ГИПЕРРЕАКТИВНОСТЬ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ ПРИ АСТМЕ: МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ И ВЛИЯНИЕ ТЕРАПИИ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №23 от 05.12.1997 стр. 1
Рубрика: Пульмонология

Для цитирования: Черняк А.В. ГИПЕРРЕАКТИВНОСТЬ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ ПРИ АСТМЕ: МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ И ВЛИЯНИЕ ТЕРАПИИ // РМЖ. 1997. №23. С. 1

В статье описаны физиологические механизмы развития гиперреактивности дыхательных путей, отражена роль эффекторных клеток воспаления и их медиаторов в ранней и поздней астматической реакции. На бронхиальную гиперреактивность влияют также повреждение эпителия, повышение сосудистой проницаемости, нарушение нейрогенной регуляции дыхательной системы. В заключение представлены медикаментозные средства, используемые при бронхиальной астме, и описано их воздействие на различные компоненты гиперреактивности бронхов.

The paper is concerned with the physiological mechanisms responsible for hyperreactivity of the respiratory tract, outlines the role of effector cells of inflammation and their mediators in early and late asthmatic reactions. Epithelial damage, higher vascular permeability, impaired neurogenic regulation of the respiratory system have also an impact on bronchial hyperreactivity. The conclusion deals with the drugs used in bronchial asthma and describes their effects on different components of bronchical hyperreactivity.

 

А.В. Черняк, канд. мед. наук. Старший научный сотрудник НИИ Пульмонологии, г. Москва
A. V. Chernyak, Candidate of Medical Sciences, senior research worker, Inst. of Pulmonology, Moscow

 

У больных бронхиальной астмой при функциональном исследовании отмечается ограничение воздушного потока. Обструктивные нарушения у этих больных достаточно вариабельны и их выраженность может изменяться спонтанно или под воздействием проведенной терапии. Такие изменения указывают на то, что у больных повышена чувствительность дыхательных путей к окружающим раздражителям, приводящая к острому сужению просвета бронхов.

Механизмы развития бронхиальной гиперреактивности

   Гиперреактивность дыхательных путей является комплексным физиологическим нарушением, обусловленным гетерогенностью механизмов при астме. Множество эндо- и экзогенных факторов влияют на формирование повышенной реактивности дыхательных путей. Однако механизмы, лежащие в основе развития гиперреактивности бронхов, все еще мало изучены. Предполагают, что среди этих механизмов основную роль играют повреждение эпителия, повышение сосудистой проницаемости, отек стенки бронхов, медиаторы эффекторных клеток воспаления и нарушение функции вегетативной нервной системы. Важным является представление о том, что в становлении феномена бронхиальной гиперреактивности участвует нехолинергическая и неадренергическая иннервация и что этот феномен возникает как результат воспалительного процесса в слизистой оболочке бронхов [1]. Это позволило выдвинуть концепцию нейрогенного воспаления в дыхательных путях.

Эффекторные клетки воспаления и их медиаторы

  В патогенезе астмы принимают участие многие клетки, среди которых особое внимание уделяют тучным клеткам, эозинофилам и лимфоцитам [2 – 5]. В ранней астматической реакции, возникающей после контакта с аллергеном, тучные клетки легких в результате опосредованной IgE дегрануляции выбрасывают хемотаксический фактор эозинофилов и нейтрофилов и такие медиаторы, как гистамин, серотонин, лейкотриены B4, C4, D4, E4 (ЛТB4, ЛТC4, ЛТD4, ЛТE4), и фактор, активирующий тромбоциты (ФАТ), оказывающие бронхосуживающее действие [6, 7]. Таким образом, тучные клетки выступают в роли триггера, запускающего воспалительную реакцию в дыхательных путях. Кроме того, они могут поддерживать ее [8]. В патогенезе бронхиальной гиперреактивности активное участие принимают и другие эффекторные клетки воспаления. Макрофаги могут быть активированы через IgE-зависимые механизмы и неаллергическими раздражителями. Это позволяет предположить, что они также могут быть вовлечены в воспалительный процесс при бронхиальной астме. Стимуляция альвеолярных макрофагов приводит к выработке таких медиаторов воспаления, как тромбоксан, простагландины и ФАТ [9], определяющих развитие поздней фазы аллергических реакций. Исследования на модели аллергического воспаления дыхательных путей in vitro показали, что повышение гиперреактивности коррелирует с эозинофильной и нейтрофильной инфильтрацией [10]. Нейтрофилы высвобождают такие воспалительные медиаторы, как деструктивные протеазы, способные повреждать ткань легкого [11]. Кроме того, они являются источником цитокинов, таких как интерлейкин (ИЛ) 8, воспалительный белок макрофагов 1a и 1b [12]. Цитокины могут в дальнейшем усиливать нейтрофильную инфильтрацию и служить хемотаксическим фактором для лимфоцитов и эозинофилов. Это позволяет предположить, что нейтрофилы играют важную роль в патогенезе бронхиальной гиперреактивности. Эозинофильная инфильтрация дыхательных путей является характерной чертой астмы и позволяет дифференцировать это заболевание от других воспалительных процессов в дыхательных путях [13]. Эозинофилы высвобождают различные медиаторы, включая ЛТС4, ЛТВ4, тромбоксан А2, ФАТ, кислородные радикалы, а также основные белки (большой основный белок и эозинофильный катионный белок), которые токсичны для эпителия бронхов [6, 14]. Активированные эозинофилы могут, таким образом, приводить к повреждению эпителия, что также характерно при астме. Согласно данным литературы, на длительное сохранение воспалительного процесса при астме оказывают влияние лимфоциты [14]. Несмотря на то что b-лимфоциты участвуют в продукции IgE, Т-лимфоциты CD4+ и их продукты – ИЛ-2, 3, 4, 5, колониестимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов (GM-CSF) и g-интерферон – являются более значимыми при хроническом воспалении. Они играют важную роль и в продукции IgE B-лимфоцитами, и в активации эозинофилов, тучных клеток при астме [15, 16]. Таким образом, воспалительные клетки играют важную роль в патогенезе бронхиальной гиперреактивности и бронхиальной астмы. Взаимодействие между клетками происходит в комплексе с их продуктами, в результате чего воспалительный процесс при астме отличается от других.

Повреждение эпителия

   При астме наблюдается десквамация эпителия дыхательных путей с обтурацией просвета бронхов слизистыми пробками с примесью эозинофилов [6, 13]. Было обнаружено, что мокрота больных астмой содержит агглютинаты эпителиальных клеток и их количество значительно увеличивается во время обострения астмы [17]. Десквамация эпителия является наиболее характерной находкой на аутопсии у больных бронхиальной астмой, аналогичные изменения были обнаружены и при бронхобиопсии у пациентов с астмой легкого течения [9]. Различные эпителиальные повреждения могут быть следствием высвобождения из эозинофилов основных белков, а также результатом высвобождения различными эффекторными клетками воспаления кислородных радикалов и, возможно, следствием отека подслизистой оболочки. Эпителиальное повреждение может влиять на бронхиальную гиперреактивность. Поврежденные клетки эпителия высвобождают провоспалительные медиаторы (эпителиальные клетки человека высвобождают продукты 15-липоксигеназы, которые являются хемотаксическими факторами для других клеток воспаления), воздействие которых на субэпителиальные чувствительные рецепторы и нервные окончания может привести к активации нервно-рефлекторных механизмов [6]. Кроме этого, эпителиальное повреждение может облегчить доступ антигена и других макромолекул к клеткам подслизистого слоя. Механическое удаление эпителия может усиливать констрикторный эффект спазмогенов [9]. Однако нельзя обьяснить констрикцию бронхов только облегченным доступом медиаторов. Эпителиальные клетки важны для выброса или разрушения медиаторов. Так, эпителиальные клетки богаты металлоэндопептидазой (энкефалиназой), которая разрушает тахикинины; удаление эпителия заметно усиливает реакцию на тахикинины. Подобный эффект наблюдается при воздействии ингибитора энкефалиназы – фосфорамидона [18]. Эпителий дыхательных путей выделяет непростаноидный фактор торможения, дающий выраженный дилататорный эффект [6]. Однако, по-видимому, в патогенезе гиперреактивности дыхательных путей более значима десквамация эпителия.

Повышение сосудистой проницаемости

   Многие медиаторы воспаления при астме, включая гистамин, брадикинин, лейкотриены и ФАТ, приводят к повышению проницаемости сосудов в дыхательных путях [6, 13]. Вследствие повышенной сосудистой проницаемости к бронхиальному секрету примешивается серозный белковый компонент, вязкость которого возрастает при пропотевании из сосудов легких альбумина [13]. Повышение проницаемости сосудов приводит к отеку слизистой оболочки дыхательных путей, который может привести к увеличению реактивности по геометрическим причинам. Известно, что сопротивление дыхательных путей воздушному потоку обратно пропорционально радиусу в 4-й степени. Поэтому даже небольшое уменьшение просвета дыхательных путей может привести к значительному повышению аэродинамического сопротивления. В результате отека может произойти также повреждение эпителия. Экссудация плазмы имеет патогенетические последствия: белки плазмы могут взаимодействовать со слизью, вырабатываемой бокаловидными клетками, с образованием слизистых пробок, которые обтурируют периферические дыхательные пути [13]. Плазма также может служить источником воспалительных медиаторов, таких как фрагменты комплемента С3а и С5а (анафилотоксины), и высокомолекулярного кининогена, из которого образуется брадикинин [9].

Нейрогенная регуляция

   Нейрогенный контроль дыхательных путей человека сложен, и роль нейрогенных механизмов в патогенезе бронхиальной гиперреактивности все еще остается неясной [19]. Поскольку изменения в тонусе мускулатуры бронхов при астме происходят быстро, давно было сделано предположение, что при этом заболевании может иметь место расстройство регуляции вегетативной нервной системы, проявляющееся дисбалансом между возбуждающим и тормозящим влиянием, приводящее к чрезмерной "судорожности" дыхательных путей. В дополнение к классическим адренергическим и холинергическим механизмам существуют неадренергические и нехолинергические (НАНХ). Однако трудно определить, первичны нарушения функционирования вегетативной нервной системы или вторичны по отношению к заболеванию и его терапии.
   Предполагают, что существует некоторое взаимодействие между нейрогенными и воспалительными механизмами [20]. Некоторые из воспалительных медиаторов влияют на высвобождение нейротрансмиттеров из нервных окончаний дыхательных путей или могут действовать на рецепторы вегетативной нервной системы. Нейрогенные механизмы также вносят свой вклад в развитие воспалительной реакции. Таким образом, концепция нейрогенного воспаления может быть применена к дыхательным путям.
   Так как холинергические нервы являются доминантным нервным путем бронхоконстрикции у человека, предполагали, что имеет место нарушение функционирования мускариновых холинорецепторов. Было продемонстрировано наличие тормозящих мускариновых рецепторов (ауторецепторов) в дыхательных путях у животных in vivo и у человека in vitro и in vivo [21]. Мускариновые ауторецепторы принадлежат к подтипу М2 и отличны от мускариновых рецепторов М3 гладкой мускулатуры дыхательных путей [22]. Холинергические агонисты, которые селективно активируют ауторецепторы, ингибируют холинергическую рефлекторную бронхоконстрикцию у здоровых, но не у больных бронхиальной астмой; это позволило сделать предположение о некотором нарушении функции этих ауторецепторов [9].
   Поскольку адренергические агонисты оказывают значительное влияние на астматическую бронхоконстрикцию, облегчая ее, возможно, что при бронхиальной астме существует нарушение адренергической регуляции. В модели аллергениндуцированного воспаления дыхательных путей на животных было показано, что количество b-адренорецепторов в легких снижено, тогда как a-адренорецепторов – увеличено [17]. Была выявлена дисфункция b-адренорецепторов гладкой мускулатуры у больных бронхиальной астмой [6]. Однако, вероятно, она является вторичной по отношению к интенсивному воспалению дыхательных путей или к адренергической терапии.
   Остается неясной роль НАНХ-нервов. Нарушение функционирования может возникнуть при повреждении этих нервов (что представляется маловероятным) или быть результатом повышенного разрушения нейротрансмиттера (которым может быть вазоактивный интестинальный пептид – ВИП)
. При введении ВИП больным бронхиальной астмой он вызывал бронходилатацию и оказывал протективное дейстие на бронхоконстрикторные раздражители [17]. Воспалительные клетки высвобождают ряд пептидаз, которые могут привести к быстрому разрушению ВИП в дыхательных путях при астме, что в свою очередь может привести к повышенной бронхоконстрикции [23]. Однако более вероятным нарушением является повышение активности возбуждающих НАНХ-нервов. Данные экспериментальных работ позволили сделать предположение, что НАНХ-бронхоконстрикция является следствием высвобождения нейропептидов из сенсорных нервных окончаний С-волокон, таких как субстанция P и нейрокинин А [20]. В результате воздействия на терминалы С-фибрилл эпителиальных клеток и высвобождения таких медиаторов, как брадикинин, активируются эти сенсорные нервные окончания и может быть запущен аксоновый рефлекс. Высвобождение сенсорных нейропептидов будет приводить к бронхоконстрикции, гиперемии, повышению сосудистой проницаемости и гиперсекреции слизи. Так как эпителиальные клетки могут играть важную роль в разрушении тахикининов, любое повреждение целостности пласта эпителия будет приводить к усилению эффекта нейропептидов, высвобождаемых из сенсорных нервных окончаний при астме [18]. Дополнительно сенсорные нервы могут передавать сигнал в холинергические ганглии дыхательных путей, приводя к местной рефлекторной бронхоконстрикции. Таким образом, нейрогенное воспаление может играть важную роль в усилении воспаления дыхательных путей при астме и развитии гиперреактивности бронхов.

Влияние терапии на степень гиперреактивности

   В основе лечения бронхиальной астмы лежит использование препаратов, которые можно разделить на две большие группы: базисные (противовоспалительные средства: кромогликат натрия, недокромил-натрий и кортикостероиды) и разнообразные по своему фармакологическому воздействию бронхолитические средства. Бронхорасширяющие препараты подразделяют на три большие группы: симпатомиметические, холинолитические и ксантиновые.
   Бронхорасширяющие препараты. Из всех видов бронходилататоров b-агонисты являются наиболее эффективными и доступными препаратами, действующими на гладкую мускулатуру дыхательных путей. Кроме того, они очень эффективны в предотвращении немедленной бронхоконстрикторной реакции при аллергенной провокации, которая может быть частично обьяснена их сильно выраженным стабилизирующим действием на тучные клетки [24]. Использующиеся до последнего времени в клинической практике селективные b2-агонисты не предотвращали ни позднюю астматичсекую реакцию после аллергенной провокации, ни последующее развитие бронхиальной гиперреактивности [25]. Более того, при длительном приеме они не снижают бронхиальную реактивность у больных астмой [26], а по некоторым данным, могут даже ее увеличивать [27]. Это позволило некоторым авторам предположить, что b2-агонисты за счет быстрого купирования клинических проявлений астмы могут маскировать лежащий в основе воспалительный процесс и их чрезмерное применение могло повлиять на повышение смертности от астмы и заболеваемости ею, наблюдаемое во многих странах [9]. Однако создание новой генерации b2-агонистов (например, сальметерола), оказывающих пролонгированное действие и способных полностью подавлять раннюю и позднюю астматические реакции после аллергенной провокации, а также последующее развитие бронхиальной гиперреактивности [28, 29], поколебало эти воззрения. В отличие от использования b2-агонистов короткого действия длительный прием сальметерола приводит к достоверному снижению гиперреактивности дыхательных путей у больных с бронхиальной астмой [30, 31].
   Противовоспалительные средства. В настоящее время кортикостероиды являются наиболее эффективными препаратами, хотя и кромогликат натрия, и недокромил-натрий обладают противовоспалительным свойством. Как системные, так и ингаляционные глюкокортикоиды не оказывают прямого бронхорасширяющего действия, но они улучшают эффективность
b-адренергических препаратов. Более того, кортикостероиды блокируют позднюю астматическую реакцию после аллергенной провокации и высокоэффективны в плане предотвращения развития бронхиальной гиперреактивности [25]. Однако однократное применение ингаляционных кортикостероидов при немедленной бронхоконстрикторной реакции на аллерген неэффективно [25]. По-видимому, это обусловлено тем, что стероиды не оказывают прямого действия на тучные клетки легких человека, но ингибируют высвобождение медиаторов из альвеолярных макрофагов и эозинофилов [32, 33]. Кортикостероиды снижают количество как тканевых эозинофилов, так и эозинофилов периферической крови [33]. Более того, имеются данные, что при длительном применении ингаляционные стероиды снижают степень бронхиальной гиперреактивности, хотя необходимо принимать их несколько недель, чтобы достигнуть максимального улучшения [26, 34 – 36]. Но даже высокие дозы противовоспалительных препаратов в течение длительного периода могут не оказать существенного влияния на степень бронхиальной реактивности и не изменить выраженности обструктивных нарушений дыхательных путей у больных бронхиальной астмой [37]. Это может быть следствием необратимых структурных изменений, таких как гипертрофия гладкой мускулатуры дыхательных путей или утолщение базальной мембраны. Необходимо подчеркнуть, что современные международные рекомендации "Глобальная стратегия. Бронхиальная астма" предлагают применять кортикостероиды у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением бронхиальной астмы [38]. Однако существуют убедительные данные, которые указывают, что назначение даже низких доз ингаляционных кортикостероидов больным с легким течением бронхиальной астмы позволяет хорошо контролировать клинические симптомы заболевания, снижает степень бронхиальной гиперреактивности [39, 40]. Следовательно, чтобы предотвратить развитие необратимых структурных модификаций дыхательных путей, которые часто встречаются при хронической астме, необходимо более раннее введение противовоспалительных препаратов.

Литература:

   1. Чучалин А. Г. Бронхиальная астма: глобальная стратегия. Тер. архив. 1994;3:3–8.
   2. Arm JP, Lee TH. The pathology of bronchi
al asthma. Adv Immunol 1992;51:323–82.
   3. Bradley B, Azzawi M, Jacobson M, Durham SR, Jeffery PK. Eosinophils, T-lymphocytes, mast cells, neutrophils, and macrophages in bronchial biopsy specimens from atopic subjects with asthma: comparison with biopsy specimens from atopic subjects without asthma and normal control subjects and relationship to bronchial hyperresponsiveness. J Allergy Clin Immunol 1991;88:61–74.
   4. Corrigan CJ, Kay AB. Role of T-lymphocytes and lymphokines. Br Med Bull 1992;48:72–84.
   5. Ohashi Y, Motojima S, Fukuda T, Makino S. Airway hyperresponsiveness, increased intracellular spaces of bronchial epithelium, and increased infiltration of eosinophils and lymphocytes in bronchial mucosa in asthma. Am Rev Respir Dis 1992;145:1246–8.
   
6. Абросимов В. Н., Порядин В. Г. Воспаление и гиперреактивность дыхательных путей при бронхиальной астме. Тер. арх. 1994;11:60–4.
   7. Holgate ST. Mast cells, Mediators and Disease. Academic Publishers, London. 1988.
   8. Pin I, Godard P. Mechanisms o
f bronchial hyperreactivity: role of airway inflammation and atopy. Revue des Maladies Respir 1994;11(2):111–22. [french].
   9. Barnes PJ. New concepts in the pathogenesis of bronchial responsiveness and asthma. J Allergy Clin Immunol 1989;83:1013–26.
   10. Lukacs NW, Strieter RM, Kunkel SL. Leukocyte infiltration in allergic airway inflammation. Respir Cell Mol Biology 1995;13(1):1–6.
   11. Kay AB, Corrigan CJ. Asthma, eosinophils and neutrophils. Br Med Bull 1992;48:51–64.
   12. Kasama T, Strieter RM
, Lukacs NW, Burdick MD, Kunkel SL. Regulation of neutrophil-derived chemokine expression by IL-10. J Immunol 1994;152:3559–69.
   13. Чучалин А. Г. Бронхиальная астма. Сальбутамол. Под ред. А.Г.Чучалина, И.Хамида. М.,ФАРМЕДИНФО. 1992;4–66.
   14. Vrugt
B, Aalbers R. Inflammation and bronchial hyperresponsiveness in allergic asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Respir Medicine 1993;87(Suppl.B):3–7.
   15. Berman JS. Airway eosinophils and lymphocytes in asthma. Birds of a feather? Am Rev Respir Dis 1992;145:1246–8.
   16. Kay AB. ‘Helper’ (CD4
+) cells and eosinophils in allergy and asthma. Am Rev Respir Dis 1992;145:S22–S26.
   17. Holgate ST, Beasley R, Twentyman OP. The pathogenesis and significance of bronchial hyperresponsiveness in airways disease. Clin Sci 1987;73:561–72.
   18. Frossard N, Rhoden KJ, Barnes PJ. Influence of epithelium removal on guinea pig airway responses to tachykinins: role of endopeptidase and cyclooxygenase. J Pharmacol Exp Ther 1989;248:292–7.
   19. Barnes PJ. Neural control of human airways in health and disease. Am Rev Respir Dis 1986;134:1289–314.
   20. Barnes PJ. Airway inflammation and autonomic control. Eur J Respir Dis 1986;69(Suppl.147):80–7.
   21. Minette PA, Barnes PJ. Prejunctional inhibitory musca
rinic receptors on cholinergic nerves in human and guinea pig airways. J Appl Physiol 1988;64:2532–7.
   22. Шварц Г.Я. Сальбутамол и м-холинолитические средства. Сальбутамол. Под ред. А. Г.Чучалина, И. Хамида. М.,ФАРМЕДИНФО. 1992,214–21.
   23. Barnes
P. J. Neuropeptides in the lung: localization, function, and pathophysiologic implications. J Allergy Clin Immunol 1987;79:285–95.
   24. Church MK, Hiroi J. Inhibition of IgE-depedent histamine release from human dispersed lung mast cells by antiallergic drugs and salbutamol. Br J Pharmacol 1987;90:421–9.
   25. Cockcroft DW, Murdock KY. Comparative effects of inhaled salbutamol, sodium cromoglycate, and beclomethasone dipropionate on allergen-induced early asthmatic responses, late asthmatic responses, and increased bronchial responsiveness to histamine. J Allergy Clin Immunol 1987;79:734–40.
   26. Wong CS, Wahedna I, Pavord ID, Tattersfield AE. Effect of regular terbutaline and budesonide on bronchial reactivity to allergen challenge. Am J Respir Crit Care Med 1994;150:1268–73.
   27. O’Connor BJ, Aikman SL, Barnes PJ. Tolerance to the nonbronchodilatator effects of inhaled beta2-agonists in asthma. N Engl J Med 1992;327:1204–8.
   28. Holgate ST. Allergen challenge studies. Eur Respir Review 1991;1(4
):268–72.
   29. Palmqvist M, Balder B, Lowhagen O, et al. Late asthmatic reaction prevented by inhaled salbutamol and formoterol. J Allergy Clin Immunol 1989;83(1):244.
   30. Черняк А. В., Княжеская Н. П., Болошина Н. А., Соколов А. С., Пашкова Т. Л., Чучалин А. Г. Эффективность сальметерола при длительной терапии у больных бронхиальной астмой. Пульмонология. 1996,1:47–50.
   31. Dahl R, Pedersen B, Venge P. Bronchoalveolar lavage studies. Eur Respir Rev 1991;1(4):272–5.
   32. Joseph M, Tonnel AB, Tarp
ier G, Carpon A. Involvement of immunoglobulin E in the secretory process of alveolar macrophages from asthmatic patients. J Clin Invest 1983;71:221–30.
   33. Yukawa T, Chanez P, Dent G, Kroegel C, Roberts NM, Chung KF, Barnes PJ. Bronchodilator agents do not inhibit oxygen-free radical release from guinea pig eosinophils. Am Rev Respir Dis 1988;137(Suppl):27.
   
34. Кахановский И. М., Соломатин А. С. Беклометазона дипропионат, будесонид и флунизолид в лечении бронхиальной астмы (обзор литературы и собственные исследования). Тер. архив. 1995;3:34–8.
   35. Суточникова О. А., Самсонова М. В., Черняк А. В., Черняев
А. Л., Соколов А. С., Чучалин А. Г. Влияние отечественного ингаляционного глюкокортикостероида будесонида на воспаление и гиперреактивность бронхов при длительном лечении больных бронхиальной астмой. Тер. архив. 1996;68(3):48–50.
   36. Juniper EF, Kline
PA, Vanzieleghem MA, Hargreave FE. Reduction of budesonide after a year on increased use: a randomized controlled trial to evaluate whether improvements in airway responsiveness and clinical asthma are maintained. J Allergy Clin Immunol 1991;87:483–9.
   37. Woolcock AJ, Yan K, Salome CM. Effect of therapy on bronchial hyperresponsiveness in the long-term management of asthma. Clin Allergy 1988;18:65.
   38. Global initiative for asthma. Global strategy for asthma management and prevention NHLBI/WHO workshop
report. March 1993. National Heart, Lung and Blood Institute, National Institutes of Health. January 1995.
   39. Суточникова О. А., Самсонова М. В., Черняк А. В., Чучалин А. Г. Ингаляционная глюкокортикостероидная терапия больных бронхиальной астмой легкого течения. Влияние на воспаление и гиперреактивность. Пульмонология. 1996;4:21–8.
   40. Haahtela T, Jarvinen M, Kava T, Kiviranta K, Koskinen S, Lehtonen K, Nikander K, Persson T, Selroos O, Sovijarvi A, Stenius-Aarniala B, Svahn T, Tammivaara R, Lait
inen LA. Effects of reducing or discontinuing inhaled budesonide in patients with mild asthma. New Engl J Med 1994;331:700–5.
   


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak