В литературе описаны несколько подходов к преодолению резистентности в случаях ГТР [7,15]: 1) смена препарата – замена неэффективного антидепрессанта на антидепрессант другой фармакологической группы; 2) комбинированная терапия – применение двух антидепрессантов с разным механизмом действия; 3) потенцирование стандартной терапии – применение препаратов других фармакологических групп, которые усиливают действие серотониновых систем (с этой целью применяют сочетание антидепрессанта с тиреоидным гормоном, литием и с другими нормотимиками, бензодиазепинами, а также с нейролептиками).
На сегодняшний день одним из перспективных методов преодоления резистентности ГТР является потенцирование стандартной терапии этого расстройства (антидепрессанты) препаратами других фармакологических групп, чаще всего антипсихотиками. О распространенности такого подхода свидетельствует тот факт, что 55–90% из числа больных с пограничными психическими расстройствами, в том числе тревожного круга, получают сочетанную психофармакотерапию, а антидепрессанты совместно с нейролептиками назначаются примерно в половине случаев [11,9].
Применению Сероквеля Пролонг (кветиапина замедленного высвобождения) при ГТР в качестве монотерапии или оптимизирующей стратегии лечения посвящены многочисленные исследования, направленные на поиск средств повышения эффективности при резистентном течении ГТР. Так, в двойном слепом плаце­бо–контролируемом исследовании пациенты с установленным диагнозом ГТР рандомизированно были разделены на три группы. Первая группа получала Сероквель Пролонг в дозе 50 или 150 мг, вторая – пароксетин в дозе 20 мг и третья – плацебо. Оценка результатов проводилась по шкале тревоги Гамильтона. Анализ полученных данных показал, что уровень ремиссий и респонса значительно превосходил в группах Серокве­ля Пролонг и пароксетина по сравнению с плацебо (p<0,001). В отличие от группы плацебо статистически значимое улучшение состояния отмечалось уже на 4–й день терапии в группе Сероквеля Пролонг и не наблюдалось в группе пароксетина. Таким образом, наиболее быст­рое улучшение состояния и достижение ремиссии отмечалось в группе Сероквеля Пролонг [13].
Представленные данные были подтверждены еще в трех клинических исследованиях, посвященных оценке качества жизни больных с ГТР по опроснику Q–LES–Q (анкетный опросник удовольствия и удовлетворенности качеством жизни). В исследованиях приняло участие 2588 пациентов, наблюдавшиеся в течение 8 недель в процессе терапии Сероквелем Пролонг (средняя доза 150 мг). Обобщенный анализ полученных данных позволил сделать вывод, что пациенты, принимавшие Сероквель Пролонг, отмечали статистически значимое улучшение состояния в отличие от групп плацебо (p<0,001) [21].
В большей части исследований Сероквель Пролонг применялся в виде препарата, оптимизирующего предшествующую терапию. Так, в исследовании, посвященном применению Сероквеля Пролонг в качестве препарата для терапии ГТР и депрессивных расстройств, оценивалась его эффективность, безопасность и переносимость. Анализ полученных данных выявил, что Серо­квель Пролонг в дозе о 50 до 300 мг эффективен как при монотерапии, так и при сочетанной терапии с антидепрессантами при неполной эффективности монотерапии тимоаналептиками. Оцениваемые в данном исследовании побочные эффекты Сероквеля Пролонг, такие как седация и сонливость, лишь в единичных случаях приводили к исключению пациентов из исследования [14].
В другом плацебо–контролируемом 52–недельном исследовании оценивалась эффективность Сероквеля Пролонг при ГТР коморбидном с депрессивными состояниями, как дополнительного препарата с транквилизирующим действием. Анализ полученных данных показал, что Сероквель Пролонг (доза 150 мг) превосходил по эффективности плацебо и сравним по эффективности с пароксетином (20 мг) и эсциталопрамом. Однако отчетливый транквилизирующий эффект Серо­квеля Пролонг приводил в этих случаях к более быстрому улучшению состояния больных [16].
В 12–недельном открытом исследовании [17], направленном на изучение переносимости и эффективности Сероквеля в сочетании с традиционными средствами при лечении пациентов с резистентным или хроническим ГТР были представлены следующие результаты. Комбинация традиционной терапии и кветиапина (средняя доза 386 мг.) с участием 32 пациентов приводила к достоверному снижению изначально общего балла по шкале HAM–A (среднее значение 30,7) за 12 недель (среднее значение 9,1); редукция данного показателя в среднем составила 21,7 балла (p<0,001). У значительного числа пациентов (75%) к окончанию 12–й недели была достигнута ремиссия (общий балл по шкале HARS ≥10). При этом во время исследования не было зарегистрировано серьезных нежелательных явлений.
Однако не все проведенные исследования подтверждают эффективность Сероквеля при лечении ГТР, резистентного к стандартной фармакотерапии. Так, в исследовании, посвященном потенцированию пароксетина антипсихотиком (Серокве­лем) при резистентном ГТР были опубликованы предварительные ре­зультаты. В исследование включались пациенты, у которых, несмотря на проведенную фармакотерапию антидепрессантом (пароксетин), отмечалась неполная редукция симптоматики. Исследование проводилось в два этапа. На первом этапе все пациенты получали па­роксетин в средней дозе 62,5 мг. Пациенты, у которых к 10–й неделе терапии отмечалась не­полная редукция симптоматики (балл по шка­ле тревоги Гамиль­тона > или = 7) были рандомизированы в группу Сероквеля (доза от 25 до 400 мг) или группу плацебо (продолжали прием пароксетина и плацебо). По результатам исследования эф­фек­тивность терапии в группе Сероквеля не­значительно превосходила группу плацебо (снижение среднего бал­ла по шкале тревоги Гамильтона в группе Сероквеля в среднем на 2,6 балла, в группе плацебо – на 0,3 балла) [19].
Результаты описанных клинических исследований предоставляют нам неоднородные данные по эффективности сочетанного применения СИОЗС и атипичных нейролептиков у больных с ГТР, не отвечающих на стандартную терапию антидепрессантами. В связи с этим целью настоящего исследования являлось изучение особенностей течения резистентного ГТР и оценка эф­фективности Сероквеля в качестве потенцирования стандартной фармакотерапии антидепрессантами у этих больных.
На первоначальном этапе в исследование было включено 182 больных с ГТР (критерии DSM–IV) в возрасте 18–55 лет, которые в течение 12 недель получали 2 курса монотерапии антидепрессантами различного механизма действия, рекомендованными в качестве препаратов первого выбора: СИОЗС, СИОЗСН и ТЦА, назначаемых в средних терапевтических дозировках. По результатам оценки эффективности терапии в основной этап настоящей работы включались пациенты, соответствующие следующему критерию: нонреспондеры к терапии (снижение общего количества баллов по HARS менее чем на 50%). Такому критерию, свидетельствующему о резистентности ГТР, соответствовало состояние 33,1% пациентов, которые составили клинический материал основного этапа работы.
К психопатологическим особенностям больных с резистентным ГТР относилось нивелирование характерных для нерезистентного ГТР и определяющих его типологию особенностей с формированием гомогенных по структуре состояний, в клинической картине которых преобладал моторный компонент тревоги, обсессии, а также выраженная реактивная лабильность по типу «ремиттирующей реактивности» с резким усилением тревоги; расширение круга болезненных нарушений за счет присоединения дистимической, выраженной инсомнической (трудности засыпания, прерывистый сон) и астенической симптоматики.
В соответствии с целью настоящего исследования все пациенты с резистентным ГТР были рандомизировано разделены на 2 группы:
– первой (основной) группе к стабильной дозе принимаемого ранее антидепрессанта в течение 6 недель присоединялся Сероквель в дозе от 25–100 мг (30 набл.);
– вторая (контрольная) группа пациентов продолжала получать стабильную дозу ранее принимаемого антидепрессанта (контрольная – 30 набл.).
Сравнительная социо–демографическая и клиническая характеристика показала, что в обеих группах наблюдалось преобладание лиц женского пола: 73,3% (22 человека) в группе Сероквеля и 63,3% (19 человек) в контрольной группе над лицами мужского пола: 26,7% (8 человек) в группе Сероквеля и 36,7% (11 человек) в контрольной группе.
Анализ семейного положения пациентов показал, что в первой группе в браке состояли 40% (12 пациентов) и 43,3% (13 пациентов) во второй группе. Не состояли в браке или были разведены 60% (18 человек) в первой группе и 56,7% (17 пациентов) – во второй.
Средний возраст больных составил 34±8,4 лет в группе Сероквеля и 31,9±9 лет – в контрольной.
Более половины включенных в исследование пациентов имели постоянную или частичную занятость и стабильный заработок: 73,3% (22 больных) – в группе Серовкеля и 63,3% (19 пациентов) – в контрольной группе. Остальные пациенты не работали по личным обстоятельствам или по болезни – 26,7% (8 человек) в первой группе и 36,7% (11 человек) – во второй.
Изучение анамнестических данных показало, что среди психопатологических расстройств, выявляющихся до формирования ГТР, у всех больных превалировали аффективные расстройства. Депрессивный эпизод в первой группе выявлялся в 20% (6 пациентов), во второй в 10% (3 пациента). Пациенты с биполярным расстройством в анамнезе распределялись следующим образом: в группе Сероквеля – 6,7% (2 пациента) и 6,7% (2 пациента) – в контрольной. Депрессивные реакции обнаруживались только в группе Сероквеля – 13,3% (4 пациента). Другие психопатологические расстройства у больных относились к тревожно–фобическому кругу (в первой группе 19,9% больных и 12,3% – во второй) и были представлены паническим расстройством, социофобией и обсессивно–компульсивным расстройством.
Длительность заболевания у исследуемых больных более чем в половине наблюдений варьировала в диапазоне от 6 мес. до 3 лет – 60% (18 больных) – в первой группе и 66,7% (20 больных) – во второй. Длительность заболевания более трех лет отмечалась почти в два раза реже: в группе Сероквеля – 40% (12 человек) и 33,3% (10 человек) – в контрольной группе. Средний возраст начала заболевания составил 31,7±8,1 лет – в основной группе и 29,4±8,2 лет – в контрольной.
Одной из важных характеристик ГТР, использованной в данном исследовании, являлась клиническая типология ГТР [Лесс Ю.Э., 2008], согласно которой нерезистентное ГТР представлено четырьмя вариантами, в зависимости от преобладания в клинической картине определенного компонента тревоги: сомато–вегетативный, аффективный, тонический и фобический. Распре­деление пациентов по типам ГТР было представлено следующим образом. Фобический тип ГТР наблюдался в 46,7% (14 пациентов) – в группе Серо­квеля и в 43,3% (13 пациентов) – в контрольной группе. Аффек­тивный тип ГТР встречался у 13,3% (4 пациента) в основной группе и у 13,3% (4 пациента) – в контрольной группе. Сомато–ве­гетативный тип наблюдался в 13,3% (4 пациента) в группе Серокве­ля и в 16,7% (5 пациентов) в контрольной группе. Тонический тип ГТР был выделен у 26,7% (8 пациентов) в первой группе и у 26,7% (8 пациентов) – во второй.
В обследуемой вы­борке преобладали па­циенты шизоидного: [40% (12 человек) – в группе Сероквеля и 36,7% (11 человек) – в контрольной группе] и тревожного круга: [26,7% (8 человек) в первой группе и 36,7% (11 человек) во второй. Реже наблюдался истерический тип личности: 26,7% (8 человек) – в группе Сероквеля и 23,3% (7 человек) в контрольной. В единичных случаях в обеих группах встречались больные с зависимыми и ананкастными типами личности.
На момент включения в основной этап исследования среднее значение по шкале HARS в первой группе составило 22,4 (+4,1), а во второй – 21,9 (+3,6). Средний балл шкалы оценки тревоги Шихана (ShARS) в первой группе составил 45,7 (+11,5), а во второй – 45,1 (+10,0).
Таким образом, представленные данные показывают, что различия по распределению клинико–демографических показателей между двумя группами пациентов были незначительными, что позволило проводить сравнительный анализ эффективности терапии.
Результаты
Эффективность терапии оценивалась еженедельно по шкале тревоги Гамильтона (HARS) и шкале тревоги Шихана (ShARS).
Результаты терапии, оцениваемые в конце 6–й недели, показали (рис. 1), что уровень ремиссии в основной группе достигал 26,7%, а в контрольной – 6,7% (p<0,05). Число респондеров в основной группе достигло 60%, тогда как показатель контрольной группы был значительно ниже (p<0,05) – 6,7%. Данные, оцениваемые по шкале тревоги Шихана (ShARS), полностью подтвердили результаты, полученные при анализе шкалы HARS.
Для сравнения времени наступления ремиссии в группах оценивался средний балл по шкале HARS на каждой неделе терапии. Так, на 4–й неделе уровня ремиссии достигали 6,7% в группе Сероквеля, на 35–й день – процент ремиссий увеличился до 13,3%, тогда как в контрольной группе ремиссия определялась только на последней неделе исследования.
Анализ темпа редукции среднего балла по шкале HARS на каждой неделе терапии по сравнению с фоновыми показателями показал, что уже после первой не­дели терапии в основной группе отмечалось статистически значимое снижение среднего балла (p<0,05), тогда как в контрольной группе отличия от фоновых пока­зателей выявлялись намного позже – только на 3–й неделе терапии.
Таким образом, оптимизация терапии Серокве­лем приводила к значительному повышению эф­фективности терапии, оцениваемой по уровню дос­тигаемых ремиссии и респонса, а также времени их наступления.
Для определения выраженности влияния Сероквеля на различные компоненты тревоги (на соматическую и психическую) был проведен анализ соответствующих субшкал шкалы HARS, который показал, что по темпу редукции среднего балла субшкалы «психическая» и «соматическая» тревога статистические различия между основной и контрольной группой выявлялись уже на второй неделе терапии с преимуществом Сероквеля.
Одним из важных аспектов оценки эффективности терапии является изучение корреляций между частотой терапевтического ответа и временем формирования резистентности. Имеющиеся данные о предшествующей психофармакотерапии пациентов с резистентным ГТР свидетельствовали о различных сроках ее формирования. У большего числа больных (58,7%) она формировалась практически сразу, т.е. после двух последовательных курсов терапии антидепрессантами – ранняя резистентность. У меньшего числа пациентов (41,5%) она развивалась не сразу, а как минимум, после одного успешного курса психофармакотерапии – поздняя резистентность.
С учетом этих данных была проанализирована эффективность оптимизирующей терапии Сероквелем в случаях развития ранней и поздней резистентности ГТР. Так, уровня ремиссии достигали 87,5% больных с ранней резистентностью, тогда как среди больных с поздней резистентностью положительный эффект терапии составил только 12,5%. Наоборот, нонреспондеров было значительно меньше в группе с ранним формированием резистентности – 20%, а в группе с поздней резистентностью – 80%. Пациенты с респонсом распределились следующим образом: 55,6% среди больных с ранней резистентностью и 44,4% – с поздней. Анализ социо–демографических и клинических характеристик больных с ранним развитием резистентности, а следовательно, и с большей эффективностью оптимизирующей терапии Сероквелем, показал отсутствие в их анамнезе таких тревожно–фобических расстройств, как панические, социофобические, обсессивно–компульсивные, отсутствие биполярных расстройств, стойкой коморбидной симптоматики, что, в свою очередь, было характерно для пациентов с поздним формированием резистентности и меньшей эффективностью лечения.
Таким образом, присоединение к базовой терапии антидепрессантами больных с резистентным ГТР атипичного антипсихотика Сероквеля оптимизирует психофармакотерапевтическое воздействие, повышая эф­фективность лечения на 87%. Наибольшая эффективность терапии наблюдается у пациентов старше 30 лет, с тревожно–мнительными и шизоидными акцентуациями личности без психопатологических расстройств в анамнезе, с благоприятными клиническими вариантами генерализованной тревоги (сомато–вегетативный и аффективный), с ранним наступлением респонса (на 3–й неделе) и ранним формированием резистентности.
В данный момент в РФ не зарегистрирована возможность лечения ГТР с помощью Сероквеля. В то же время, в ряде стран официально зарегистрировано данное показание для Сероквеля Пролонг, который совсем недавно стал доступен для психиатров в России.

Литература
1. Аведисова А.С., Синергизм эффектов антидепрессантов “двойного” действия. Фармацевтический вестник – май 2006 – №18 (423).
2. Александровский, Ю. А. Пограничные психические расстройства: учеб. Пособие; Ю. А. Александровский. 3–е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 2000.
3. Смулевич А.Б. Пограничные психические нарушения. Руководство по психиатрии. Под ред. А.С.Тиганова. М.: Медицина, 1999; 2: 527–606.
4. Вовин Р. Я., Аксенова Л. И., Кюне Г. Е. Проблема хронизации психозов и преодоление терапевтической резистентности (на модели депрессивных состояний) // Фармакотерапевтические основы реабилитации психически больных. — М.: Медицина, 1989. — С. 151–181.
5. Катцунг Б. Г. Базисная и клиническая фармакология: В 2 т. / Пер. с англ. — М.–СПб: Бином, 1998. — Т. 1. — С. 12–100
6. Лоуренс Д. Р., Бенитт П. Н. Клиническая фармакология: В 2 т. / Пер. с англ. — Т. 1. — М.: Медицина, 1991. — С. 11–264.
7. Г. Э. Мазо, С. Е. Горбачев, Н. Н. Петрова. Терапевтически резистентные депрессии: современные подходы к диагностике и лечению // Вестник Санкт–Петербургского Университета.– Сер. 11. 2008. Вып. 2 – стр. 87–96.
8. Мосолов С. Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. — СПб: Медицинское информационное агентство, 1995. — 568 с.
9. Незнамов Г. Г., Комбинированная психофармакотерапия: современная концепция Доклад на симпозиуме «Нейропсихотропные препараты», Москва, ноябрь 1994 г.
10. Подкорытов В. С., Чайка Ю. Ю. Депрессия и резистентность // Журнал психиатрии и медицинской психологии. — 2002. — № 1. — С. 118–124.
11. Яничак Ф. Дж., Дэвис Д. М., Айд Ф. Дж. Принципы и практика психофармакотерапии / Пер. с англ. — Киев: Ника–Центр, 1999. — 694 с.
12. Altamura A. C., Percudani M. The use of antidepressants for long–term treatment of recurrent depression // Journal of Clinical Psychiatry. — 1993. — Vol. 54, № 8. — P. 29–38.
13. Bandelow B, Chouinard G, Bobes J, Ahokas A, Eggens I, Liu S, Eriksson H. Extended–release quetiapine fumarate (quetiapine XR): a once–daily monotherapy effective in generalized anxiety disorder. Data from a randomized, double–blind, placebo– and active–controlled study // Int J Neuropsychopharmacol. 2010 Apr;13(3):305–20. Epub 2009 Aug 20.
14. Baune BT. New developments in the management of major depressive disorder and generalized anxiety disorder: role of quetiapine // Neuropsychiatr Dis Treat. 2008 Dec;4(6):1181–91.
15. Cowen P. J. Pharmacological management of treatment–resistant depression // Advances in Psychiatric Treatment. — 1998. — Vol. 4. — P. 320–327.
16. Gao K, Sheehan DV, Calabrese JR. Atypical antipsychotics in primary generalized anxiety disorder or comorbid with mood disorders // Expert Rev Neurother. 2009 Aug;9(8):1147–58.
17. M.Katzman, M.Vermani, L.Jacobs, M.Marcus, B.Kong, S.Lessard, W.Galarraga, L.Struzik, A.Gendron. Открытое исследование эффективности и безопасности применения гибких доз кветиапина (Сероквеля) при комбинированной терапии генерализованного тревожного расстройства. Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. Бехтерева №4 2008
18. Keller M. B. Course outcome and impact on the community // Acta Psychiat. Scand. — 1994. — Vol. 89. — P. 24–34.
19. Simon NM, Connor KM, LeBeau RT, Hoge EA, Worthington JJ 3rd, Zhang W, Davidson JR, Pollack MH. Quetiapine augmentation of paroxetine CR for the treatment of refractory generalized anxiety disorder: preliminary findings // Psychopharmacology (Berl). 2008 May;197(4):675–81. Epub 2008 Feb 2.
20. Way K., Young Ch. H. et al. Antidepressant utilization patterns in a National Managed Care Organization // Drug Benefit Trends. — 1999. — Vol. 11, № 9. — P. 6–11.
21. Wyrwich K, Harnam N, Revicki DA, Locklear JC, Svedsater H, Endicott J. Assessing health–related quality of life in generalized anxiety disorder using the Quality Of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire// Int Clin Psychopharmacol. 2009 Nov; 24(6):289–95.