Депрессия, сопутствующая соматическим или неврологическим заболеваниям, еще более ухудшает качество жизни больных и труднее поддается лечению. Более того, депрессия может существенно модифицировать течение основного заболевания, и терапия депрессии как бы «очищает» его клиническую картину [6,7].
В результате накопленного опыта применения антидепрессантов (АД) при хронических болях разной этиологии трициклические антидепрессанты (ТЦА), в сравнении с другими АД, показали наибольшую эффективность. В первую очередь их эффект используется при болях, принимающих хронический характер, например, при невропатиях, миофасциальных, идиопатических, психогенных и других болевых синдромах. ТЦА показали свою эффективность при лечении хронических болевых синдромов (ХБС) не только за счет редукции сопутствующей аффективной, тревожной и инсомнической симптоматики, но и за счет собственного анальгетического действия, не связанного непосредственно с их антидепрессивными свойствами. Считается, что анальгезия определяется усилением активности норадренергических и в меньшей степени серотонинергических систем, оказывающих тормозящее влияние на проведение болевых импульсов по ноцицептивным путям в ЦНС. Другими словами, ТЦА оказывают свой эффект за счет блокады обратного захвата норадреналина и серотонина в пресинаптических нейронах, что способствует активизации нисходящих антиболевых влияний и тормозит прохождение болевой афферентации. Кроме того, эффект ТЦА может быть связан не только с воздействием препаратов на норадренергическую и серотонинергическую передачу в ЦНС, но и с антагонизмом по отношению к NMDA–глутаматным рецепторам, которые опосредуют гипералгезию и аллодинию при болях, например, невропатического происхождения [8].
Применение АД других классов при ХБС, в частности СИОЗС (селективных ингибиторов обратного захвата серотонина), оказалось менее эффективным. Эти препараты благоприятно воздействовали на депрессивные проявления у пациентов с хроническими болями, однако, по результатам многочисленных контролируемых исследований, их использование не давало выраженной анальгезии, что, вероятно, связано с отсутствием прямого влияния на норадренергическую передачу.
Синтез и последующее изучение АД класса СИОЗСН (селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина) – венлафаксина, милнаципрана, дулоксетина – привнесло не только оптимизм в области терапии аффективных, соматизированных, тревожных расстройств, но и позволило рассматривать среди показаний для назначения этих препаратов болевые синдромы хронического течения [9].
Венлафаксин (Эфевелон®) стал первым представителем АД, чей механизм действия включает дозозависимое ингибирование всех известных нейромедиаторов, принимающих участие в патогенезе депрессии и ассоциированных с ней расстройств, — серотонина, норадреналина и дофамина. В дозе до 75–125 мг в сут. он действует только как ингибитор обратного захвата серотонина и показан для лечения амбулаторных, невротических депрессий. В дозе 125–225 мг в сут. подключается ингибирование обратного захвата норадреналина. В данной дозировке венлафаксин назначают при госпитальных, ретардированных депрессиях. Дальнейшее повышение дозы, до 225–375 мг, ведет к ингибированию обратного захвата всех трех нейромедиаторов, включая и дофамин, что позволяет рекомендовать назначение препарата для лечения меланхолических, психотических и резистентных депрессий.
Результаты клинических исследований указывают на то, что терапевтический эффект венлафаксина развивается быстрее, чем СИОЗС, и начинает проявляться уже на 1–2–й неделях терапии. Мета–анализ рандомизированных исследований показал, что венлафаксин более эффективен при терапии депрессивных расстройств, чем СИОЗС (20 исследований), и в то же время равно эффективен с ТЦА (7 исследований) [10]. В настоящее время он уже одобрен FDA для применения при социофобии, паническом и генерализованном тревожном расстройстве.
Таким образом, венлафаксин является первым синтезированным тимолептиком, выраженность антидепрессивных свойств которого сравнима с ТЦА [11,12]. Кроме того, применение венлафаксина лишено воздействия на холинергические, адренергические и гистаминовые рецепторы, что обусловливает хорошую переносимость лечения этим препаратом. Существуют данные о схожести профиля побочных явлений венлафаксина с циталопрамом и пароксетином [13,14], отличающихся высокой переносимостью.
Сопоставимость ТЦА и венлафаксина определяла научные воззрения на этот препарат и дальнейшее изучение его в качестве анальгетика при ХБС. Уже на стадии более ранних испытаний применение венлафаксина обеспечивало значительное уменьшение боли по сравнению с плацебо у больных с болевой формой ДПН (диабетической полинейропатии) [15,16].
Показана эффективность венлафаксина у крыс в экспериментальной модели терапии нейропатической и персистирующей боли, где венлафаксин был более эффективен, чем ребоксетин, флуоксетин [17] и другие СИОЗС [18].
В мета–анализе анальгетической активности антидепрессантов приводится ряд сообщений о снижении болевых ощущений уже на первой неделе терапии венлафаксином [19]. Показана его эффективность при различных вариантах хронической боли, включая нейропатическую [20,21,22,23], при мигренозных болях [24], а также приводятся данные об эффективности этого препарата (наблюдение в течение 1 года) у пациентов с депрессией и хроническим болевым синдромом [25]. Однако количество исследований, изучающих анальгетические свойства венлафаксина, остается недостаточным и ограниченным его эффективностью при нейропатических болях.
Целью проведенного исследования являлся анализ эффективности Эфевелона® у больных с неврологически обусловленным ХБС и сопутствующим депрессивным расстройством.
В отделе пограничной психиатрии ГНЦССП им. В.П. Сербского, расположенном на базе московской городской психиатрической больницы №12, были обследованы амбулаторные пациенты с аффективными расстройствами депрессивного спектра, у которых присутствовали симптомы хронической боли в пояснице.
По данным неврологического, нейроортопедического обследования, включая рентгенографию и МРТ, у больных диагностировались хроническая вертеброгенная люмбоишиалгия, люмбалгия или компрессионная радикулопатия пояснично–крестцовых корешков.
Из исследования исключались больные с шизофренией, заболеваниями ЦНС органической природы, злоупотребляющие психоактивными веществами. Психиатрическое обследование включало клинико–психопатологическую характеристику состояния, а также оценку по шкале HDRS–17. Болевой синдром оценивался при помощи числовой ранговой (ЧРШ) и визуально–ранговой (ВРШ) шкал. Для оценки многомерного болевого опыта применяли болевой опросник Мак Гилла. Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью компьютерной программы Statistika 5.
Обследовано 30 пациентов. Соотношение мужчин и женщин составило 1:2,75 (8 мужчин и 22 женщины). Средний возраст больных – 47,6±12,2 года. Состояние пациентов выражалось в наличии гипотимии разной степени выраженности в виде пролонгированной психогенной (нозогенной) депрессивной реакции в рамках расстройства адаптации. Состояние больных определялось реакцией на неврологическую патологию, в значительной степени изменяющую привычный образ жизни, активность, трудоспособность. Депрессивный аффект этих больных выражался общей подавленностью, сниженным настроением, утратой ранее присущих интересов, общей ипохондризацией, включающей сосредоточенность на формулировке диагноза, и пессимистическим настроением в плане прогноза заболевания. Явления гипотимии сопровождались тревожными, вегетативными и инсомническими нарушениями.
Учитывая результаты неврологического обследования, пациенты были разделены на 2 диагностические группы. 1–ю группу (с преобладанием органической неврологической патологии) составили 14 больных с клиническими признаками компрессионной радикулопатии (КРП) пояснично–крестцовых корешков. Непосредственной причиной боли у этих пациентов являлась органически обусловленная неврологическая патология – повреждение нервных корешков L4–L5–S1, вызванное протрузией межпозвоночного диска в центральный канал, сдавлением его содержимого и воспалением окружающих тканей. У больных этой группы возникали преимущественно острые боли, парестезии и нарушения чувствительности в зоне иннервации соответствующего корешка.
Депрессивные расстройства у большинства больных этой группы (64,2%) характеризовались легкой степенью выраженности. Средняя степень выраженности депрессии отмечалась примерно у трети пациентов (35,8%). При оценке депрессии по HDRS средний балл выраженности симптоматики составлял 17,6 (min 11,6; max 21,3).
2–ю группу составили 16 больных с преобладанием функциональной неврологической патологии – скелетно–мышечных синдромов (мышечно–тоническая или миодистрофическая форма люмбоишиалгии, люмбалгия) без признаков вовлечения нервных корешков. Основными источниками болевых ощущений в этих случаях являлись мышечно–тонические и миофасциальные синдромы с локальным изменением мышечного тонуса в результате физического воздействия (например, падения или переохлаждения). Свою боль эти пациенты описывали как тянущую, выкручивающую и т.д., иногда она сопровождалась двигательными расстройствами и нарушениями чувствительности. У больных этой группы депрессивные расстройства средней степени выраженности встречались в 2 раза чаще, чем у больных 1–й группы (62,5% против 35,8%), тогда как легкая депрессия отмечалась только в 37,5% наблюдений. При оценке депрессии по HDRS средний балл выраженности симптоматики был выше, чем в первой группе, – 20,2 (min 15,6; max 22,3).
Сравнительный анализ данных подшкал HDRS (табл. 1) у изученных больных показал статистически достоверное наличие более выраженных психопатологических нарушений у больных 2–й группы по сравнению с 1–й по показателям тревоги/соматизации (8,9±1,86>3,5±2,32), когнитивных нарушений (4,2±2,01>2,7±1,27).
Пациенты обеих групп рассматривались с точки зрения личностных девиаций, в том числе расстройств личности (1 гр. – 21,4% и 2 гр. – 25%) и акцентуаций. В результате такой оценки 1–ю группу больных представляли следующие девиации личности: истерические (35,7%), шизоидные (14,28%), параноические (7,14%), ананкастные (28,57%), психастенические (14,28%). Пациентов 2–й группы характеризовали истерические (25%), шизоидные (25%), параноические (18,75%), ананкастные (25%), психастенические (6,25%) девиации.
Наиболее характерными особенностями болевого синдрома у больных с истерическими девиациями (35,7% – 1 группа, 25% – 2 группа) были нестойкость, разнообразие, частая изменчивость окраски болей. Изнуряющий характер болевых ощущений зачастую полностью определял мимику, осанку и поведение пациентов. Они описывали болевые ощущения как схватывающие, впивающиеся, щемящие, тянущие, ноющие, немые, сводящие и т.д., тем самым постоянно подчеркивая при их характеристике выраженность эмоционального компонента. Боль часто усиливалась в присутствии лиц, проявляющих заинтересованность или сочувствие (врачи, родственники), и уменьшалась при безразличии окружающих. Как правило, алгии сопровождались болезненным самонаблюдением, регистрацией малейших изменений, сосредоточением на всем, что хоть как–то могло влиять на их выраженность. Средняя интенсивность алгий определялась как сильная (5,3±2,2 по ВРШ). Для пациентов с истерическими чертами помимо болевой симптоматики было характерно многообразие и лабильность тревожных опасений по поводу того или иного заболевания. Их часто повергали в уныние гипертрофированные формы воображаемых исходов болезни. Тематика ипохондрии часто меняла свое содержание и зависела от эмоционального фона больных. Зачастую ипохондрические тенденции принимали характер навязчивостей и чаще других встречались у больных с неотступными страхами «нераспознанной» врачами болезни. В рамках данного синдрома присутствовало навязчивое наблюдение за болью, выраженная эмоциональная лабильность и склонность к аффективным реакциям, особенно проявляющимся во время осмотра врачей.
Пациенты с шизоидными чертами (14,28% – 1 группа, 25% – 2 группа) описывали свою боль сдержанно и односложно. Болевые ощущения редко меняли свою интенсивность и окраску и не вызывали выраженной астенизации больных. В отличие от пациентов с истерическими чертами, эти больные пытались самостоятельно «справляться со своим состоянием», а не «докучать» врачам. Средняя выраженность алгий в исследуемой группе – 4,2±2,2 по ВРШ. Больных характеризовала чрезмерная замкнутость и необщительность, они держались в основном обособленно и были склонны как к сензитивным идеям отношения, так и к паранояльным реакциям, что неблагоприятно сказывалось как на отношениях «врач–пациент», так и в отношении ближайшего окружения больного.
Больные с параноическими чертами (7,14% – 1 группа, 18,75% – 2 группа) нередко для преодоления боли прибегали к целенаправленным, ригидным и часто аутоагрессивным мероприятиям. Были настойчивы в достижении дальнейших обследований и лечения. Боль тотально поглощала их внимание и практически была неотступной. На фоне этого обычно формировалось навязчивое желание любым способом избавиться от боли, схожее по своим проявлениям с компульсивным поведением. Обычно такие тенденции способствовали появлению и усилению своеобразного «болевого поведения» (БП), которое характеризовалось поведенческими паттернами, описываемыми в рамках сверхценно–ипохондрического комплекса. В таких случаях БП проявлялось в виде нарастания односторонней активности больных с целью преодоления болезненных ощущений. Эти пациенты были особенно «трудными» в плане ориентации на специализированную психиатрическую помощь. Их невозможно было разубедить в нецелесообразности и неадекватности тех мер, которые они предпринимают. БП характеризовалось упорным ношением стягивающих повязок, поясов, ежедневными физическими упражнениями, разнообразными процедурами, нанесением едких и жгучих мазей на болезненные области. Средняя выраженность алгий в исследуемой группе – 4,8±1,6 по ВРШ.
Болевые ощущения пациентов с ананкастическими чертами (28,57% – 1 группа, 25% – 2 группа) сопровождались повышенным самонаблюдением с регистрацией малейших изменений в характере телесных сенсаций, повышенным вниманием ко всему, что хоть как–то могло влиять на их интенсивность, неотступными страхами ухудшения болезни. На высоте боли сознание некоторых пациентов с ананкастическими чертами целиком поглощалось алгиями и по своей сути напоминало обсессии, не давая возможности больным отвлечься. Средняя выраженность алгий в исследуемой группе – 5,3±1,9 по ВРШ. Заостренная склонность к когнитивной переработке симптомов страдания у этих больных проявлялась убеждением в «корешковой природе» заболевания и гипертрофированной оценкой тяжести неврологической патологии, даже несмотря на результаты объективного исследования.
Больных с психастеническими чертами (14,28% – 1 группа, 6,25% – 2 группа) характеризовала быстрая истощаемость на фоне повышенной нервно–психической возбудимости. Болевой синдром часто усиливался на фоне эмоциональной и в особенности когнитивной нагрузки. В клинической картине присутствовали различной выраженности психовегетативные расстройства, такие как гипергидроз, функциональная аритмия, парестезии, головокружение, желудочно–кишечные расстройства, затруднения дыхания. Характерными были также преходящие головокружения без потери равновесия, общая слабость, упадок сил, бессонница, сочетающиеся с ощущением внутренней напряженности и раздражительности. Средняя выраженность алгий в исследуемой группе была сопоставима с таковой у личностей с истерическими девиациями и определялась как сильная – 5,2±2,3 по ВРШ.
На протяжении исследования все больные получали Эфевелон® (венлафаксин), производимый компанией «Актавис», Исландия, в таблетированной форме по 75 мг перорально два раза в день в суточной дозе 150 мг. Продолжительность курса терапии составляла 6 недель. У части больных 1–й (35,7 %) и 2–й (43,7%) группы, которым ранее были назначены анальгетики, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и миорелаксанты, терапия была комбинированной. Обследование проводили до начала лечения Эфевелоном® (фон), на 7, 14, 28 и 42–й дни лечения. Общая эффективность терапии оценивалась при анализе данных шкалы HDRS в динамике. Критериями оценки эффективности являлись: ремиссия – ?7; респондеры – редукция на ?50%; парциальные респондеры – редукция на 25–49%; нонреспондеры – ?24.
Анализ результатов применения Эфевелона® показал, что на всем протяжении лечения эффективность терапии депрессии у больных с преимущественно органической неврологической патологией (1–я группа) превосходила таковую во 2–й группе пациентов с преимущественно функциональной патологией (табл. 2). Так, начиная с 7–го дня приема препарата, у больных 1–й группы в 7,14% случаев наблюдалась ремиссия, а 14,28% пациентов являлись респондерами. В этот же период 6,25% пациентов 2–й группы были респондерами и 10,5% пациентов характеризовались как частичные респондеры. На 2–й неделе терапии наблюдалось увеличение групп респондеров и частичных респондеров: в 1–й группе – 21,42 и 42,85% соответственно; во 2–й группе – 12,5 и 37,5%. Темп прироста терапевтического эффекта значительно увеличивался (почти в 2 раза) к 28–му дню терапии, когда состояние 21,42% больных 1–й группы и 12,5% – 2–й расценивалось как ремиссия, а респондерами являлась почти половина (42,85%) пациентов 1–й группы и ровно половина (25%) – 2–й. К концу терапии у 28,57% больных 1–й группы наблюдался полный терапевтический эффект (ремиссия), а респондерами являлись 42,85% пациентов. Эффективность терапии больных 2–й группы была существенно ниже: ремиссия отмечалась в 18,75% случаев, респондерами являлись 37,5% пациентов, в остальных случаях эффект был парциальным (25%) или не проявлялся вообще (18,75%).
В процессе терапии была выявлена характерная последовательность появления терапевтических эффектов Эфевелона®. Так, наряду с редукцией гипотимии на всем протяжении терапии постепенно нарастал анксиолитический эффект препарата, не сопровождающийся выраженной седацией. У пациентов уменьшались ажитация, двигательное беспокойство, раздражительность. Одновременно с этим повышались общий тонус, активность, деятельность. Антидепрессивный эффект Эфевелона® наступал на 1–2–й неделе лечения и постепенно нарастал к концу курса исследования. Клинически он выражался в улучшении настроения, уменьшении чувства тоски, подавленности, безнадежности. Во время проведения терапии больные отмечали снижение эмоционального реагирования, стабилизацию вегетативных проявлений.
Анализ редукции боли в процессе терапии Эфевелоном® проводился при достижении субъективной оценки по ВРШ «умеренная» и «слабая боль». Снижение интенсивности алгий под воздействием Эфевелона® наступало довольно быстро – уже к концу 1–й недели терапии и наблюдалось в большей степени у пациентов 1–й группы (21,42%), что полностью коррелировало с началом редукции депрессии у этих больных (рис. 1, табл. 3). На второй неделе терапии регистрировалось дальнейшее снижение алгий в обеих группах, однако динамика болевого синдрома была преимущественной у пациентов 1–й группы. К 28–му дню терапии при дальнейшей редукции депрессии динамика анальгетического эффекта в обеих группах больных имела такую же тенденцию. Пик анальгетического эффекта наступал у пациентов 1–й группы к 42–му дню приема Эфевелона® (71,42%), и имел прямую связь с пиком тимоаналептического эффекта у этих больных. Во 2–й группе динамика депрессии и болевого синдрома не имели между собой корреляции. Снижение депрессии у больных второй группы наблюдалось, также как и у больных в первой группе, на протяжении всего периода наблюдения и составило в конце лечения 56,25%, в отличие от динамики болевого синдрома, максимальная выраженность которого составила 43,75% к 28–му дню лечения и не менялась в дальнейшем.
Дифференцированный анализ действия Эфевелона® на различные компоненты боли проводился при помощи опросника Мак Гилла (табл. 4). В процессе терапии наблюдалась редукция как эмоционального, так и сенсорного компонента болевого синдрома, что находило соответствующее подтверждение в снижении среднего показателя (медиана) рангового индекса боли с 28,3 (min 6, max 34) до 12,8 (min 7, max 28) в 1–й группе больных (табл. 4) и с 23 (min 12, max 43) до 14,3 (min 4, max 34) – во 2–й группе (различия между группами статистически недостоверны). В обеих группах больных менялся характер («окраска») болевых ощущений (Индекс числа выделенных дескрипторов) с «мучительного» на «терпимый». Так, например, из первоначально «дергающей» боль становилась «пульсирующей», «раздирающая» – «распирающей» и т.д.
Детальный анализ изучаемых групп больных выявил определенные различия в фоновых и динамических клинико–психологических показателях. Так, больных с ремиссиями (21,42% 1 гр. и 12,5% 2 гр.) и респондеров (14,28% 1 гр. и 6,25% 2 гр.) в большей степени характеризовали личностные девиации истерического и психастенического круга (14,28% – ремиссия и 7,14% – респондеры – 1 гр.) и 6,25% респондеры 2 гр., тогда как для пациентов, парциально отреагировавших, и нонреспондеров были характерны шизоидные – 14,28% 1 гр. и 6,25 2 гр., ананкастные – 28,57% 1 гр. и 12,5% 2 гр. и параноические девиации личности – 7,14% 1 гр. и 18,75% 2 гр. (табл. 5).
Таким образом, группа респондеров состояла в основном из пациентов 1–й группы (71,4%). Вместе с тем, как видно из таблицы 5, наибольший эффект наблюдался у пациентов с истерическими и психастеническими девиациями и в меньшей степени – у больных с шизоидными, ананкастными и параноическими девиациями, которые составили группу нонреспондеров. Во второй группе 50% респондеров также характеризовали истерические и психастенические девиации личности. Среди нонреспондеров внутри 2–й группы с разной частотой встречались больные как с параноическими (18,75%), так и с шизоидными (6,25%) и ананкастными (12,5%) девиациями.
В целом терапия Эфевелоном® больных с ХБС сопровождалась хорошей переносимостью и редко возникающими нежелательными явлениями (НЯ) (р<0,005). Профиль НЯ соответствовал данным, полученным в результате многолетнего использования венлафаксина. Все НЯ не носили дезадаптирующего характера и не приводили к отказу от терапии.
Таким образом, результаты проведенного исследования показали, что препарат Эфевелон® высокоэффективен при терапии депрессивных расстройств у больных с хроническими болями в области поясницы, проявляя не только свойства антидепрессанта, но и анальгетика. Наилучшие результаты в отношении эффективности и переносимости препарата были получены у пациентов с преимущественно органическими болями (корешковая радикулопатия) в сравнении с преимущественно функциональной патологией (люмбоишиалгия). Выделенные варианты аномалий личности, встречаемые при ХБС, показали, что они могут являться значимыми предикторами эффективности терапии. Хорошая переносимость Эфевелона® при сочетании его с лекарственными средствами, используемыми в неврологической практике (миорелаксанты, антиконвульсанты, НПВП и др.), позволяет рекомендовать включение Эфевелона® в комплексную терапию больных с ХБС и депрессивными расстройствами как научно обоснованный терапевтический выбор.
Литература
1. Bair MJ, Robinson RL, Katon W, Kroenke K. Depression and pain comorbidity: a literature review. Arch Intern Med. 2003 Nov 10;163(20):2433–45.
2. Blumer D, Heibronn M. Chronic pain as a variant of depressive disease. The pain–prone disorder. J Nerv Mental Disorders 1982; 170: 381–406.
3. Lindsay PG, Wycoff M. The depression–pain syndrome and the response to antidepressants. Psychosomatics 1981; 22: 571–7.
4. Von Knorring L, Perris C, Eisemann M. et al. Pain as a symptom in depressive disorder. I. Relationship to diagnostic subgroup and depressive symtomatology. Pain. 1983;15:19–26.
5. Von Knorring L. The Experience of Pain in Patients with Depressive Disorders. A clinical and Experimental Study. Umea University Medical Dissertation, New Series No 2, Umea University, 1975.
6. Дамулин И.В. Особенности депрессии при неврологических заболеваниях // Фарматека. 2005. № 17 (112). С. 25–35.
7. Fava M, Mallinckrodt CH, Detke MJ, et al. The effect f duloxetine on painful physical symptoms in depressed patients: Do improvements in these symptoms result in higher remission attest? J Clin Psychiatry 2004;65(4):521–30.
8. Левин О.С.. Болевой синдром при полиневропатиях: подходы к лечению. Невропатология и психиатрия. Том 05/N 1/2007).
9. Аведисова А.С.. Синергизм эффектов антидепрессантов “двойного” действия. Фармвестник №18, 2006 (423)
10. David Smith, Carrie Dempster, Julie Glanville, Nick Freemantle and Ian Anderson Эффективность и переносимость венлафаксина по сравнению с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и другими антидепрессантами: Мета–анализ. British Journal of Psychiatry 2002; 180, (396–404)
11. Sauer H, Huppertz–Helmhold S, Dierkes W. Efficacy and safety of venlafaxine ER vs. amitriptyline ER in patients with major depression of moderate severity. Pharmacopsychiatry 2003 Sep; 36(5): 169–75.
12. Smith D, Dempster C, Glanville J et al. Efficacy and tolerability of venlafaxine compared with selective serotonin reuptake inhibitors and other antidepressants: a meta–analysis. ACP J Club 2002 Nov–Dec; 137(3): 101.
13. Depont F., Rambelomanana S., Puil S. et al. Antidepressants: psychiatrists’ opinions and clinical practice. Acta Psychiatr Scand 2003: 108: 24–31.
14. Vieta E, Martinez–Aran A, Goikolea JM et al. A randomized trial comparing paroxetine and venlafaxine in the treatment of bipolar depressed patients taking mood stabilizers. J Clin Psychiatry 2002 Jun; 63(6): 508–12.].
15. Davis JL, Smith RL: Painful peripheral diabetic neuropathy treated with venlafaxine HCl extended release capsules. Diabetes Care 1999, 22:1909–1910
16. Lithner F: Venlafaxine in treatment of severe painful peripheral diabetic neuropathy. Diabetes Care 2000, 23:1710–1711.
17. Pedersen LH, Nielsen AN, Blackburn–Munro G. Anti–nociception is selectively enhanced by parallel inhibition of multiple subtypes of monoamine transporters in rat models of persistent and neuropathic pain.Psychopharmacology (Berl). 2005 Nov;182(4):551–61.
18. Mochizucki D.Serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors in animal models of pain. Hum Psychopharmacol. 2004 Oct;19 Suppl 1:S15–9.
19. Lynch M E Antidepressants as analgesics: a review of randomized controlled trials. J Psychiatry Neurosci. 2001 January; 26(1): 30–36.)
20. Grothe DR, Scheckner B, Albano D.Treatment of pain syndromes with venlafaxine. Pharmacotherapy. 2004 May;24(5):621–9.
21. Galvez R, Caballero J, Atero M, Ruiz S, Romero J.[Venlafaxine extended release for the treatment of chronic pain. A series of 50 cases] Actas Esp Psiquiatr. 2004 Mar–Apr;32(2):92–7.
22. Yucel A, Ozyalcin S, Koknel Talu G, Kiziltan E, Yucel B, Andersen OK, Arendt–Nielsen L, Disci R.The effect of venlafaxine on ongoing and experimentally induced pain in neuropathic pain patients: a double blind, placebo controlled study. Eur J Pain. 2005 Aug;9(4):407–16. Epub 2004 Nov 13.
23. Stahl SM, Grady MM, Moret C, Briley M. SNRIs: their pharmacology, clinical efficacy, and tolerability in comparison with other classes of antidepressants. CNS Spectr. 2005 Sep;10(9):732–47.
24. Ozyalcin SN, Talu GK, Kiziltan E, Yucel B, Ertas M, Disci R. The efficacy and safety of venlafaxine in the prophylaxis of migraine. Headache. 2005 Feb;45(2):144–52.
25. Bradley RH, Barkin RL, Jerome J, DeYoung K, Dodge CW.Efficacy of venlafaxine for the long term treatment of chronic pain with associated major depressive disorder. Am J Ther. 2003 Sep–Oct;10(5):318–23.