo–controlled clinical trials. Bipolar Disord 2008; 10: 323–33.
6. Charles L. Bowden, M.D. Joseph R. Calabrese, M.D. Terence A. Ketter, M.D. Gary S. Sachs, M.D. Robin L. White, M.S. Thomas R. Thompson, M.D. Impact of Lamotrigine and Lithium on Weight in Obese and Nonobese Patients With Bipolar I Disorder. Am J Psychiatry 2006; 163:1199–1201.
7. Dilsaver S. C., Greden, F. J. Antidepressant withdrawal phenomena. Biol Psychiatry (1984), 19, 237–256.
8. Ghaemi S. N., Sachs G. S., Chiou A. M., Pandurangi A. K., Goodwin K. Is bipolar disorder still underdiagnosed? Are antidepressants overutilized? J Affect Disord 1999;52:135–44.
9. El–Mallakh R. S., Karippot A. Chronic depression in bipolar disorder. Am J Psychiatry. 2006 Aug;163(8):1337–1341; quiz 1478.
10. Fountoulakis K. N., Vieta E., Siamouli M. и др. Treatment of bipolar disorder: a complex treatment for a multi–facet disorder. Annals of General Psychiatry 2007, 6:27 (http://www.annals–general–psychiatry.com/content/6/1/27).
11. Garner E.M., Kelly, M.W., Thompson, D.F. Tricyclic antidepressant withdrawal syndrome. Ann Pharmacother (1993), 27, 1068–1072.
12. Haddad P.M. Do antidepressants cause dependence? Epidemiologie e Psychiatria Sociale (2005), 14, 58–62.
13. Haddad P. M., Anderson, I., Rosenbaum, J. (2004). Antidepressant discontinuation syndromes. In Haddad P., Dursun, P., Deakin, B. (Ed.), Adverse syndromes and psychiatric drugs: a clinical guide. (pp. 183–205). Oxford: Oxford University Press.
14. John R. Geddes, Joseph R. Calabrese and Guy M. Goodwin. Lamotrigine for treatment of bipolar depression. The British Journal of Psychiatry (2009) 194, 4–9.
15. Lehmann H. E. Therapy–resistant depressions–a clinical classification. Pharmakopsychiatr Neuropsychopharmakol 1974;7:156–63.
16. Mann A. M., MacPherson, A. Clinical experience with imipramine (G22355) in the treatment of depression. Canadian Psychiatric Association Journal (1959), 4, 38–47.
17. Messenheimer J., Mullens E. L., Giorgi L., Young F. Safety of adult clinical trial experience with lamotrigine. Drug Safety 1998, 18: 281–296.
18. Nelsen M. R., Dunner D. L. Clinical and differential diagnostic aspects of treatment–resistant depression. Journal of Psychiatric Research. Vol. 29, 1, January–February 1995, 43–50.
19. Nemeroff C. B., Evans D. L., Gyulai L., Sachs G. S., Bowden C. L., Gergel I. P., Oakes R., Pitts C. D.: Double–blind, placebo–controlled comparison of imipramine and paroxetine in the treatment of bipolar depression. Am J Psychiatry 2001; 158:906–912
20. Nierenberg A. A., Ostacher M. J., Calabrese J. R., Ketter T. A., Marangell L. B., Miklowitz D. J., Miyahara S., Bauer M. S., Thase M. E., Wisniewski S. R., Sachs G. S. Treatment–resistant bipolar depression: a STEP–BD equipoise randomized effectiveness trial of antidepressant augmentation with lamotrigine, inositol, or risperidone. Am J Psychiatry. 2006 Feb;163(2):210–6.
21. Pacheco L., Malo, P., Aragues, E., Etxebeste, M. More cases of paroxetine withdrawal symptoms. Brit J Psychiatry (169), 169, 384.
22. Rotschild A. J. Selective serotonin reuptake inhibitor–induced sexual dysfunction: efficacy of a drug holiday. Am J Psychiatry (1995), 152, 1514–1516.
23. Rush A. J., Kraemer H. C., Sackeim H. A., et al. Report by the ACNP Task Force on response and remission in major depressive disorder. Neuropsychopharmacology. 2006;31:1841–1853.
24. Rush A. J., Trivedi M. H., Wisniewski S. R., Stewart J. W., Nierenberg A. A., Thase M. E., Ritz L., Biggs M. M., Warden D., Luther J. F., Shores–Wilson K., Niederehe G., Fava M. Bupropion–SR, sertraline, or venlafaxine–XR after failure of SSRIs for depression. N Engl J Med. 2006 Mar 23;354(12):1231–1242.
25. Santos M. A., Rocha F. L., Hara C. Efficacy and Safety of Antidepressant Augmentation With Lamotrigine in Patients With Treatment–Resistant Depression: A Randomized, Placebo–Controlled, Double–Blind Study. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2008; 10(3): 187–190.
26. Schatzberg A. F., Cole J. O., DeBattista C. Manual of Clinical Psychopharmacology. 4th ed. Washington DC: American Psychiatric Publishing, Inc; 2003:42.
27. Souery D., Amsterdam J., de Montigny C., Lecrubier Y., Montgomery S., Lipp O., Racagni G., Zohar J., Mendlewicz J. Treatment resistant depression: methodological overview and operational criteria. European neuropsychopharmacology : the journal of the European College of Neuropsychopharmacology 1999;9(1–2):83–91.
28. Thase M. E., Rush A. J. When at first you don’t succeed: sequential strategies for antidepressant nonresponders. J Clin Psychiatry. 1997;58:23–29.
29. Thase M. E., Ninan P. T. New goals in the treatment of depression: moving toward recovery. Psychopharm Bull. 2002;36(Suppl 2):24–35.
30. Van Geffen E.C., Hugtenburg, J.G., Heerdink, E.R., Van Hulten R.P., Egberts, A.C.G. Discontinuation symptoms in users of selective serotonin reuptake inhibitors in cliinical practice: tapering versus abrupt discontinuation. 2005.
31. Warner C.H., Bobo, W., Warner, C., Reid, S., Rachal., J. Antidepressant discontinuation syndrome. Am Fam Physician (2006), 74 (3), 449–456.
32. Ястребов Д.В., Алкеева–Костычева, Е.А. Сравнение результатов постепенной и одномоментной отмены бензодиазепиновых транквилизаторов, принимаемых в терапевтических дозах. Российский психиатрический журнал, №1, 2008.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak