Модуляторы с соразмерным влиянием и дивергенты – два новых базовых класса лекарственных средств

Ключевые слова

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №29 от 06.11.2012 стр. 1445
Рубрика: Психиатрия

Для цитирования: Ахапкина В.И., Ахапкин Р.В. Модуляторы с соразмерным влиянием и дивергенты – два новых базовых класса лекарственных средств // РМЖ. 2012. №29. С. 1445

Открытия молекулярной биологии последних лет изменили представления о передаче информации в нервной системе, которая не ограничивается однообразной или прямой нейротрансмиссией. Это относится к нейромедиаторам с их способностью проявлять как стимулирующее, так и подавляющее действие (в зависимости от места, времени, возраста, концентрации), гормонам, динамичным генам, факторам иммунитета, ко– и транскрипционным факторам. Согласно концепции сигнальных биохимических сетей, характер взаимодействий между рецепторами, G–белками и их эффекторами является стохастическим, а перекрестные влияния сказываются на регуляции клеточных функций на поверхности мембраны, в цитозоле, во многих клеточных компартментах, включая ядро [9–11]. В результате даже незначительные на первый взгляд изменения в структуре рецепторов, обусловленные, например, полиморфизмом кодирующих их генов, могут вызывать серьезные последствия для сигнальных путей, приводящие к глубоким плейотропным изменениям в функционировании клетки [8]. Мембраны клеток выстроены из асимметричного материала. Асимметричность и стереоспецифичность, биоритмичность (относительно короткие, циркадианные и возрастные ритмы), рецессивность и доминантность играют огромную роль в организации топологии типа нормы и в развитии расстройства или патологии. При этом клеточный геном предопределяет индивидуальные признаки и особенности конкретного организма в период его жизненного цикла, начиная от папиллярного рисунка и заканчивая типом нервной системы.

Модуляция и дивергентность – предопределенные природой явления в структурно–функциональной организации, фундаментальном и оперативном управлении в любом живом организме. Они ритмичны, взаимосвязаны и взаимозависимы. Вещества, синтезируемые в организме, играют в одних случаях роль модуляторов (например, за счет конформации молекул, сопряженно–асимметричной биполярности и стереоспецифичности потенциала действия, обеспечивающих реверсивность процессов и т.д.), а в других – дивергентов с явным эффектом смены парадигмы за счет выраженного изменения концентрации, что особенно ярко проявляется при смене ритма сон–бодрствование, и наоборот. В норме для организма вообще не существует раздельных понятий – стимуляция, подавление, модуляция, дивергентность. Они реципрокны с постоянной переменой их балансовых соотношений.
Введение двух новых классов лекарственных средств – модуляторов (от лат. modulatio – мерность, размерность) с соразмерным (лат. – commensuratur, англ. – commensurate) влиянием и дивергентов (от лат. divergerens – расхождение) было впервые предложено В.И. Ахапкиной в докладе «Классификация лекарственных средств, ее фундаментальные и прикладные основы и проблемы» на ХIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» в 2006 г. Модуляторная концепция устранила искажение понимания модуляции, существующее долгие годы именно в биологии и медицине с синонимом модулирующее (т.е. либо суммированный модульный синергизм, либо опосредованное однотипное и однозначное потенцирование) влияние. Дивергентная концепция определяет место для препаратов, стимулирующее и подавляющее действие которых расходится в зависимости от дозы.
Модуляторная активность – соразмерное влияние одного или комплекса веществ на процессы стимуляции и подавления, их соразмерно консолидированное сопряжение и соразмерную реверсивность. Стимулирующее и подавляющее действие соразмерного влияния способно проявляться дифференцированно по преимуществу в зависимости от типа состояния организма в норме и типа расстройства нормы. Соразмерное влияние, включая триггерную трансмиссию и реверсивность, является основным отличительным признаком модуляторов от остальных базовых классов препаратов (стимуляторы, подавляющие средства, дивергенты). Обоснование и систематизация данного класса, механизмы действия достаточно подробно изложены нами в статьях: «Фундаментальные основы модуляторной концепции и классификация модуляторных лекарственных средств», «Модуляторная концепция как инновационное направление в медицине» и других материалах [2,3,5,6].
Дивергентная активность – перемена (расхождение) базовой активности (стимуляции и подавления) одного или комплекса веществ в зависимости от дозы. Признаки дивергентности в фармакологии, в отличие от дивергенции в математике и определения в отношении происхождения видов Ч. Дарвина, расходятся не только из одной точки или из одного вида.
Модуляторы и дивергенты имеют собственную систематизацию и собственные облигатные критерии (признаки) выявления и оценки их фармакологической активности, сопутствующих компонентов действия, включая эксфолиативные (от лат. ехfoliatio – расслоение). Введение двух новых базовых классов позволяет более объективно оценивать эффективность препаратов, их механизмы действия и место в систематизации, определять новые подходы к лечению, коррекции и профилактике различных расстройств и заболеваний с наиболее рациональным дозированием и прогнозированием влияния того или иного средства. При этом эксфолиативные и другие сопутствующие и опосредованные компоненты действия или вторичные признаки модуляторов и дивергентов, как и стимуляторов и подавляющих веществ, не являются определяющими в их классификации.
Вторичными признаки названы не по значимости, а потому, что они не являются определяющими для того или иного класса. Проявляются такие признаки в зависимости от базовой активности и ее механизмов действия и рассматриваются обычно в группах и подгруппах при систематизации того или иного класса. Зачастую они имеют в медицинской практике значимое самостоятельное применение. К таким признакам относятся, в частности, и наиболее общие, например, адаптогенный и ноотропный эффекты. Необходимо признать, что нарушения адаптивной регуляции, когнитивных процессов, метаболизма и их пластичности происходят в той или иной степени как на фоне любого без исключения расстройства и заболевания (особенно в стадиях обострения, осложнения, хронического течения), так и в постфертильном периоде. При этом они происходят не только на фоне репрессии, но и на фоне экстенсивной экспрессии и сенсибилизации. Сенсибилизации особенно способствует дискретная трансмиссия (когда одно включили, а другое при этом выключили).
Попытки связать активность многих препаратов с ноотропной концепцией не дали желаемого результата по объективным причинам. Изменение принципиальной позиции в ноотропной концепции с колоколообразной графической зависимостью электрофизилогического влияния, включая компоненты вызванного транскаллозального потенциала, на стимуляцию нейрометаболизма при выявлении и оценке базовой фармакологической активности, по существу для клиники в части стимуляции ничего не меняют. Нет никаких оснований утверждать и то, что стимуляция нейрометаболизма является исключительно прерогативой ноотропной активности, а нарушение процессов нейрометаболизма происходит исключительно при нарушении или недостаточности когнитивных функций. Например, любой воспалительный процесс, интоксикация вызовут нарушение когнитивных функций и клеточного метаболизма, а ноотропный препарат их не устранит, не устранив в таких случаях и возникший дефицит когнитивной активности. По существу, ноотропный эффект у известных препаратов является не базовым, а одним из компонентов действия и весьма дозозависимым, расслаивающимся у большинства препаратов с другими компонентами действия на фоне той или иной базовой активности и исчезающим при увеличении дозы [4,6,7].
Так, например, у аминофенилмасляной и гопантеновой кислот ноотропная и адаптогенная активность проявляются в низких терапевтических дозах, а при увеличении дозы эти эффекты исчезают, и проявляется транквилизирующий эффект или даже снотворное действие. Эти препараты являются классическими дивергентами, их стимулирующая и подавляющая активность расходятся в зависимости от дозы. У пирацетама на фоне стимулирующей активности выраженно расслаиваются антигипоксический с ноотропным и адаптогенным компонентами действия. Стимулирующая активность пирацетама усиливается с увеличением дозы, и при этом исчезает ноотропный эффект, но проявляется некоторый антигипоксический на весьма ограниченном количестве моделей гипоксии. При этом совершенно очевидно, что если нарушение интеллектуальной деятельности будет связано с гипоксией, то именно антигипоксический эффект смягчит или даже полностью устранит это нарушение, устранив гипоксию. Увеличение дозы пирацетама вступает в явное противоречие с ноотропной концепцией, вызывая нарушение концентрации внимания, спутанность сознания и галлюцинации, что характерно для психостимуляторов в высоких дозах. Известные нейрометаболические стимуляторы – нейропептиды – не обладают антигипоксической активностью, но обладают выраженным антиамнестическим эффектом. Фенаминовые и сидноиминовые стимуляторы усиливают метаболизм в нервных клетках. Транквилизаторы бензодиазепинового ряда, обладая выраженным антигипоксическим эффектом, сами вызывают амнезию, а в низких – пороговых дозах способны проявлять стимулирующую активность.
Вторичные признаки смягчают до определенной степени экстенсивную и репрессивную активность у препаратов нового поколения, особенно если они паллиативны, что зависит от механизмов действия того или иного средства в тех или иных дозах. Учитывая, что вторичные признаки зависят от базовой активности и механизмов действия препарата, они также могут характеризоваться различно, и это, в свою очередь, определяет их место в систематизации анатомо–терапевтически–химической (АТХ) классификации лекарственных средств. Включение «истинных ноотропов» в класс психостимуляторов (N06В – N06BХ) полностью оправданно по базовой активности. Однако необходимо учитывать, что роль и значение когнитивных функций, как и адаптивной регуляции, гораздо шире и многообразнее [2,3]. Исследование механизмов действия в норме и при патологии, упреждающего и терапевтического влияния препаратов требует отдельного рассмотрения и изменения подходов к ним. То, что было приемлемо для препаратов с однозначно направленной активностью, способно вводить в заблуждение в отношении истинных модуляторов и дивергентов. Подавляющее большинство препаратов из группы ноотропов по базовой активности являются либо стимуляторами (пирацетам, церебролизин, пиридитол и др.), либо дивергентами (аминофенилмасляная и гопантеновая кислоты).
Выявление и оценка модуляторной и дивергентной активности не требуют новых моделей исследования, но требуют новых к ним подходов в сравнении с просто стимуляторами или подавляющими веществами, включая исследования механизмов действия. И если дивергентное действие изучено достаточно хорошо и только требует объективного для себя самостоятельного места в классификации препаратов, то модуляторы с соразмерным влиянием требуют не только объективного для себя места, но и более детального рассмотрения и изучения их облигатных критериев.
Основополагающий специфический критерий модуляции – соразмерность, поэтому в первую очередь необходимо установить активность препарата в одних и тех же дозах при его исследовании на тот или иной показатель как на фоне его исходно высокого, так и исходно низкого уровня при разных типах нормы и расстройства нормы. Систематизация класса подразделяется на: психомодуляторы и псиоперандмодуляторы, нейромодуляторы центрального и периферического или автономного уровня, инкретомодуляторы, иммуномодуляторы, цитомодуляторы, тканеспецифические и органоспецифические модуляторы с соответствующими для них моделями исследования. Выявление промоутмодуляторной активности необходимо проводить на многообразии моделей, а юнимодуляторное действие не должно быть ограничено не только функциональными системами, но и способом применения, спецификой клеток, органов и тканей. Необходимо также учитывать следующее:
– выраженность модуляторной активности в зависимости от дозы не может нарушать облигатные критерии выявления и оценки того или иного соразмерного влияния;
– дивергентность эффектов в зависимости от дозы (когда в одной дозе проявляется только стимулирующее, а в другой – только подавляющее действие) не является признаком наличия соразмерного влияния;
– дивергентность эффектов за пределами разовых терапевтических доз не может умалять достоинств модуляторов;
– не может являться признаком наличия соразмерного влияния количество выявленных эффектов, если они не соответствуют его облигатным критериям;
– эксфолиативность различных сопутствующих компонентов действия в зависимости от дозы не может умалять достоинств того или иного модуляторного средства, потому что в каждом случае они могут быть не только индивидуальны, но и способны проявляться в той или иной степени в зависимости от дозы.
Для модуляции и модуляторов со специфическим соразмерным влиянием не являются синонимами такие общие понятия, как: моделирование (модель), модулирующее (модуль) и регуляторное влияния. Моделирование и модулирующее влияние присутствуют при выявлении и оценке любой ведущей активности лекарственного средства (будь то стимуляторы, подавляющие средства, модуляторы, дивергенты), любых сопутствующих эффектов и побочных реакций. Регулирующее (регуляторное) влияние заложено в саму философию понятия лекарственного средства. Организм – функциональная система, и любая единичная клетка является совокупностью множеств в целом, и ни одно из этих множеств не изолировано от других ни в конкретном модуле (например, в определенной области головного мозга), ни из/от конкретного модуля на другие модули, ни в организме в целом.
Модуляция с соразмерным влиянием по сравнению с подавлением, стимуляцией и дивергентностью универсальна, но ее универсальность может быть ограничена эволюционной спецификой клеток и тканей организма, и тогда она не может иметь юнимодуляторного (от лат. universalis – универсальный) статуса даже при наличии промоутмодуляторного (от лат. promovere – продвигаю и ut – как) типа действия. В таких случаях модуляторная активность не может характеризоваться без приставки или префикса, указывающего на уровень, и от уровня функционального, патогенетического, органотропного и т.д. типа соразмерного влияния. Она имеет свои диапазоны и границы влияния в рамках онтогенеза и гомеостаза, в рамках фенотипа и возрастных особенностей в норме и при расстройствах нормы. Поэтому формантивный (от лат. formans, formantis – образующий) и фермативный (от ит. fermata – неопределенная длительность паузы или действия) типы пластичности, сценарий развития организации, дезорганизации, деградации функционального состояния неэквивалентны и непостоянны.
Необходимо также учитывать и то, что с постнатального до фертильного возраста фермативный тип организации в норме направлен на достижение формантивного в фертильном периоде. В постфертильном периоде фермативный тип организации имеет аут–направление. Ритмичность стимуляции и подавления, их реципрокно–асимметричные отношения и противоборство никогда не находятся в равновесном состоянии и состоянии абсолютного покоя ни на одном из уровней, ни между уровнями. Следовательно, принцип истинной (соразмерной) модуляции связан не только с тем, сколько механизмов действия включено в то или иное состояние, но и каков балансовый итог этих взаимоотношений в определенном диапазоне ритма при определенном состоянии или переходе в иное состояние.
Родоначальником класса модуляторов с соразмерным влиянием является инновационный препарат Фенотропил®тм или (RS)–2–(2–оксо–4–фенилпирролидин–1–ил)ацетамид. Инновационность Фенотропила заключается в том, что достигнутый не только лабораторно, но промышленно уровень получения практически химически чистого и стабильного состава субстанции позволяет полностью изменить представление о свойствах и характеристиках этого соединения, известных ранее. Установлено, что все, ранее о нем известное, касалось ни его самого как такового, а составов, отягощенных присутствием других веществ. Оказалось, что их присутствие даже при фармакопейно нормированном количественном содержании способно в одних случаях маскировать биологическую активность соединения, как у ранее известного Фенотропила, а в других (карфедон, фонтурацетам, фенилпирацетам и др.) – полностью извращать и сам состав и, соответственно, его биологическую активность.
Фенотропил не происходит и не может происходить из пирацетама, как иногда ошибочно полагают. Он не относится и не может относиться к семейству рацетамов (пирацетам, анирацетам, прамирацетам, оксирацетам, леветирацетам и др.), поскольку исторически сложилось, что к этому семейству принадлежат мономеры и производные пирролидина–пирролидона, не имеющие замещений водорода на радикалы у атомов углерода в ядре молекулы пирролидона. Фенотропил (диафенилоксопирролидинилацетамид) является комплексным препаратом или димером, производным рацемической смеси фепирон/диафенилоксопирролидон, который в свою очередь получают из циклизованного линейного рацемического предшественника (фениламидбутаровая кислота), а никак не из пирацетама или пирролидона. Из производных диафенилпирролидона известен также диафенилпирролидинилацетил, не получивший медицинского применения из–за выраженного повреждающего влияния на внутренние органы, ткани и нервную систему. У Фенотропила, в отличие от фенилпирацетама и фонтурацетама, оба энантиомерных вещества являются биологически активными. Они обладают способностью конформироваться и переходить друг в друга, и они не ухудшают, как утверждается в исследованиях WО 2007/104780 А2 от 20.09.2007 г., а улучшают его физико–химические, органолептические и, что самое главное, фармакологические свойства и характеристики. Открыта способность молекул Фенотропила к конформациям [3,6] и реверсивности. В экспериментальных исследованиях Фенотропил не имеет ограничений к применению по возрасту и полу. В настоящее время проходят клинические исследования в педиатрии.
Вероятно, именно способность к конформациям и реверсивности оптически активных энантиомерных молекул Фенотропила обеспечивает модуляторную активность с соразмерным влиянием и его необычайно широкий спектр фармакологических эффектов в зависимости от состояния среды обитания, в которой он находится при фармакокинетическом распределении, позволяет ему преодолевать специализацию клеток как при введении в организм, так и при наружном применении, а также не допускает экстенсивного и репрессивного влияния препарата при достижении эффекта.
Инновационный Фенотропил обладает нейромодуляторной (на уровнях и от уровней центральной и автономной нервной системы), психомодуляторной и психоперандмодуляторной, операндмодуляторной (без ограничения специфики клеток), инкретомодуляторной, иммуномодуляторной, цитомодуляторной на мембранном и внутриклеточном уровнях, тренинг–стресс–факторной и адаптогенной активностью при остром, субхроническом и хроническом негативном стрессе. Фенотропил проявляет выраженное нейролептическое (антипсихотическое), антипаркинсоническое, психостимулирующее, противосудорожное (при всех моделях судорог), антидепрессивное, анксиолитическое, мнемотропное (при генетически предопределенном отставании в развитии), ноотропное (с проявлением биполярно–триггерного и реверсивного влияния, что существенно отличается от стимуляторов–ноотропов), противовирусное, антикревинговое (при различных формах зависимости), антигипоксическое, противоастеническое, антиоксидантноое и прооксидантное, противоишемическое и противоинфарктное (без ограничения специфики органов и тканей), нормотоническое, противовоспалительное, аналгезирующее (включая мигрень с аурой и без ауры), противоукачивающее, антитоксическое, диуретическое, противоотечное, регенеративное, репаративное, слендерное (похудение при ожирении без проявления анорексигенной активности), реювенационное (омолаживающее), противоульцерогенное, противоканцерогенное, антиапоптозное и терморегуляторное (особенно при гипотермии и тепловом шоке) действие. Он восстанавливает утраченную или сниженную чувствительность рецепторов. В исследованиях на животных и у человека препарат восстанавливает фертильные функции. Увеличивает среднюю и максимальную продолжительность жизни животных. При наружном применении Фенотропил оказывает положительное влияние при различных ЛОР, глазных, стоматологических, суставных и кожных заболеваниях, способствует устранению воспаления, заживлению поврежденных участков различных тканей без дегенеративных и деструктивных проявлений, восстановлению подвижности суставов, устранению сосудистого рисунка и пучков, пигментации, отечности и болевых ощущений, снижает процесс старения, регулирует тургор кожи, жировой баланс, работу сальных каналов при сухой и жирной себорее, повышает эффективность биологически активных веществ. Механизмы действия Фенотропила многообразны и неравнозначны при разных типах нормы, расстройств и различных заболеваниях [1– 6].
Стабильный химический состав Фенотропила без сколько–нибудь негативного и маскирующего влияния сопроводительных примесей позволяет подтвердить в полной мере все фундаментально обозначенные направления модуляторной концепции, расширить эффективность и безопасность средства с существенным изменением терапевтического индекса, повысить его терапевтическую широту, расширить области применения в медицинской практике. Беспрецедентно широкий диапазон свойств Фенотропила открывает новые для него перспективы в различных медицинских областях, парафармацевтике, включая специальные биологически активные добавки (СБАД), гигиенические и косметические средства. s

Литература
1. Ахапкин Р.В., Ахапкина В.И. Свойства и характеристики инновационно оригинального фенотропила // Тезисы доклада в сб. материалов XIХ Российского национального конгресса «Человек и лекарство». – М., 2012. – С. 350–351.
2. Ахапкин Р.В., Ахапкина В.И. Модуляторная концепция как инновационное направление в медицине // РМЖ. – 2012. – № 19. – С. 952–958.
3. Ахапкина В.И., Ахапкин Р.В. Заявка на изобретение № 2011138840 «Состав, обладающий модуляторной активностью с соразмерным влиянием, фармацевтическая субстанция (варианты), применение фармацевтической субстанции, фармацевтическая и парафармацевтическая композиция (варианты), способ получения фармацевтических составов»с приоритетом от 22 сентября 2011 г.
4. Ахапкина В.И. Ноотропная и мнемотропная активность как компоненты действия лекарственных средств различных классов // Тезисы докладов XIХ Российского национального конгресса «Человек и лекарство». – М., 2012. – С. 351–352.
5. Ахапкина В.И., Ахапкин Р.В. Классификация модуляторных лекарственных средств // Тезисы доклада в сб. материалов XIХ Российского национального конгресса «Человек и лекарство». – М., 2012. – С. 465–466.
6. Ахапкина В.И., Ахапкин Р.В. Фундаментальные основы модуляторной концепции и классификация модуляторных лекарственных средств // РМЖ. – 2012. – № 19. – С. 933– 951.
7. Воронина Т.А. Экспериментальная психофармакология ноотропов // Фармакология ноотропов (экспериментальное и клиническое изучение). – М., 1989. – С. 8–19.
8. Clapham D.E. Mutations in G protein–linked receptors: Novel insights on disease // Cell. 1993. Vol. 75. P. 1237–1239.
9. Neves S.R., Ram P.T., Iyengar R. G protein pathways // Science. 2002. Vol. 296. P. 1636–1639.
10. Paul S.M., Purdy R.H. Neuroactive steroids // FASEBJ. 1992. Vol. 6. P. 2311–2322.
11. 36. Rohrer D.K., Kobilka B.K. Insights from in vivo modification of adrenergic receptor gene expression //Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1998. Vol. 38. P. 351–373.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak