Антипсихотическая терапия с использованием современных инъекционных препаратов длительного выведения. Клинико-фармакологические рекомендации по применению препарата Ксеплион

Ключевые слова

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №30 от 29.11.2013 стр. 1610
Рубрика: Психиатрия

Для цитирования: Ястребов Д.В. Антипсихотическая терапия с использованием современных инъекционных препаратов длительного выведения. Клинико-фармакологические рекомендации по применению препарата Ксеплион // РМЖ. 2013. №30. С. 1610

В психиатрии, как и в других областях медицины, существует значительная часть пациентов, не принимающих лекарства в соответствии с назначенной схемой. Ее величина, по разным оценкам, составляет от 10 до 50%. Примерно у трети пациентов, получающих пероральную антипсихотическую (АП) терапию, нарушения лекарственного комплайенса возникают в первые 1,5 мес. лечения, и только одна четверть пациентов сохраняют приверженность АП-терапии в течение 2-х лет [24]. Эти соотношения реализуются как при назначении классических АП (нейролептиков), так и при использовании атипичных АП-препаратов [20]. Роль методик улучшения лекарственного комплайенса становится особенно значимой на внебольничном отрезке АП-терапии, когда контроль за приемом лекарств не может осуществляться так же, как в стационаре.

В психиатрии, как и в других областях медицины, существует значительная часть пациентов, не принимающих лекарства в соответствии с назначенной схемой. Ее величина, по разным оценкам, составляет от 10 до 50%. Примерно у трети пациентов, получающих пероральную антипсихотическую (АП) терапию, нарушения лекарственного комплайенса возникают в первые 1,5 мес. лечения, и только одна четверть пациентов сохраняют приверженность АП-терапии в течение 2-х лет [24]. Эти соотношения реализуются как при назначении классических АП (нейролептиков), так и при использовании атипичных АП-препаратов [20]. Роль методик улучшения лекарственного комплайенса становится особенно значимой на внебольничном отрезке АП-терапии, когда контроль за приемом лекарств не может осуществляться так же, как в стационаре.
Повышение приверженности пациента проводимой терапии с привлечением психообразования, несмотря на очевидную важность, не может быть определено как заведомо успешное мероприятие. Опрос врачей показывает, что, на основании собственного опыта, большинство из них считает наиболее важным для успешности лечения оптимизацию фармакологических стратегий с предпочтительным использованием пролонгированных инъекционных форм. В этом случае соблюдение врачебных назначений становится легкоконтролируемым мероприятием. Помимо улучшения лекарственного комплайенса этот путь отличается рядом дополнительных преимуществ, главным из которых является стабильная концентрация препарата в крови [24].
Несмотря на наличие нескольких десятков АП-препаратов обоих групп (типичные и атипичные), препаратов пролонгированного действия значительно меньше. Такие представители этой группы, как флуфеназин (в виде флуфеназин-энантата и флуфеназин- деканоата) и галоперидол (в форме галоперидол-деканоата1) широко применяются до настоящего времени. Эти лекарственные средства находятся в ассортименте психиатров в течение нескольких десятков лет.
Сама история депонированных АП-препаратов началась вскоре после появления первых нейролептиков. В 1950-х гг. проводились работы по синтезу длительно действующих гормональных препаратов, которые завершились появлением пропионатов – соединений, представлявших собой сложный эфир пропионовой (пропановой) кислоты. При введении в мышечную ткань такое соединение всасывалось в течение более длительного времени, чем неэстерифицированный гормон, что значительно снижало частоту требуемых инъекций (до 1–2 раз в неделю).
Инициатором исследования по применению аналогичного подхода к новому тогда нейролептику флуфеназину был английский фармаколог Джеральд Даниел. Исследователи этерифицировали гидроксильную группу (–ОН) препарата, присоединив таким образом к эфирной связи карбоновую гептановую (энантановую) кислоту, что позволило значительно замедлить поступление активного вещества из сформировавшегося в месте инъекции лекарственного депо в кровоток. В 1967 г. флуфеназин-энантат стал доступен для широкого применения, став первым АП лекарственным средством замедленного действия. Препарат был предназначен для использования в виде внутримышечных инъекций, которые требовалось проводить 1 раз в 2–3 нед. Это позволило заменить регулярный прием таблетированных форм нейролептиков.
Как пишет D. Johnson (2009), новая концепция инъекционного препарата длительного действия первоначально не была принята клиническими психиатрами, авторитетными специалистами. Главным в этих опасениях было недоверие к новой организации лечебного процесса. В печатных работах того времени высказывались сомнения в том, что одна инъекция на протяжении нескольких недель действительно способна обеспечить стабильное поступление действующего вещества. В первоначальных рекомендациях предлагалось с началом применения пролонгированного АП не прекращать прием таблетированной формы, оставив ее «для подстраховки». Другим аргументом были опасения по поводу предполагаемого возрастания частоты и продолжительности побочных эффектов. Эти настроения специалистов были поддержаны потребителями психиатрических служб, к которым была обращена антипсихиатрическая риторика того времени, оперировавшая впечатляющими эпитетами («лекарственные кандалы», «химическое оглушение»). Тем не менее, внимание клиницистов к проблеме несоблюдения регулярных врачебных предписаний, особенно при длительных курсах, а также последовательное увеличение объема научной информации о новых препаратах привели к тому, что удельный вес пролонгированных инъекционных АП существенно возрос. В серии исследований была показана эффективность пролонгированных инъекционных АП при хронической и приступообразной шизофрении [10, 14, 27–29]. Депонированные формы оказались эффективнее таблетированных при длительных курсах терапии (более 1 года) [11]. В результате, к 1990-м гг. частота их назначений для поддерживающей терапии у внебольничного контингента составляла от 20% в США до 80% – в Великобритании [15, 17]. Практические врачи также оценили возможность улучшенного контроля за введением препарата, что является особенно актуальным у пациентов с тенденцией к несоблюдению назначенной АП-терапии.
Впоследствии было обнаружено, что удлинение карбоновой цепи (с 7 до 10 и более атомов углерода) еще более замедляет поступление препарата в кровь. Второй препарат пролонгированного действия – комплексный эфир флуфеназина и декановой (каприновой) кислоты (флуфеназин-деканоат) – был выведен на рынок через полтора года после первого. Рекомендованный для него интервал между инъекциями был доведен до 3–4 нед. Исследователями под руководством P. Janssena была разработана и нашла широкое применение депонированная форма эталонного нейролептика – галоперидола (галоперидол-деканоат). Также были получены и депонированные формы различных групп АП-препаратов первого поколения (флупентиксол-деканоат, зуклопентиксол-деканоат, бромперидол-деканоат, пипотиазин-пальмитат и др.).
Такие этерифицированные АП-средства (напр., в виде деканоатов) растворяются в масляном наполнителе. Выбор последнего определяет коэффициент соотношения водной и масляной составляющих, что влияет на скорость высвобождения препарата из жировой ткани в общий кровоток. Чаще производителями использовалось растительное (кунжутное) масло, реже – создавался особый, как правило, патентованный, наполнитель (смесь триглицеридов для зуклопентиксола и флупентиксола) с подходящими к конкретному препарату показателями скорости растворения и распада.
После инъекции комплексный эфир диффундирует из масляного раствора и гидролизуется мышечными эстеразами, высвобождая действующее вещество (рис. 1). Скорость этой диффузии является основным фактором, определяющим интервал между инъекциями и дозу препарата.
Назначение депонированных форм АП-препаратов должно учитывать рассмотренные фармакологические особенности. Инъекции необходимо проводить глубоко внутрь ягодичной мышцы, избегая попадания в седалищный нерв. В качестве альтернативы m. gluteus часто возможна инъекция препаратов-депо внутрь m. deltoideus. Первая инъекция препарата, в случае, если пациент его ранее не получал, должна проводиться в минимальной дозе с возможностью последующего ее изменения.
Для достижения равновесного состояния препарата необходимо примерно 2–3 мес. С этой целью рекомендуется в начальном периоде терапии пролонгом (от нескольких недель до 1–2 мес.) делить дозу между пероральной и депонированной инъекционной формами.
Главными проблемами, связанными с пролонгированными АП-препаратами первого поколения, были экстрапирамидные расстройства, а также болезненность и воспаления в месте инъекции. Существенные трудности возникали и из-за того, что по достижении стабильного равновесного состояния препарата также на долгое время стабилизировались вызванные им побочные эффекты; их разрешение после уменьшения дозы или отмены препарата требовало существенного времени из-за длительного периода его элиминации.
Несмотря на указанные недостатки, депонированные АП назначались достаточно широко. Примерно 30–45% пациентов на постстационарном этапе лечения получали терапию инъекциями антипсихотика-пролонга. По мере замещения оральных АП-нейролептиков атипичными АП-препаратами, обладавшими рядом преимуществ, данный показатель снизился до 20–25% и в дальнейшем сохранялся на этом уровне [24].
При назначении данных препаратов также необходимо учитывать, что некоторые пациенты отрицательно относятся к инъекциям пролонгов и не сразу дают согласие на такой метод лечения [1]. В распоряжении врача относительно немного информации о сравнительных характеристиках пролонгированных форм различных препаратов с учетом их фармакологических особенностей.
Ниже представлены краткие характеристики некоторых пролонгированных АП-препаратов первого поколения (табл. 1).
Галоперидол-деканоат. Помимо психотических состояний, в т.ч. сопровождающихся агрессией, одним из важных показаний к назначению препарата традиционно является профилактика маниакальных состояний. Его период полувыведения является наиболее длительным среди всех пролонгированных нейролептиков (3 нед.), таким образом, интервал между инъекциями в индивидуальных случаях может быть доведен до 6–8 нед. Вследствие выраженного дофаминблокирующего действия галоперидола особое внимание необходимо уделять профилактике и купированию экстрапирамидных осложнений.
Флуфеназин-деканоат. Отличается быстрым пикообразным нарастанием концентрации препарата в крови непосредственно после инъекции на период до 24 ч. В этом периоде могут проявляться транзиторные нежелательные эффекты препарата, такие как острая дистония. В дальнейшем этот показатель уменьшается примерно на 2/3 с последующим еще более плавным снижением.
Флупентиксол-деканоат. Поскольку до появления атипичных АП-препаратов обычная практика состояла в назначении нейролептиков в высоких дозах для преодоления резистентности, флупентиксол-деканоат с широким диапазоном применяемых доз (вплоть до максимального значения 400 мг 1 раз/нед.) получил широкое распространение. Рекомендуется начинать терапию препаратом с тестовой дозы 20–50 мг с последующим индивидуальным подбором до адекватного значения.
Необходимо учитывать, что медленное высвобождение действующего вещества из лекарственного депо существенным образом видоизменяет фармакокинетические параметры препарата, который в таком виде заметно отличается от пероральной формы:
1. Поскольку препарат назначается внутримышечно, эффект первого прохождения через печень минимизирован, что приближает его биодоступность к 100%. Вследствие этого прямой перерасчет дозы таблетированной формы в инъекционную пролонгированную будет неверным, т.к. концентрация препарата в крови при переводе на инъекции пролонга станет выше.
2. Для пероральной формы определяющей фармакокинетической характеристикой является скорость лекарственного метаболизма, в то время как для инъекционной пролонгированной – скорость абсорбции. В случае, если последний показатель оказывается меньше, чем скорость выведения, фармакокинетический профиль носит скачкообразный характер.
3. Депонированным лекарственным средствам требуется существенно большее время от начала применения и до достижения равновесного состояния. Эти препараты не должны использоваться в качестве первоочередных у пациентов, не получавших АП-терапию до этого.
4. Из-за замедленной абсорбции и, как следствие, элиминации действие препарата продолжается в течение длительного времени (до нескольких месяцев) после последнего введения. Таким образом, ухудшение состояния может быть отсрочено после прекращения терапии на 3–6 и более месяцев.
Внедрение препаратов пролонгированного действия явилось большим шагом в психофармакологии, во многом изменившим терапевтические алгоритмы по проведению поддерживающей терапии и лечению хронических форм шизофрении. Однако, хотя появившиеся не менее 20 лет назад атипичные АП-препараты отличаются улучшенным профилем эффективности и безопасности по сравнению с препаратами-нейролептиками, ассортимент депонированных АП-средств еще до недавнего времени был ограничен только перечисленными выше препаратами. Проблему усугубляет тот факт, что таблетированные формы атипичных АП против ожидания клиницистов не привели к улучшению лекарственного комплайенса пациентов [16]. Таким образом, разработка пролонгированных лекарственных форм для новых препаратов явилась насущной необходимостью. Начальной проблемой, которую пришлось решать фармакологам при разработке пролонгированных форм таких атипичных антипсихотиков, как рисперидон и оланзапин, было отсутствие у них концевой гидроксильной (-OH) группы, к которой при этерификации могла бы быть присоединена цепь карбоновой кислоты. В каждом из этих случаев было найдено оригинальное решение.
Первым атипичным АП длительного действия была депонированная инъекционная форма рисперидона (Конста)2, представлявшая собой немодифицированное активное вещество, физически внедренное в состав биодеградируемых микросфер лактидно-гликолидной полимерной структуры (система Medisorb). Подобные биосоставы изначально разрабатывались для использования в качестве медицинского шовного материала. Скорость их водного растворения определяет время действия препарата в интервале до 6 нед. при отсутствии риска воспаления в месте инъекции. Необходимость в атипичном АП-препарате-пролонге была достаточно велика, вследствие чего вскоре после своего появления рисперидон (Конста) занял ведущее место среди препаратов для пролонгированной терапии в ряде стран, в то время как частота назначения ранее наиболее распространенного из его предшественников флупентиксол-деканоата значительно уменьшилась. Препарат поставляется в порошкообразном виде и должен храниться при пониженной температуре. Введение препарата, напротив, требует комнатной температуры; таким образом, он должен быть подготовлен к инъекции заранее. Непосредственно перед инъекцией препарат разводится водосодержащим растворителем. После введения внутрь мышцы полимер гидратируется и постепенно растворяется, при этом активное вещество попадает в кровоток. После единичной инъекции максимальная концентрация препарата в плазме достигается через 4–5 нед. Рекомендован 2-недельный интервал введения, при котором стабильная концентрация препарата достигается в течение 8 нед. На протяжении этого периода необходим дополнительный пероральный прием препарата. Доза препарата составляет 25 мг каждые 2 нед. с возможным повышением до 37,5–50 мг. Некоторые больные могут жаловаться на болезненность в месте инъекции, хотя такие явления отмечаются реже, чем при инъекциях масляных растворов пролонгированных АП.
Сравнительная оценка показала отсутствие значимых отличий между группами больных, получавших пероральную и пролонгированную инъекционную формы рисперидона длительными (до 1 года) курсами, как в отношении терапевтического эффекта, так и переносимости [5]. Тем не менее, существуют отдельные указания, что такие характеристики, как субъективная оценка качества жизни и динамика негативных симптомов, могут быть лучшими у больных, получающих пероральную терапию, в то время как для депонированной формы характерны более высокие показатели инсайта, лучшая динамика продуктивных симптомов и более благоприятный профиль лекарственного комплайенса при, в свою очередь, большей частоте экстрапирамидных расстройств [4, 31].
Широкое использование другого АП-пролонга – моногидратного оланзапина памоата (RELPREVV)3 – к сожалению, оказалось ограниченным из-за реализации требования американской Администрации по пищевым и лекарственным продуктам (FDA) об обязательном назначении препарата только в стационарных условиях с последующим наблюдением и контролем АД в течение как минимум 3 ч для выявления серьезного и потенциально фатального осложнения – чрезмерной седации с делириозным помрачением сознания в рамках так называемого постинъекционного синдрома делириозной седации (PDSS). Этот феномен был впервые отмечен у некоторых пациентов в ходе регистрационных исследований4. Также противопоказано назначение оланзапина памоата пациентам пожилого возраста с деменцией.
В отличие от других депонированных АП-препаратов памоат оланзапина представляет собой не комплексный эфир, а соль памоевой кислоты. Процесс ее диссоциации в мышечной ткани протекает медленно, что приводит к постепенному поступлению высвобожденного оланзапина в кровь в течение 2–4 нед. [9]. Для минимизации нежелательных явлений введение пролонгированного оланзапина требует четкого соблюдения инструкции по применению в отношении локализации и техники проведения инъекции. В дополнение к этим ограничениям в США препарат доступен только в рамках специальной программы распространения RELPREVV Patient Care Program, предусматривающей наличие подготовленного лечащего врача, стационара (или дневного стационара) и прошедшего тренинг сестринского персонала. В литературе приводятся данные о том, что пациенты, получающие пролонгированный оланзапин, характеризуются наилучшими показателями переносимости и соблюдения врачебных предписаний: в течение года показатели выбывания пациентов не превышают уровня 27%. Стоит, однако, отметить, что эти данные были получены в ходе строго формализованных и регламентированных регистрационных клинических исследований и не могут быть однозначно аппроксимированы в повседневную клиническую практику [3, 21].
Общей особенностью применения двух рассмотренных препаратов является требующая предварительного обучения процедура приготовления инъекционного раствора непосредственно перед введением.
Как видно из изложенных выше данных, пролонгированные формы двух атипичных АП-средств (рисперидона в лекарственной форме Конста и оланзапина памоата) значительно отличаются от препаратов-предшественников как фармакологией активного вещества, так и реализацией механизма его замедленного поступления. Во многом именно вследствие этих причин рассмотренные препараты и обладают рядом свойств, усложняющих и ограничивающих их применение, которое оказывается значительно меньшим в сравнении с препаратами-пролонгами первого поколения.
Еще один препарат в ряду атипичных АП пролонгированного действия – палиперидон-пальмитат, доступный в РФ под торговым наименованием Ксеплион (фармацевтическая компания «Янссен»), – призван преодолеть большинство перечисленных выше недостатков.
Образуемое этим пролекарством активное вещество – палиперидон (син. 9-гидроксирисперидон) – соответствует основному активному метаболиту рисперидона, являющемуся продуктом его биотрансформации в печени и в значительной степени отвечающему за терапевтический эффект, регистрируемый при назначении рисперидона.
Фармакологическое действие палиперидона и рисперидона сходно. Палиперидон связывается с центральными D2-допаминовыми и 5-HT2A-серотониновыми рецепторами, оказывая антагонистическое действие. Эта первичная активность препарата, предположительно, лежит в основе механизма терапевтического эффекта.
Также препарат является антагонистом α1 и α2-адренергических и, в меньшей степени, H1-гистаминергических рецепторов. Он не оказывает действия на холинергические мускариновые рецепторы, а также на β1- и β2-адренергические. В противоположность рисперидону, лишенному стереоизомерии, у молекулы палиперидона в месте присоединения гидроксильной группы (–OH) появляется хиральный центр, что определяет для него существование двух стереоизомеров. В отличие от метаболического биогенного палиперидона лекарственный синтетический палиперидон представляет собой рацемическую смесь право- и левовращающего изомеров. Их фармакологическая активность, однако, определена как сходная в качественном и количественном отношениях [13].
Метаболизм палиперидона протекает двояко. Основная часть препарата (до 80%) выводится в неизмененном виде почками. Анализ печеночного пути метаболизма палиперидона показывает наличие 4 метаболитов; доля каждого из них не превышает 10% от начальной дозы палиперидона. Не отмечено влияния печеночного метаболического пути на активность изоэнзимов системы цитохрома P450. Такие факторы, как курение, возраст, пол и расовая принадлежность не являются факторами, значимо влияющими на метаболизм палиперидона [6].
Нарушение функции почек влияет на клиренс палиперидона. По этой причине доза палиперидона должна быть уменьшена у пациентов с почечной недостаточностью; также назначение препарата не рекомендуется при почечной недостаточности выраженной степени [13].
При назначении необходимо учитывать, что палиперидон проникает в грудное молоко; таким образом, пациентки, принимающие его, должны воздержаться от кормления грудью [Gilday, 2012].
Палиперидон-пальмитат — это сложный эфир, находящийся в состоянии стабилизированной водной суспензии. Его водорастворимость очень невелика. После инъекции препарат крайне медленно растворяется и гидролизуется до палиперидона ферментами мышечной ткани (рис. 2). Среднее значение времени полувыведения палиперидон-пальмитата после единичной инъекции в дозе 50–150 мг⋅экв составляет 25–49 дней. Инъекции должны проводиться 1 раз в месяц. Поступление палиперидона в кровь начинается в день инъекции и продолжается до 126 дня [13]. Таким образом, назначение палиперидон-пальмитата не требует поддерживающего начального периода перорального приема АП до достижения стабильной концентрации. Однако для оценки переносимости рекомендуется назначение тестовой дозы перорального палиперидона (или рисперидона) пациентам, не принимавшим ранее этот препарат.
Инъекции палиперидон-пальмитата могут быть назначены в дозах 50, 75, 100 и 150 мг⋅экв, которые соответствуют суточным дозам 3, 6, 9 и 12 мг перорального палиперидона. В случае, если происходит перевод с другого пролонгированного АП-препарата, инъекция палиперидон-пальмитата должна быть проведена в срок и вместо предстоящей инъекции пролонга. Дозы палиперидон-пальмитата 50, 75 и 100 мг⋅экв 1 раз в 4 нед. соответствуют дозам 25, 37,5 и 50 мг 1 раз в 2 нед. пролонгированной инъекционной формы рисперидона [6].
Препарат поставляется в готовых к использованию заполненных шприцах и не требует разведения. Хранение может осуществляться при комнатной температуре. Как уже упоминалось, препарат доступен в различных дозах: 78, 117, 156 и 234 мг, что соответствует 50, 75, 100 и 150 мг активного вещества (мг⋅экв). Первые две инъекции (в 1-й и на 8-й дни) должны проводиться в области дельтовидной мышцы, однако последующие поддерживающие инъекции могут быть локализованы как в дельтовидной, так и в ягодичной мышцах в соответствии с желанием пациента. При этом считается, что положение точки инъекции влияет на максимальную концентрацию препарата в крови: при инъекции в m. gluteus этот показатель оказывается на 1/3 ниже, чем при инъекции в m. deltoideus [13].
Клиническое применение
Действие палиперидон-пальмитата оценивалось у пациентов с обострением шизофрении на протяжении 9- и 13-недельных курсов терапии. Также была проведена оценка эффективности препарата в качестве средства длительной поддерживающей и профилактической терапии, начинающейся после становления лекарственной ремиссии. Их результаты свидетельствуют об эффективности палиперидон-пальмитата в каждом из этих применений.
Активная терапия
В серии клинических исследований была показана эффективность палиперидон-пальмитата в дозе 50–150 мг⋅экв суммарно у 1805 пациентов с обострением шизофрении. Клинический эффект в целом может быть охарактеризован как дозозависимый. Определенный диапазон эффективных доз совпал с диапазоном доступных дозировок препарата, хотя исследователями подчеркивается, что данные по группе пациентов, получавших препарат в дозе 150 мг⋅экв, нуждаются в дальнейшем уточнении. Становление терапевтического эффекта может быть отнесено уже к 8-му дню терапии. Пациентам с большей остротой состояния, как правило, требуется быстрое увеличение дозы до уровня 150 мг⋅экв (рис. 3).
Поддерживающая терапия
Оценка длительной поддерживающей терапии палиперидон-пальмитатом в течение полутора лет показала, что медианное время наступления рецидива в группе плацебо составило 163 дня, аналогичный показатель для терапевтической группы не может быть определен из-за незначительного количества рецидивов (менее 25%). Общий показатель риска возникновения рецидива составил менее 10% в группе поддерживающей терапии в сравнении с 35% в контрольной группе [12]. Результаты длительной профилактической терапии дозами 75–100 мг⋅экв палиперидон-пальмитата в течение года также свидетельствуют о его высокой эффективности: 83% безрецидивных наблюдений в сравнении с 76% в контрольной группе (рис. 4).
Безопасность и переносимость
В клинических исследованиях были зарегистрированы следующие нежелательные явления, связанные с назначением палиперидон-пальмитата: болезненность в месте инъекции, головокружение, экстрапирамидные расстройства, включая акатизию, а также седация. Частота каждого из них находилась на уровне 5%. Большинство участников исследований при использовании препарата в дозе 50–150 мг⋅экв в течение 25 и более недель хорошо переносили терапию [25].
Для пациентов, получающих поддерживающую или профилактическую терапию длительными курсами, необходим выбор препарата с минимальным потенциалом развития эндокринных и метаболических нарушений.
Эффект гиперпролактинемии при лечении палиперидон-пальмитатом в большей степени выражен у женщин и имеет тенденцию к стабилизации в течение 1–2 мес. терапии. Он может быть охарактеризован как дозозависимый – клинически значимые случаи были связаны с дозой препарата 150 мг⋅экв [7]. То же можно сказать и об эффекте увеличения массы тела на 7% и более: 5% больных при минимальной дозе, 8% – при 100 мг 13% – при 150 мг⋅экв в сравнении с 5% в группе плацебо-контроля. Также необходимо отметить, что не отмечено клинически значимых нарушений уровня глюкозы, инсулина и липидов в сыворотке крови – симптомов, свидетельствующих о риске развития так называемого метаболического синдрома – предболезненного состояния, предрасполагающего к развитию сахарного диабета, гипертонической болезни и ишемической болезни сердца и проявляющегося абдоминальным ожирением, артериальной гипертензией и снижением толерантности к глюкозе.
Представляют интерес данные L. Alphs и соавт. [2], проанализировавших данные о 33 906 инъекциях палиперидон-пальмитата 3817 пациентам и обнаруживших, что ни в одном из этих случаев не было зарегистрировано развития PDSS, и только 2 (0,006%) инъекции сопровождались развитием седации средней степени выраженности. Предполагается, что, с одной стороны, менее выраженное (по сравнению с оланзапином) седативное действие, с другой, – замедленная растворимость лекарственной формы, которая не изменяется в зависимости от окружающих лекарственное депо сред и тканей, способствуют такому улучшению безопасности и переносимости препарата.
С учетом клинического опыта и на основании вышеприведенных выводов могут быть сформулированы общие формализованные рекомендации по проведению терапии инъекционными антипсихотиками пролонгированного действия (рис. 5). Конкретный выбор препарата предлагается основывать на необходимом профиле терапевтического действия (способность купировать психомоторное возбуждение, потенциал воздействия на продуктивную/негативную симптоматику и др.), а также  с учетом вопросов безопасности и фармакоэкономических факторов.
Заключение
Порядка 80% пациентов с первым эпизодом шизофрении достигают лекарственной ремиссии. К сожалению, большая их часть сталкивается с рецидивами заболевания, наступающими примерно у 50% из них в течение 1–2 лет [19]. Одной из причин этого является высокий удельный вес отказов от проведения поддерживающей терапии. Именно данный факт делает целесообразным назначение инъекционных пролонгированных форм АП-препаратов оправданным применительно ко всем этапам терапии. Прогресс фармакологии, который привел к появлению высокотехнологичных и высокоэффективных АП-пролонгов нового поколения, позволит улучшить качество жизни пациентов и оптимизировать терапевтические подходы как на активном, так и поддерживающем/профилактическом этапах лечения.

1 В соответствии с химической номенклатурой названия комплексных эфиров должны писаться слитно, при этом название радикала используется в именительном падеже, а кислотного остатка — с суффиксом «-ат» (напр., галоперидолдеканоат). Поскольку такое написание не соответствует сложившейся в фармакологии традиции, мы в настоящей работе используем «промежуточный» вариант с написанием через дефис (галоперидол-деканоат). В противоположность этому, названия солей пишутся нами согласно номенклатуре – раздельно с названием катиона в родительном падеже, аниона — в именительном (напр., оланзапина памиат).

2 Препарат производится компанией Янссен и поставляется в РФ под торговой маркой Рисполепт Конста.

3 Препарат Zyprexa RELPREVV компании «Эли-Лилли» в настоящее время для применения в РФ не зарегистрирован.

4 Точный механизм этого осложнения в настоящее время до конца не выяснен. Одно из возможных объяснений состоит в том, что случайное попадание инъекционной иглы в сосуд мелкого калибра или в достаточно густую капиллярную сеть в толще мышечной ткани приводит к проникновению нерасчетной дозы оланзапина — высокопотентного препарата с выраженным седативным эффектом — в сосудистое русло. В условиях непрерывного кровотока диссоциация памоата оланзапина многократно ускоряется, и происходит выраженное повышение содержания оланзапина в крови, сопровождающееся симптомами PDSS. Спонтанное разрешение в большинстве случаев происходит в диапазоне 3–72 ч. Медицинская помощь обычно ограничивается наблюдением с контролем витальных показателей. Кумулятивный риск возникновения PDSS у пациента в течение года при постоянном применении препарата оценивается в 0,7–1,2% [26].

Рис. 1. Схема метаболической трансформации пролекарств флуфеназин-деканоата и галоперидол-деканоата в активные вещества
Таблица 1. Характеристики депонированных АП первого поколения
Рис. 2. Метаболическая трансформация пролекарства палиперидон-пальмитата в активное вещество из пролекарства
Рис. 3. Эффект разных доз палиперидон-пальмитата (РР) в сравнении с плацебо (Placebo) при лечении обострения у больных шизофренией; размер эффекта рассчитан по изменению суммарного балла PANSS [данные Gopal S., 2011; Kramer M., 2010; Nasrallah H.A., 2010; Pandina, 2010]
Рис. 4. Обострения при длительной профилактической терапии палиперидон-пальмитатом (PP) и плацебо (Placebo) в течение года. По оси абсцисс – дни терапии, по оси ординат – доля пациентов без признаков рецидива (в %)
Рис. 5. Алгоритм назначения АП-терапии с использованием пероральных и депонированных (ДАП) инъекционных препаратов [по E. Stip [30], с изм.]

Литература
1. Аведисова А.С., Ястребов Д.В. и др. Мотивы отказов больных шизофренией от длительной антипсихотической терапии // Психиатрия и психофармакотерапия. 2009.
2. Alps L., Gopal S. et al.. Are the Long-Acting Intramuscular Formulations of Risperidone or Paliperidone Palmitate Associated with Post-Injection Delirium/Sedation Syndrome? An Assessment of Safety Databases // Current Drug Safety. 2011. Vol. 6. P. 43–45.
3. Ascher-Svanum H., Montgmery W. et al. Treatment completion rates of olanzapine and risperidone in long acting injectable formulations for the treatment of schizophrenia: a comparison of single arm open-label studies // Schizophr. Res. 2008 (Suppl. 2). P. 278.
4. Basu A., Pereira J. et al. The pharmacological management of schizophrenia // Sem. General Adult Psychiatry. 2007. P. 238–294.
5. Chue P., Eerdekens M. et al. Efficacy and safety of long-acting risperidone microspheres and risperidone oral tablets // Schizophr. Res. 2002. Vol. 53 (Suppl. 3). P. 174–175.
6. Citrome L. Paliperidone palmitate: review of the efficacy, safety, and cost of a new second-generation depot antipsychotic medication // Int. J. Clin. Pract. 2010. Vol. 64. P. 216–239.
7. Coppola D., Liu Y. A one-year prospective study of the safety, tolerability and pharmacokinetics of the highest available dose of paliperidone palmitate in patients with schizophrenia. BMC Psychiatry 2012, 12:26
8. Gopal S., Vijapurkar U. et al. A 52-week open-label study of the safety and tolerability of paliperidone palmitate in patients with schizophrenia // J. Psychopharmacol. 2011. Vol. 25(5). P. 685–697.
9. Gulliver A., Detke H., McDonnell D.P. Olanzapine long acting injection: pharamcokinetics and dose correspondence data relative to oral olanzapine // Int. J. Neuropsychopharamcol. 2008. Vol. 11(Suppl. 1). P. 152–153.
10. Hirsch S.R., Gaind R. et al. Outpatient maintenance of chronic schizophrenic patients with long acting phenothiazines // BMJ. 1973; i: 633–637.
11. Hogarty G.E., Schooler N.R. et al. Fluphenazine and social therapy in the aftercare of schizophrenic patients. Relapse analyses of a two-year controlled study of fluphenazine decanoate and fluphenazine hydrochloride // Arch. Gen. Psychiatry. 1979. Vol. 36. P. 1283–1294.
12. Hough D., Gopal S. et al. Paliperidone palmitate maintenance treatment in delaying the time-to- relapse in patients with schizophrenia: a randomized, double-blind, placebo-controlled study // Schizophr. Res. 2010. Vol. 116(2–3). P. 107–117.
13. Hoy S.M., Scott L.J., Keating G.M. Intramuscular paliperidone palmitate // CNS Drugs. 2010. Vol. 24. P. 227–244.
14. Johnson D.A.W. Observations on the use of long-acting depot neuroleptic injections in the maintenance treatment of schizophrenia // J. Clin. Psychiatry. 1984. Vol. 45. P. 13–21.
15. Johnson D.A.W. United Kingdom: neuroleptic relapse prevention // Guidelines for Neuroleptic Relapse Prevention in Schizophrenia (под ред. W. Kissling). Springer, 1991. P. 45.
16. Johnson D.A.W. Historical perspective on antipsychotic long-acting injections // Brit. J. Psychiatry. 2009. Vol. 195. S. 7–12.
17. Kissling W. (ред). Neuroleptic relapse prevention // Guidelines for Neuroleptic Relapse Prevention in Schizophrenia. Springer, 1991. P. 50–52.
18. Kramer M., Litman R. et al. Paliperidone palmitate, a potential long-acting treatment for patients with schizophrenia. Results of a randomized, double-blind, placebo-controlled efficacy and safety study // Int. J. Neuropsychopharmacol. 2010. Vol. 13(5). P. 635–647.
19. Leucht C., Heres S. et al. Oral versus depot antipsychotic drugs for schizophrenia — a critical systematic review and meta-analysis of randomised long-term trials // Schizophr. Res. 2011. Vol. 127, № 1–3. P. 83–92.
20. Lieberman J.A., Stroup T.S. et al. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 353. P. 1209–1223.
21. Lindenmayer J.P. Long-acting injectable antipsychotics: focus on olanzapine pamoate // Neuropsychiatr. Dis. Treat. 2010. Vol. 24 (6). P. 261–267.
22. Marcus S.C., Olfson M. Outpatient antipsychotic treatment and inpatient costs of schizophrenia // Schizophr. Bull. 2008. Vol. 34 (1). P. 173–180.
23. Markowitz M., Fu D.-J. и др. Long-acting injectable paliperidone palmitate versus oral paliperidone extended release: a comparative analysis from two placebo-controlled relapse prevention studies. Annals of General Psychiatry. 2013, 12: 22.
24. Nasrallah H. A. The case for long-acting antipsychotic agents in the post-CATIE era // Acta Psychiatr. Scand. 2007. Vol. 115. P. 260–267.
25. Nasrallah H.A., Gopal S. et al. A controlled, evidence-based trial of paliperidone palmitate, a long-acting injectable antipsychotic, in schizophrenia // Neuropsychopharmacol. 2010. Vol. 35(10). P. 2072–2082.
26. Novakovic V., Adel T. et al. Long-acting injectable antipsychotics and the development of postinjection delirium/sedation syndrome (PDSS) // Clin. Neuropharmacol. 2013. Vol. 36(2). P. 59–62.
27. Pietzcker A., Gaebel W. et al. A German multicenter study on the neuroleptic long-term therapy of schizophrenic patients // Pharmacopsychiatry. 1986. Vol. 19. P. 161–166.
28. Rifkin A., Quitkin F., Rabiner C.J. Fluphenazine decanoate, fluphenazine hydrochloride given orally and placebo in remitted schizophrenia: relapse rate over one year // Arch. Gen. Psychiatry. 1977. Vol. 34. P. 43–47.
29. Schooler N.R., Levine J. et al. Prevention of relapse in schizophrenia: an evaluation of fluphenazine decanoate // Arch. Gen. Psychiatry. 1980. Vol. 37. P. 16–24.
30. Stip E., Abdel-Baki A. et al. An expert opinion from the Association des médecins psychiatres du Québec // Can. J. Psychiatry. 2011. Vol. 56, № 6. P. 367–376.
31. Zhornitsky S., Stip E. Oral versus long-Acting injectable antipsychotics in the treatment of schizophrenia and special populations at risk for treatment nonadherence: a systematic review // Schizophr. Res. Treatment. 2012. 12 p.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak